支架辅助弹簧圈栓塞是颅内破裂宽颈动脉瘤急性期血管内治疗的常用方法之一,与抗血小板聚集治疗相关的脑缺血和颅内出血是该术式围手术期的常见并发症[1-2]｡不同的抗血小板聚集治疗方案可能影响颅内动脉瘤应用支架治疗的并发症发生率[3-4]｡颅内动脉瘤抗血小板聚集治疗传统方案为负荷量阿司匹林联合氯吡格雷,但也有研究显示,术中静脉应用替罗非班具有良好的安全性和有效性[5-8]｡颅内动脉瘤破裂急性期应用支架治疗的并发症发生率也与所用支架类型有关[9]｡LVIS支架为镍钛合金编织支架,其金属覆盖率(23%)介于传统激光雕刻支架和血流导向装置之间,在颅内破裂宽颈动脉瘤急性期应用具有较高的安全性[10-11]｡笔者拟通过回顾性分析颅内破裂宽颈动脉瘤急性期行LVIS支架辅助弹簧圈栓塞患者的病历资料,探讨术中静脉应用替罗非班和术前负荷量双联抗血小板聚集治疗方案对该类患者的临床疗效｡

回顾性连续纳入2017年1月至2023年6月菏泽市立医院神经外科收治的颅内破裂宽颈动脉瘤急性期应用LVIS支架辅助弹簧圈栓塞治疗的患者｡本研究方案经菏泽市立医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:2021-KY023)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄18~75岁;(2)动脉瘤破裂出血后72h内行血管内治疗;(3)术前Hunt-Hess分级[12]为Ⅰ~Ⅲ级;(4)经DSA检查确诊为囊状宽颈动脉瘤[瘤颈宽度≥4mm和(或)体颈比≤2],且为出血责任动脉瘤｡

排除标准:(1)合并心､肺､肝､肾等器官功能衰竭;(2)非仅行LVIS支架辅助弹簧圈栓塞治疗;(3)合并有烟雾病､脑动静脉畸形､硬脑膜动静脉瘘及其他颅内血管病变｡

收集所有患者的基线及临床资料,包括年龄､性别､高血压病[7]､糖尿病[13]､冠心病[14]､既往脑出血[15]､术前Hunt-Hess分级[12]､动脉瘤最大径[16]､瘤颈宽度[16]､动脉瘤部位｡

患者发病后经头部CT检查明确为蛛网膜下腔出血,入院后行头部CT血管成像(CTA)初步明确为颅内动脉瘤后经头部DSA确诊为宽颈囊状动脉瘤｡

所有患者均在蛛网膜下腔出血发病72h内行血管内治疗｡气管插管下全身麻醉后,经股动脉穿刺置入股动脉鞘,予以全身肝素化(术后自然中和)｡6F导引导管接双“Y”阀置入目标动脉,行三维DSA,选取工作角度并测量动脉瘤最大径､瘤颈宽度及载瘤动脉直径,选择合适弹簧圈和支架,Traxcess 14微导丝(Microvention,美国)导引下先将Headway 21支架微导管(Microvention,美国)送入载瘤动脉远端,再将Headway17栓塞微导管(Microvention,美国)送入动脉瘤腔内,部分填塞首枚弹簧圈(Microvention,美国),推送支架输送导丝并后撤支架微导管,缓慢释放支架覆盖动脉瘤颈,在支架辅助下进一步行弹簧圈栓塞｡采用Raymond分级[17]评估动脉瘤栓塞情况,术中造影示Raymond分级Ⅰ~Ⅱ级或Raymond分级Ⅲ级但不能继续栓塞弹簧圈时即为栓塞完成,此时完全释放支架｡术中发生急性支架内血栓形成则立即通过微导管动脉内注射0.075μg/(kg·min)替罗非班,直至血栓消失或减少且血流稳定｡技术成功定义为术中最后一次DSA结果显示支架完全覆盖动脉瘤瘤颈且打开充分､载瘤动脉通畅｡术后常规予以尼莫地平15μg/(kg·h)微量泵静脉泵入及法舒地尔30mg/次,2次/d静脉输注预防脑血管痉挛,行腰椎穿刺或腰大池持续引流释放血性脑脊液并行补液支持治疗｡

