急性大血管闭塞性卒中(acute　ischemic　stroke　with　large　vascular　occlusion,AIS－LVO)占全部缺血性卒中的18.6%[1],致死､致残率较高[2]｡多项大型随机对照研究证实血管内治疗可提高AIS－LVO患者的再灌注率,改善神经功能结局[3－4],但仍有37．5%的患者预后不良[5]｡卒中相关性肺炎(stroke－associated　pneumonia, SAP)是卒中治疗过程中最常见的并发症之一,发病率为7%~38%[6],主要诱因包括吞咽功能障碍所致误吸和卒中相关免疫抑制等[7－8]｡SAP可加剧脑组织缺氧,导致继发性损伤,增加患者住院时长,是卒中患者预后不良的独立危险因素[9]｡《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识(2019更新版)》[6]推荐SAP以抗感染治疗为主,对症支持治疗为辅,但临床上仍有部分患者发展为重症肺炎,导致预后不良｡乌司他丁是一种从人尿液中分离提取的蛋白酶抑制剂,能够抑制多种蛋白酶､糖和脂类水解酶的活性,稳定溶酶体膜､细胞膜等膜结构,从而抑制炎症介质的过度释放,缓解炎症反应,改善微循环和组织灌注,进而改善器官功能障碍[10]｡我国一项纳入了97例65岁以上老年重症肺炎患者的研究显示,乌司他丁联合比阿培南可改善重症肺炎患者的肺功能,有效预防呼吸衰竭,降低病死率[11]｡本研究拟通过回顾性分析AIS－LVO行血管内治疗后发生SAP患者的临床资料,探讨头孢哌酮钠舒巴坦钠(cefoperazone－sulbactam, CS)联合乌司他丁治疗该类患者的疗效｡

回顾性连续纳入2022年3月至2023年12月西安交通大学第一附属医院神经内科重症监护病房收治的AIS－LVO行血管内治疗后发生SAP的患者｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》[12]中AIS－LVO的诊断标准;(3)发病24h内行血管内治疗(包括机械取栓､动脉溶栓､球囊扩张､支架置入等);(4)AIS－LVO发病7d内依据《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识(2019更新版)》[6]诊断为SAP;(5)SAP治疗期间仅应用CS作为抗生素行抗感染治疗;(6)SAP治疗过程中肺部影像学资料完整;(7)发病前改良Rankin量表(mRS)评分≤1分｡

排除标准:(1)存在恶性肿瘤､严重凝血功能障碍､重要脏器(心､肝､肾等)严重功能不全;(2)合并呼吸系统基础疾病,包括慢性阻塞性肺疾病､哮喘､慢性支气管炎等;(3)可疑自身免疫性血管炎性病变等;(4)卒中发病前1周内存在感染史或正在使用抗感染药物｡

本研究方案经西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:XJTU1AF2024LSYY－395)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

收集患者的基线和临床资料,包括性别､年龄､梗死侧别､责任血管､急性卒中Org10172治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型[13]､基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､基线格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分[14]､既往史(高血压病[15]､糖尿病[16]､冠心病[17]､心房颤动[18]､既往卒中[19])､吸烟史[20]､饮酒史[21]､入院血压､入院实验室检查结果(红细胞计数､白细胞计数､中性粒细胞计数､血小板计数､随机血糖､白蛋白､肌酐､低密度脂蛋白胆固醇､尿酸､D－二聚体)､血管内治疗方式(机械取栓､支架置入､球囊扩张､动脉溶栓､联合治疗等)｡

SAP诊断标准[6]:需至少符合以下标准中任意一项,(1)无其他明确原因出现发热(体温≥38℃);(2)白细胞计数减少(<4×109/L)或白细胞计数增多(>10×109/L);(3)年龄≥70岁,无其他明确原因出现意识状态改变｡并且至少符合以下标准中任意两项:(1)新出现脓痰或24h内出现痰液性状改变､呼吸道分泌物增加或吸痰次数增加;(2)新出现或加重的咳嗽､呼吸困难､呼吸急促(呼吸频率>25次/min);(3)肺部闻及啰音､爆裂音或支气管呼吸音;(4)气体交换障碍,如低氧血症(氧分压/氧合指数≤300)､需氧量增加｡胸部影像学检查至少具有下列表现中任意一项:新出现或进展性的浸润影､实变影或磨玻璃影｡

