卒中是一种由血液循环障碍引起的神经系统疾病,是全球第二大死亡病因和第三大致残病因,全球每年新增卒中患者超过1300万例[1-2]｡认知障碍是卒中后常见的并发症,流行病学调查显示,卒中后70%的患者可出现认知障碍[3]｡卒中后认知障碍(post stroke cognitive impairment, PSCI)主要表现为卒中后个体的执行､记忆､注意及视觉空间等功能障碍,其中以记忆力和注意力障碍尤为显著[4]｡有研究显示,PSCI不仅影响卒中患者的日常生活,阻碍患者运动､言语､吞咽功能的康复,而且可增加卒中复发及卒中后抑郁的发生风险[5]｡药物治疗可不同程度地改善PSCI,但其效果有限且常伴随胃肠道功能紊乱､头痛､头晕等不良反应[6]｡传统的认知康复训练模式较为单一,患者参与的积极性及治疗的依从性较低｡因此,探索更有效的､多样化的治疗方案以改善PSCI具有重要意义｡

经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)主要通过施加在头皮处的低强度直流电调节大脑特定区域的神经元静息膜电位从而改变大脑皮质的兴奋性[7]｡研究表明,tDCS可有效改善卒中患者的记忆力､注意力､执行功能等多个领域的认知功能[8]｡音乐治疗是一种融合医学､音乐学和心理学等多学科的治疗方法,旨在将音乐元素作为改善患者神经功能和情绪状态的干预措施[9-10]｡既往研究表明,音乐治疗可促进卒中患者大脑结构的连通性发生积极变化,且丰富的听觉刺激也具有潜在的康复作用[11]｡目前音乐治疗已逐渐应用于卒中患者的运动､言语及认知功能的康复[12]｡尽管tDCS和音乐治疗均已证明可改善PSCI患者的认知功能,但鲜有报道将tDCS与音乐治疗联合用于PSCI康复的临床研究｡笔者拟探索tDCS联合音乐治疗对PSCI患者认知功能的影响｡

前瞻性连续纳入2023年1月至2024年12月入住中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)康复医学科的亚急性期(卒中后2周~6个月)PSCI患者,采用随机数字表法将亚急性早期(卒中后2周~<3个月)､亚急性晚期(卒中后3~6个月)患者分别随机分配至试验组与对照组｡本研究方案经中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)医学伦理委员会审核批准[伦理审批号:伦审(技)XJS2023-2-4(HL)]｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)卒中诊断符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》[13],并经头部CT或MRI检查确诊;(2)PSCI的诊断符合《卒中后认知障碍管理专家共识2021》诊断标准[14];(3)年龄≥18岁且≤80岁,性别不限;(4)病程为卒中后2周~6个月;(5)生命体征平稳并积极配合治疗;(6)患者或其监护人签署研究知情同意书｡

排除标准:(1)头部有金属置入物,如脑深部电极､金属颅骨等;(2)患有严重语言､听觉障碍者;(3)患有脑肿瘤､脑外伤､脑寄生虫病或其他可能导致认知障碍的患者;(4)有癫痫､家族痴呆史或惊厥病史的患者;(5)患有严重的精神疾病或意识不清的患者;(6)卒中后遗留视觉障碍､失认､视空间障碍､感觉障碍等的患者｡

收集所有患者的一般资料,包括性别､年龄､卒中类型(脑出血､脑梗死)､病灶侧别(左､右)､病程时长､受教育程度､吸烟史(吸烟至少1年以上,每日吸烟量>10支)､饮酒史(饮酒至少1年以上,每日饮酒>50g)[15]､卒中部位(基底节､颞叶､额叶)､入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分｡

两组患者均接受常规康复治疗,常规康复治疗按照卒中后康复指南[16]进行｡在此基础上,试验组接受tDCS联合音乐治疗,对照组仅接受tDCS治疗｡

1.3.1 常规康复治疗:患者病情稳定后即可进行上下肢各关节(包括肩､肘､腕､髋､膝及踝关节等)的活动度训练(每个关节按顺时针方向活动8~10次/组,1~2组/d)､坐位和站位平衡训练､坐起训练以及步态训练等｡同时进行常规认知康复训练,主要以纸笔或计算机形式进行记忆､计算､注意力训练等｡上述治疗每次总时长为1h,1次/d,每周5d,连续治疗2周｡

1.3.2 tDCS治疗:tDCS采用MBM-IV400型tDCS治疗仪(江西华恒京兴医疗科技有限公司)进行治疗｡患者取坐位接受治疗｡治疗前,先将电极片阳极､阴极的海绵处用0.9%的等渗盐水浸湿以降低阻抗,再为患者佩戴“标准定位电极帽”(江西华恒京兴医疗科技有限公司),电极放置严格参照10/20国际脑电图系统[17],将阳极置于患侧大脑背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC),阴极置于健侧大脑DLPFC,最后使用橡皮绷带将电极固定在治疗位置｡tDCS治疗方案如下:电流刺激强度为2mA,刺激持续时间为20min,刺激频率为1次/d,每周5d,连续治疗2周｡