根据在《颅内动脉瘤抗血小板治疗中国专家共识》[18]指导下患者实际接受的抗血小板聚集治疗方案将所有患者分为两组｡(1)负荷量双抗组:术前2~5h口服或鼻饲阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg1次,术后24h改为阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg,1次/d;(2)替罗非班组:术中支架释放前以10μg/kg剂量静脉推注盐酸替罗非班氯化钠注射液,3min内推注完毕,再以0.075μg/(kg·min)静脉泵入维持24h后联合服用双抗(阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg),4h后停用替罗非班｡两组患者术后均长期服用阿司匹林100mg/次,1次/d,氯吡格雷75mg/次,1次/d,术后3个月后停用｡

比较两组患者围手术期缺血性与出血性并发症发生情况｡围手术期缺血性并发症包括术中支架内血栓形成(定义为术中载瘤动脉内充盈缺损,载瘤动脉或支架覆盖分支血管闭塞)及术后24h内症状性脑梗死[19]｡围手术期出血性并发症包括术中责任动脉瘤破裂出血和术后24h内颅内出血(CT发现新的或恶化的蛛网膜下腔出血或脑实质内出血)[20]｡采用改良Rankin量表(mRS)电话或门诊随访评估患者术后90d预后情况,mRS评分[21]0~2分为预后良好,3~6分为预后不良｡术后6个月行影像学随访,将与术后即刻栓塞结果相比的随访结果分为4类[22]:(1)完全闭塞,即动脉瘤腔内对比剂填充完全消失;(2)改善,即动脉瘤腔内对比剂填充减少;(3)稳定,即动脉瘤腔内对比剂填充保持不变;(4)复发,即动脉瘤腔内对比剂填充增加｡

采用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法,等级资料组间比较采用Mann-Whitney U检验｡采用Kolmogorov-Smirnov法检验计量资料的正态性,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用t检验,不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

共纳入颅内破裂宽颈动脉瘤急性期行LVIS支架辅助弹簧圈栓塞患者108例,男30例,女78例,年龄32~75岁,中位年龄63(50,66)岁;其中负荷量双抗组55例,替罗非班组53例｡

所有患者均成功实施LVIS支架辅助弹簧圈栓塞治疗,技术成功率为100%(108/108)｡总体围手术期缺血性并发症发生率为12.0%(13/108),其中术中支架内血栓形成发生率为4.6%(5/108),术后24h内症状性脑梗死发生率为7.4%(8/108);总体围手术期出血性并发症发生率为1.9%(2/108),包括1例术中责任动脉瘤破裂出血和1例术后24h内颅内出血｡92.6%(100/108)的患者术后90d随访预后良好(mRS评分0~2分),7.4%(8/108)的患者预后不良(mRS评分3~6分)｡78.7%(85/108)的患者完成术后6个月影像学随访,其中完全闭塞率为94.1%(80/85),复发率为2.4%(2/85)｡