同步应用CS联合乌司他丁治疗SAP的患者为乌司他丁组,单独应用CS未联合乌司他丁治疗的患者为对照组｡

两组患者SAP治疗方案均参照《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识(2019更新版)》[6]制定,主要包括抗感染､化痰排痰､退热止咳､氧疗与呼吸支持､补液与营养支持等常规治疗方式｡两组患者均在诊断SAP后开始使用CS(H10960113;辉瑞制药科技有限公司),3g溶于0.9%氯化钠溶液100ml静脉滴注,1次/12h,治疗7d后根据患者感染控制情况决定是否继续应用;乌司他丁组患者在上述CS应用基础上结合患者及其家属意愿同步使用乌司他丁(H199901334;广东天普生化医药股份有限公司),20万IU溶于0.9%氯化钠溶液10ml静脉注射,3次/d,连续治疗至少7d,后根据患者感染控制情况决定是否继续应用｡观察SAP治疗7d内两组患者不良反应发生情况,包括过敏反应(突发呼吸困难､皮肤红肿､休克等)､外周血白细胞计数减少(<4.0×109/L)､恶心呕吐､腹泻､瘙痒皮疹､肝酶(天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶)升高(超过正常值上限2倍)｡所有患者于治疗开始后每2日动态复查胸部CT进行影像学评估｡

由2名中级职称神经内科医师对患者进行疗效评估,如意见不一致则由第3名高级职称神经内科医师判定｡疗效指标包括SAP治疗7d后动脉血气分析(氧合指数)及炎性因子指标[白细胞介素6(IL－6)､降钙素原]､肺炎相关症状及体征(体温､心率､呼吸频率､痰量及性状､肺部啰音变化情况等)及影像学检查(头部CT､胸部CT)情况｡疗效评价[22]分为(1)显效:治疗7d后肺炎相关症状及体征明显缓解,体温恢复正常,动脉血气分析及炎性因子指标恢复正常水平,治疗后影像学检查显示肺部炎症吸收2/3及以上;(2)有效:治疗7d后肺炎症状及体征有所好转,动脉血气分析及炎性因子指标略有改善,影像学检查显示肺部炎症有所吸收但未达2/3;(3)无效:治疗7d后肺炎症状､动脉血气分析及炎性因子指标均未见改善甚至加重｡

比较两组患者预后情况,包括治疗7d后胸部CT病灶情况是否改善､重症监护病房住院时长､总住院时长及血管内治疗后90d电话随访或门诊复诊评估的mRS评分(以mRS评分≤2分为预后良好)及死亡情况｡

使用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡采用Kolmogorov－Smirnova检验评估计量资料的正态性,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数[M(P₂₅,P₇₅)]表示,组间比较采用Mann－Whitney U检验｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

共纳入AIS－LVO行血管内治疗后发生SAP的患者99例,男69例(69.7%),女30例(30.3%),平均(68±10)岁｡其中乌司他丁组46例,对照组53例｡

乌司他丁组出现恶心呕吐1例､瘙痒皮疹1例､肝酶升高1例,不良反应发生率为6.5%(3/46);对照组出现恶心呕吐2例､瘙痒皮疹1例､肝酶升高1例,不良反应发生率为7.5%(4/53),两组差异无统计学意义(P>0.05)｡

AIS－LVO是缺血性卒中最严重的类型,致死､致残率达70%以上[23]｡SAP是AIS－LVO常见的严重并发症之一,发病率为19.4%[24]｡SAP起病急,进展迅速,常在卒中发生后数日内进展为重症肺炎,严重影响了卒中患者的早期治疗与康复,增加患者预后不良率[25]｡近年来开展了多项抗生素预防性治疗SAP的大型随机对照试验[26－27],但均未能证实预防性使用抗生素对预防SAP发生的作用｡目前临床实践中对SAP的预防及早期识别较为困难,且单独应用抗生素治疗通常疗效不佳｡感染未得到及时控制,机体免疫调控机制失控,可导致免疫细胞过度活化,释放炎性介质,进一步刺激炎性细胞,形成炎性介质介导的“瀑布样”连锁反应,使炎性反应失控,进而造成炎症风暴[28]｡

近年来,乌司他丁因其突出的抗炎疗效和广泛的临床适用性,已成为医学共识中的积极推荐药物,在急性病症治疗中占据了重要位置[29]｡Karnad等[30]研究显示,与标准治疗联合安慰剂相比,标准治疗联合静脉注射乌司他丁可减少严重脓毒症患者(114例)的住院时长[(11.8±7.1)d比(24.2±7.2)d,P<0.01],降低治疗后28d全因死亡患者比例[7.3%(4/55)比20.3%(12/59),P<0.05)]｡Dian等[31]和Zhang等[11]的研究表明,乌司他丁分别与阿奇霉素和比阿培南联合抗感染治疗均可明显改善重症肺炎患者症状,降低多种血清炎性因子水平｡本研究结果显示,CS联合乌司他丁可改善AIS－LVO患者血管内治疗后SAP的临床症状,促进肺部炎症吸收,且治疗总有效率高于单独应用CS患者[89.1%(41/46)比69.8%(37/53), P=0.019]｡这可能与乌司他丁可抑制炎症因子大量释放､清除多余氧自由基及内毒素的作用有关[32],此外,乌司他丁还可以减轻肺部组织的炎性水肿与渗出,增加肺泡通气量,减少功能残气量,从而改善患者肺功能[33],也可在一定程度上改善SAP患者预后｡

