摘要
一名 57 岁男性有 5 年进行性步态不稳、下肢感觉减退和慢性咳嗽病史。他的症状最初表现为阵发性平衡问题和视力障碍，但逐渐恶化，导致频繁绊倒。体格检查显示下肢感觉缺陷和小脑体征，包括眼球震颤、辨距不良和宽基步态。读者将逐步了解病例，制定全面的鉴别诊断并询问可能的病因，以得出最终诊断。本病例说明了诊断复杂共济失调的挑战，并强调了考虑多系统疾病的重要性。
前庭反射消失综合征 （CANVAS） 通常见于 50 岁以上的成人，伴有感觉神经病变、小脑性共济失调和双侧前庭反射消失
第 1 部分
一名 57 岁男性出现 5 年步态不稳。就诊前 5 年，他开始注意到在黑暗中和仅喝 1 杯酒精后步态不平衡。由于这些症状，他开始戒酒。他的症状继续恶化并变得持续存在。就诊前 4 年，他注意到视力模糊，尤其是在看向两侧时。然后他的脚开始麻木。其他症状包括 2 年内无意减轻 30 磅的体重和 5 年的慢性干咳。他报告经常绊倒而没有跌倒，并支持无先兆、前驱症状、畏光或畏声的轻度发作性头痛。他否认复视和头晕。病史和手术史无明显异常。他没有服用任何药物、抗癫痫药、抗精神病药或情绪稳定剂。
他是波兰血统且有 2 型糖尿病、高血压、冠状动脉疾病和阿尔茨海默病痴呆的家族史，没有共济失调或其他神经退行性疾病。他的兄弟姐妹和孩子都很健康。
他住在郊区的 1 户住宅中，在一家金属厂工作，无冶游史。他 5 年前停止饮酒，无物质或吸烟史，近期无旅行史，并且已完全接种疫苗。
经检查，他说话流利，无构音障碍或声音变化。他的瞳孔相等且反应灵敏，双侧视力为 20/30。散瞳眼底镜检查和裂隙灯试验无明显异常。在垂直平滑追踪期间出现眼球震颤，水平平滑追踪被扫视侵入打断。水平视动反应的振幅减弱。视频头脉冲测试提示双侧前庭无力伴代偿性扫视。Dix-Hallpike 检测呈阴性。视觉注视抑制正常。
颅神经和听力完好无损。运动检查显示力量和肌张力正常，无运动迟缓。感觉检查显示踝关节以下无振动、本体感觉和温度觉，保留在上肢。他在指鼻测试中有轻度辨距不良;快速交替运动时运动障碍;肱二头肌、肱三头肌、肱桡肌和髌腱的 3+ 反射;以及跟腱反射消失。双侧足底反射下降。Hoffman 征双侧呈阴性。他的步态基础宽，Romberg 征阳性，无法进行串联步态。
供考虑的问题：
1.你会把这些发现定位在哪里？
2.您的鉴别诊断有哪些类别？
第 2 部分
共济失调步态是本病例的一个重要特征。这些问题指导共济失调的病情检查：
1.时间进程：是急性、亚急性还是慢性？
2.共济失调特征：是由于小脑功能障碍、感觉障碍还是两者兼而有之？
3.其他症状：是否有其他局部体征？
时间进程至关重要。急性发作提示神经系统急症，而亚急性或慢性病例通常适合门诊评估。他的症状是慢性的和进行性的。
接下来应评估他的共济失调特征。眼球震颤、辨距障碍、运动障碍和宽基步态提示小脑功能障碍。温度和振动觉降低，本体感觉显示感觉受累。他的视频头部脉冲测试和旋转椅测试表明双侧前庭无力。总体而言，他的检查提示小脑和感觉性共济失调混合。在患有慢性进行性小脑性共济失调和感觉障碍的成人中，鉴别诊断范围很广，包括毒性代谢、自身免疫、肿瘤性和遗传性共济失调。该患者的职业史提示慢性重金属暴露（例如铅和汞），这可能导致神经毒性。全身症状（体重减轻和慢性咳嗽）引起了对副肿瘤性或感染性原因的关注。
遗传性共济失调，无论是遗传性的还是新发的，即使没有家族史，也可能在成年后进行性出现。迟发性变异型，如晚发性弗里德赖希共济失调和脆性 X 相关性震颤/共济失调综合征（FXTAS），通常在 50 岁以后出现。常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调 （SCAs） （SCA6、SCA8、SCA12、SCA27B 等） 和散发性退行性共济失调，包括多系统萎缩-小脑型，也可在中年或更晚时表现。还应考虑其他具有重叠特征的神经病理性疾病（例如，伴有构音障碍和眼肌轻瘫的感觉共济失调性神经病或线粒体综合征，如 Roussy-Lévy）。全面测试对于区分这些可能性至关重要。