支架辅助弹簧圈栓塞技术是颅内宽颈动脉瘤介入治疗的常用方法之一,但在颅内破裂动脉瘤急性期的应用仍存在争议｡目前部分研究结果表明,颅内动脉瘤应用支架辅助弹簧圈栓塞治疗的围手术期并发症发生率与支架类型有关｡Chen和Fang[23]的研究纳入了92例支架辅助弹簧圈栓塞的未破裂大脑中动脉瘤患者,结果显示,LVIS支架组和非LVIS支架组术中责任动脉瘤破裂出血的发生率分别为3.8%(2/53)和10.3%(4/39;P=0.038),提示LVIS支架或可减少术中责任动脉瘤出血的风险｡一项纳入96例支架辅助弹簧圈栓塞治疗未破裂颅内动脉瘤患者的研究中,Enterprise支架组和Acclino支架组患者住院期间的缺血性并发症(术中支架内血栓形成和血栓栓塞事件)总体发生率分别为20.8%(10/48)和4.2%(2/48; P<0.01),且两组患者住院期间严重缺血性卒中(美国国立卫生研究院卒中量表评分较基线增加>4分)的发生率分别为6.3%(3/48)和0(P<0.01),提示相较于Enterprise支架,Acclino支架可能具有更高的手术安全性[24]｡Xue等[9]的研究中,颅内破裂动脉瘤患者在采用同一种抗血小板聚集治疗方案前提下分别应用LVIS和激光雕刻支架辅助弹簧圈栓塞治疗,两组患者围手术期总体并发症(颅内出血和缺血)发生率分别为5.6%(8/142)､14.0%(13/93),术中责任动脉瘤破裂的发生率分别为0.7%(1/142)､6.5%(6/93),差异均有统计学意义(P值分别为0.028､0.016),且多因素分析结果显示,应用激光雕刻支架是总体围手术期并发症发生率增加的独立危险因素(OR=2.727,95% CI:1.063~6.998,P=0.037),提示与激光雕刻支架相比,LVIS支架可能具有更低的围手术期总体并发症和术中责任动脉瘤破裂发生率｡在本研究中,颅内动脉瘤破裂急性期应用LVIS支架辅助弹簧圈栓塞患者的总体围手术期缺血性和出血性并发症发生率分别为12.0%(13/108)和1.9%(2/108),表明其在治疗颅内破裂宽颈动脉瘤方面具有一定的安全性｡

抗血小板聚集治疗方案是影响颅内动脉瘤应用支架治疗围手术期并发症发生的因素之一[3-4]｡Xiang等[3]对1981例行支架辅助弹簧圈栓塞的颅内动脉瘤患者进行荟萃分析,结果显示,替罗非班组围手术期血栓栓塞性并发症(术后30d内脑缺血发作和局部脑梗死､术后24~48h或30d内随访时扩散加权成像显示的高信号病灶超过6个)的发生率(3.6%; 95%CI:1.9%~5.8%)低于双抗组(8.5%; 95%CI:4.5%~13.0%; P=0.04),而两组围手术期出血性并发症(术后30d内脑内血肿､硬膜下血肿､蛛网膜下腔出血和腹股沟穿刺血肿)发生率差异无统计学意义(替罗非班组3.5%,95%CI:1.8%~5.6%;双抗组5.1%,95%CI:2.6%~8.5%; P=0.371),提示替罗非班可降低支架辅助弹簧圈栓塞颅内动脉瘤患者围手术期缺血性并发症的发生率｡另一项系统回顾和荟萃分析纳入了1429例未破裂和破裂颅内动脉瘤患者,其手术方法包括支架辅助弹簧圈栓塞和血流导向装置置入,其中的4项研究共923例患者比较了不同抗血小板聚集方案的并发症发生情况,结果显示,与双抗组相比,应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂患者的出血性并发症(任何新的或恶化的颅内和颅外出血)发生率更低(OR= 0.33,95%CI:0.13~0.85,P=0.022),而两组血栓栓塞性并发症(经影像学证实的颅内缺血事件)的发生率差异无统计学意义(OR=0.52,95%CI:0.22~1.24,P=0.142)[4]｡

鉴于支架类型和抗血小板聚集治疗方案均可能对支架辅助弹簧圈栓塞颅内破裂动脉瘤的围手术期并发症产生影响,因此评价应用同种支架的不同抗血小板聚集治疗方案的安全性和有效性具有一定的临床意义｡本研究患者均应用LVIS支架辅助弹簧圈栓塞颅内破裂宽颈动脉瘤,两组患者总体围手术期缺血性并发症发生率和出血性并发症发生率差异均无统计学意义(均P>0.05),负荷量双抗组的术中支架内血栓形成发生率高于替罗非班组[9.1%(5/55)比0,P=0.025],术中支架内血栓形成患者通过微导管动脉内注射替罗非班后仅1例出现症状性脑梗死｡Liang等[25]对175例破裂动脉瘤患者行Enterprise或SolitaireAB激光雕刻支架辅助弹簧圈栓塞,并给予静脉推注8μg/kg替罗非班后0.1μg/(kg·min)静脉泵入维持24h的抗血小板聚集治疗方案,结果显示,3.4%(6/175)的患者发生血栓栓塞性并发症,其中1例为术中支架内血栓形成,另5例症状性脑梗死发生于替罗非班静脉泵入维持期间｡本研究中替罗非班组术后24h内症状性脑梗死发生率高于负荷量双抗组[13.2%(7/53)比1.8%(1/55),P=0.028],这可能与替罗非班维持剂量较低有关,但对于能否通过增加其维持剂量减少此类并发症发生尚需进一步研究｡