本研究结果显示,乌司他丁联合CS可降低AIS－LVO血管内治疗后SAP患者血清IL－6[(21.13±14.86)ng/L比(64.39 ± 52.95)ng/L,P<0.01]和降钙素原[(0.12±0.11)μg/L比(0.31±0.20)μg/L, P<0.01]水平｡IL－6是一种重要的细胞因子,在炎症急性期由单核细胞､巨噬细胞和内皮细胞激活,并由IL－1β和肿瘤坏死因子α诱导[34]｡IL－6可诱导肝细胞产生超敏C反应蛋白,增强炎症反应[34],持续升高的IL－6水平可能预示重症肺炎患者住院期间预后不良(肺炎程度加重,需转入重症监护病房)[35]｡降钙素原是临床评估细菌感染的重要生化指标[36]｡Guo和Zhou[37]研究纳入了99例脓毒症休克患者,将患者随机分为对照组(51例)和乌司他丁组(48例),对照组接受液体复苏､补充氧气､营养支持､抗感染治疗(亚胺培南－西司他丁1g/次,1次/8h和比阿培南0.3g/次,1次/8h),乌司他丁组在此基础上给予乌司他丁20万IU/次,1次/8h静脉注射治疗,结果显示,与对照组相比,乌司他丁组脓毒性休克患者治疗后血清降钙素原[(7.51±7.19)μg/L比(14.51 ± 13.60)μg/L,P<0.01]､IL－6[(90.81 ± 56.32)ng/L比(129.43±89.01)ng/L, P<0.05]及肿瘤坏死因子α[(64.92±44.32)ng/L比(89.70 ± 59.32)ng/L,P<0.05]等炎性因子的水平更低,可能的机制为乌司他丁可明显拮抗炎症反应,使抗炎与促炎反应趋于平衡,阻止系统性炎症反应的发展,从而发挥清除内毒素､降低炎症反应､减少细胞因子及炎症介质释放､保护器官组织的作用[38]｡Cao等[39]和Chen等[40]分别在小鼠和兔模型中证实了上述结论并探究了其相关的分子机制｡

重症SAP患者可能存在肺功能严重下降,肺通气功能障碍,CO₂和O₂交换受阻,易导致高碳酸血症,甚至出现代谢性酸中毒,不利于患者预后[41]｡氧合指数是评估患者氧合状态的重要指标,可衡量组织器官能否获得足够的氧气,以便进行氧合作用[42]｡毕春华等[43]的研究显示,在脓毒症患者中,入住重症监护病房时氧合指数每增加1cmHg(1cmHg=1.33kPa),30d死亡风险将降低2%(HR=0.98,95% CI:0.98~0.99,P<0.01)｡本研究显示,相较于单独应用CS,乌司他丁联合CS治疗提高了AIS－LVO血管内治疗后发生SAP患者的氧合指数[(359.35 ± 92.56)mmHg比(314.81 ± 81.97)mmHg,P=0.020],提示乌司他丁作为蛋白酶抑制剂或可减轻急性肺损伤,阻断炎症级联反应,从而起到肺部保护作用｡另有几项临床试验及系统评价也证实了乌司他丁的肺保护功能[44－45]｡

尽管血管内治疗可以及时恢复LVO－AIS患者血流,但也可能导致缺血－再灌注损伤,诱导神经元发生一系列应激反应,促使蛋白质错误折叠并合成,最终导致神经元死亡[46]｡既往研究表明,乌司他丁可以通过减少氧自由基的释放及钙内流调节钙离子平衡,减轻脑组织缺血－再灌注损伤,发挥神经保护作用[47]｡Dai等[48]通过大鼠体外模型也证实了乌司他丁在缺血－再灌注损伤过程中可能通过上调σ－1受体和免疫球蛋白结合蛋白抑制神经元凋亡并改善预后｡本研究结果并未显示出乌司他丁联合CS治疗对AIS－LVO血管内治疗后发生SAP患者血管内治疗后90d预后(mRS评分)具有改善作用,这可能与入组患者例数较少有关｡

本研究中乌司他丁组1例患者出现恶心呕吐,1例患者出现瘙痒皮疹,另有1例患者肝酶水平较治疗前明显升高,总体不良反应发生率为6.5%,与对照组(7.5%)相比差异无统计学意义(P>0.05),提示乌司他丁联合CS治疗未增加AIS－LVO血管内治疗后发生SAP患者的不良反应发生率｡

本研究存在一定的局限性｡首先,本研究为单中心回顾性队列研究,样本量较少,可能存在一定的选择偏倚｡其次,本研究收集的炎性因子､动脉血气分析等指标较为单一,未能进一步探讨乌司他丁的潜在治疗机制｡本研究结果尚需大型前瞻性研究进一步证实｡