供考虑的问题：
1.您会要求进行哪些进一步的检查来缩小鉴别诊断范围？
第 3 部分
小脑性共济失调的诊断性检查应该是系统的（图1）。为了排除结构性病因，进行了初始 MRI 脑部检查，结果显示轻度小脑萎缩，无脑干病变或基底神经节损伤（图2A）。脊柱 MRI 显示腰椎轻度退行性改变。最初的实验室检查没有显着意义（图 2B）。
神经传导研究表明，所有测试神经均检测不到感觉神经动作电位，包括右正中神经、右桡神经、双侧腓神经和双侧腓神经。双侧胫神经和腓神经的运动检查正常。因此，神经传导研究与严重感觉神经病变或感觉神经病变一致。肌电图显示无自发活动，运动单位形态正常，募集完整，证实了无运动受累的纯感觉神经病变。
二次检测（图 2C）基本上没有显着意义。值得注意的发现包括临界低铁和 6.4% 的血红蛋白 A1c。重金属检测、自身免疫组、乳糜泻实验室结果、丙种球蛋白病检测和梅毒筛查均呈阴性。胸部 X 线检查和 PET-CT 显示无浸润或恶性肿瘤。
图 1小脑性共济失调的系统性方法
该流程图说明了出现小脑性共济失调临床体征的患者的一般诊断途径。初始检查包括详细的病史和体格检查、基础实验室检查（例如，全血细胞计数和代谢检查）、影像学检查和症状引导的神经生理学检查（例如，NCS/EMG 和自主神经检查）。根据临床表现，二级检查应针对潜在的获得性原因（例如营养缺乏、自身免疫过程、感染和/或毒素）。如果既往检测不确定或家族史提示遗传病因，则可进行基因检测（例如基因检测板和外显子组/基因组测序）以识别遗传性共济失调。浅蓝色方框代表病史和检查的关键组成部分，以指导评估。灰色框代表影像学检查模式和测试。绿色框代表小脑性共济失调的潜在病因。黄色框突出显示了与此病例相关的特定临床诊断和疾病。ABCD1 = ATP 结合盒亚家族 D 成员 1;抗 GAD = 抗谷氨酸脱羧酶;抗 Tr/DNER = Delta/Notch 样表皮生长因子相关受体;抗 TTG = 抗组织谷氨酰胺转移酶;ATP7B = ATP 酶铜转运 β;CBC = 全血细胞计数;CMP = 综合代谢组;EMG = 肌电图;FMR1 = 脆性 X 智力低下 1;FRDA = 弗里德赖希共济失调;FXTAS = 脆性 X 相关性震颤/共济失调综合征;HbA1c = 血红蛋白 A1c;HSP = 遗传性痉挛性截瘫;Mt = 线粒体;NCS = 神经传导研究;PCCA = 浦肯野细胞胞质抗体;PLP1 = 蛋白脂质蛋白 1;RFC1 = 复制因子 C 亚基 1;SCA = 脊髓小脑性共济失调;SAMD9L = 含有不育 α 基序结构域的蛋白 9 样;TSH = 促甲状腺激素
图 2 病例成像和结果
患者的原发性和继发性影像学检查和实验室检查结果无明显异常。提供了组件名称、参考范围和患者结果。（A） 脑部 MRI 显示轻度小脑萎缩，无明显脑干受累。T1 加权矢状面图像（左）显示小脑体积丢失（由红色圆圈表示），而 T2/FLAIR 轴向图像（右）证实脑干或深部结构没有异常。（B） 初始实验室检测包括 FBC 和 CMP，均在正常范围内。（C） 二次检测包括自身免疫、感染、营养和副肿瘤面板。血清蛋白电泳显示 kappa/lambda 比值正常，铁检测无明显异常。CSF 分析显示无寡克隆条带，在需氧培养物上无生长。异常实验室结果以粗体和星号表示，并标有“高”或“低”。AGNA = 抗神经胶质细胞核抗体;ANNA = 抗神经元核抗体;CASPR2 = 接触蛋白相关蛋白 2;CBC = 全血细胞计数;CMP = 综合代谢组;CMV = 巨细胞病毒;FLAIR = 流体衰减反转恢复;GFAP = 神经胶质纤维酸性蛋白;HSV = 单纯疱疹病毒;LGI1 = 富含亮氨酸的神经胶质瘤失活蛋白 1;PCA = 浦肯野细胞抗体;VZV = 水痘-带状疱疹病毒。