替罗非班具有起效快､半衰期短的特点,其半衰期约为2h,停用0.10μg/(kg·min)的替罗非班后4~8h,90%的患者血小板聚集恢复至基线水平[26]｡鉴于替罗非班的上述代谢特点,本研究对术后早期(24h内)的并发症发生情况进行了评估｡一项研究对行激光雕刻支架辅助弹簧圈栓塞的颅内破裂动脉瘤患者采用静脉推注8μg/kg替罗非班,0.1μg/(kg·min)静脉泵入维持24h的抗血小板聚集治疗方案,结果显示,术后24h内的出血性并发症(术中责任动脉瘤破裂出血或术后CT显示的新发颅内出血)和缺血性并发症(术中支架内血栓形成或术后症状性脑梗死)的发生率分别为2.29%(4/175)和3.43%(6/175)[25]｡另一项研究报道了动脉瘤破裂急性期行支架辅助弹簧圈栓塞的105例患者,术中5μg/kg静脉推注替罗非班后以0.06~0.08μg/(kg·min)静脉泵入维持12~24h,结果显示,围手术期缺血性并发症发生率为2.8%(3/105),且未发生出血性并发症[6]｡Yan等[27]对行支架辅助弹簧圈栓塞的颅内破裂动脉瘤患者分别采用替罗非班静脉推注10μg/kg后0.15μg/(kg·min)静脉泵入维持6~8h(211例)和静脉推注5μg/kg后0.075μg/(kg·min)静脉泵入维持6~8h(98例)两种抗血小板聚集方案,结果显示,两组患者的围手术期颅内出血性并发症(术中责任动脉瘤破裂出血和术后30d内再出血)发生率分别为6.2%(13/211)和0,组间差异有统计学意义(P=0.011);而两组患者的围手术期梗死性并发症(术中支架内血栓形成和术后30d内症状性脑缺血)发生率差异无统计学意义(P=0.782),提示低剂量替罗非班或可降低出血性并发症的发生率｡Shen等[5]研究纳入的行支架辅助弹簧圈栓塞的颅内破裂动脉瘤患者中,静脉应用小剂量替罗非班[静脉推注5μg/kg后以0.1μg/(kg·min)静脉泵入维持24h]和负荷量双抗(阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg)患者术后24h内缺血性并发症(术中支架内血栓形成和术后症状性脑梗死)的发生率分别为4.17%(3/72)和8.33%(3/36;P=0.398),出血性并发症(术中责任动脉瘤破裂出血和术后新发的颅内出血)发生率分别为1.39%(1/72)和0(P=1.000),组间差异均无统计学意义｡但上述研究并未区分支架类型,替罗非班应用剂量也并不相同｡本研究中支架释放前静脉推注替罗非班10μg/kg,3min推注完毕,后以0.075μg/(kg·min)静脉泵入维持24h,结果显示,与术前负荷量双抗相比,替罗非班组围手术期总体出血性和缺血性并发症发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)｡

本研究具有一定的局限性:(1)本研究为回顾性研究,可能存在患者选择偏倚;(2)本研究为单中心替罗非班应用经验,样本量小且缺少对不同剂量､不同用药时间的对比研究｡未来需要大样本､多中心､前瞻性､随机对照研究进一步明确不同抗血小板聚集方案在颅内动脉瘤破裂急性期行支架辅助弹簧圈栓塞治疗患者中的安全性｡