供考虑的问题：
1.由于二次检测未发现，患者同意进行基因检测。此时哪种类型的基因检测是合适的？
首先使用脊髓小脑性共济失调重复扩增和共济失调 Xpanded 面板 （Genedx） 进行基因检测，该面板检测单核苷酸变异、拷贝数变异和一些 DNA 重复疾病，包括 POLG（与线粒体共济失调综合征相关）和 SPG7（与一些遗传性痉挛性截瘫重叠）。他们的结果为阴性，有效地排除了许多常染色体显性和隐性共济失调以及常见的重复扩增障碍，包括最常见的 SCA。
由于这些测试仅限于外显子序列，因此可能无法检测到一些由 DNA 重复扩增引起的共济失调，例如 FXTAS、成人发作的弗里德里希共济失调和小脑性共济失调、神经病变和前庭反射消失综合征 （CANVAS）。发送重复扩增的专门内含子测序，并显示 RFC1 基因中的双等位基因 AAGGG 重复扩增 （芝加哥大学遗传服务实验室）。
讨论
CANVAS 是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，由复制因子 C 亚基 1 （RFC1） 基因的序列变异引起，该基因编码参与复制和修复的 DNA 聚合酶辅助蛋白的一个亚基。
CANVAS 通常见于 50 岁以上的成人，伴有感觉神经病变、小脑性共济失调和双侧前庭反射消失。由于不明原因，慢性咳嗽通常先于神经系统症状出现。虽然头痛不常见，但患者表现各不相同。鉴于其症状多种多样，临床表现和靶向诊断性检查的结合对于诊断至关重要。
检查时，尽管感觉神经动作电位缺失或降低，但患者有时表现出正常或轻快的深部腱反射。床旁头部脉冲试验应促使进一步评估。最特异性的发现是视觉增强前庭眼反射异常，结合前庭功能障碍导致的 VOR 受损和小脑功能障碍导致的平滑追踪受损。神经传导检查通常显示感觉神经病变或影响上肢和下肢的神经病变。脑成像可能显示小脑萎缩，尤其是背蚓萎缩，神经病理学检查可能显示背根、前庭神经节和后柱的浦肯野细胞和神经元丢失。
诊断 CANVAS 涉及对 RFC1 基因中 AAGGG 重复扩增的基因检测。然而，在标准共济失调面板或全外显子组测序中未检测到 RFC1 扩增，使 CANVAS 成为迟发性共济失调和感觉神经病变的未被充分认识的原因。在一项特发性感觉神经病变的研究中，34% 的受影响患者有纯合子 RFC1 扩增，提示严重诊断不足。由于 CANVAS 的早期临床表现通常缺乏特异性，并且 RFC1 基因检测不标准，并且没有高度怀疑，因此可能会忽略诊断。
膨胀的载波频率为 0.7%。一些病例涉及复合杂合子，1 个等位基因上有五核苷酸扩增，另一个等位基因上有截短无义突变。还鉴定出 AGGGC、AAGGC 和 AGAGG 等致病性重复序列，进一步表明由于当前基因检测的局限性而诊断不足。1 个等位基因上的 AAGGG 扩增不足以导致 CANVAS。如果患者具有 CANVAS 表型，但只有 1 个等位基因显示扩增，则需要进一步的遗传分析。它们可能在另一条染色体上有截短突变或新的扩增。目前尚不清楚 RFC1 序列变异如何导致神经元毒性，这可能涉及 RFC1 在 DNA 修复中的作用功能丧失。DNA 损伤通路中的其他基因（例如 TDP1、SETX 和 COA7）也会导致共济失调，提示一种可能的机制。
CANVAS 进展缓慢。治疗包括物理治疗、辅助设备平衡和神经性疼痛药物治疗。定期随访对于监测进展至关重要。建议患者及其家人进行遗传咨询。
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