1.3.3 音乐治疗:音乐治疗根据干预方式不同可分为主动式音乐治疗和被动式音乐治疗｡主动式音乐治疗是让患者在治疗期间直接参与唱歌或随着音乐进行运动｡被动式音乐治疗则是让患者聆听熟悉的音乐｡在开展治疗时,需选择舒适､安静的治疗室,患者取坐位｡对于音乐选择,需要综合考虑患者的年龄､性别､经历､教育背景和文化背景等因素｡进行主动式音乐治疗时,通常选择节奏感强的音乐,且该音乐可由患者自主挑选;进行被动式音乐治疗时,主要依据患者个人喜好选择音乐｡音乐类型主要包括古典音乐､民族和文化关联音乐及自然声景融合音乐;治疗形式采用主动式与被动式相结合｡音乐治疗方案如下:患者先进行15min被动式音乐治疗,再进行15min主动式音乐治疗;每次治疗总时长为30min,1次/d,每周5d,连续治疗2周｡

分别于治疗前､治疗2周后,采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)､Rivermead行为记忆测验(Rivermead behavioural memory test, RBMT)､数字跨度测试(digital span test,DST)评估患者认知功能;采用改良Barthel指数(modified Barthel index,MBI)评估患者的日常生活活动能力｡所有量表评估均由1名固定康复治疗师实施并记录,且该康复治疗师不知晓干预分组情况｡

1.4.1 MoCA:该量表是一种广泛使用且简洁的筛查工具,可用于评估卒中患者的整体认知功能｡MoCA总分为30分,包含12个子项目,覆盖8个认知领域｡得分越高,表明认知功能越好[18]｡

1.4.2 RBMT:该量表用于评估患者的行为记忆功能,特别是在日常生活活动中的记忆能力｡包含多个测验项目,如记姓名､记所藏物品､记预约､路线记忆､面孔识别､故事回忆､信息传递､日期和时间定向､方位任务､延迟回忆;总分为12分,0~3分为记忆功能重度障碍,4~5分为记忆功能中度障碍,6~8分为记忆功能轻度障碍,9~12分为正常[19]｡

1.4.3 DST:该量表主要用于评估患者注意力和即刻记忆｡包括两个子测试:向前数字跨度和向后数字跨度｡前者要求患者按顺序回忆一系列随机呈现的单个数字,后者要求患者以相反的顺序回忆随机的单个数字｡总分为向前数字跨度正确数与向后数字跨度正确数之和,每回忆正确1个数计1分,得分越高,表明患者注意力及即刻记忆力越好｡DST总分受教育程度影响,文盲者>5分为正常,小学文化程度者>6分为正常,初中及以上文化程度者>7分为正常[20]｡

1.4.4 MBI:该量表主要用于评估患者日常生活的独立性,包括多个基本生活项目,如进食､洗澡､如厕等｡每个项目根据患者完成情况给予不同的分数,得分范围为0~100分,得分越高,表明生活独立能力越好[21]｡

本研究通过G*Power3.1软件进行样本量计算[22],采用重复测量方差分析,设置参数为:效应量f=0.25,α=0.05,1-β=0.80,组数为2,测量次数为2,重复测量数据之间的相关性为0.5,计算得到总样本量不少于34例｡

采用SPSS26.0软件进行数据统计学分析｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡采用Shapiro-Wilk检验对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡对于同时涉及组别和时间双因素的计量资料采用重复测量方差分析比较｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

本研究共纳入40例PSCI患者,样本量满足研究要求,试验组和对照组各20例,其中试验组和对照组中亚急性早期的卒中患者分别为17､18例,亚急性晚期的卒中患者分别为3､2例｡

PSCI为卒中后常见的功能障碍之一,严重影响卒中患者的生活质量,其不仅增加了卒中患者的致残率与病死率,还为患者家庭及社会带来了沉重的经济和照护负担[23-24]｡尽管已有多项研究对PSCI的有效康复手段进行了探索[25],但对于PSCI的最佳康复治疗方案尚未达成共识[4,26]｡因此,积极探索PSCI康复治疗的有效方法具有重要的临床意义｡

tDCS是一种易使用､费用低､安全性高的无创性神经调控技术,其主要通过微弱的直流电刺激大脑皮质以调节神经元活动和皮质兴奋性,阳极tDCS刺激可引起神经元细胞膜去极化并提高皮质兴奋性,阴极tDCS刺激可引起神经元细胞膜超极化并降低皮质兴奋性[27]｡2021年,我国关于tDCS应用于卒中康复的专家共识指出,DLPFC为tDCS治疗PSCI的刺激靶点[17]｡DLPFC与背侧注意网络､突显网络以及额顶叶网络等认知网络存在功能连接,上述认知网络协同参与执行控制､工作记忆维持､行动规划及选择性注意等高级认知功能的神经信息加工过程,并最终调控个体的行为反应输出[28-29]｡王建晖等[30]研究显示,与单纯的药物治疗(41例)相比,在药物治疗的基础上对PSCI患者进行持续4周的tDCS阳极刺激DLPFC(39例)可提高患者MoCA评分[(21.36±2.73)分比(18.98±2.94)分,P<0.01]､洛文斯顿作业疗法认知评定量表评分[(88.85±9.09)分比(83.83±9.09)分,P=0.016]､RBMT评分[(14.67±3.06)分比(13.10±3.02)分,P=0.024]和MBI评分[(67.44±8.57)分比(58.66±9.29)分,P<0.01]｡该研究表明,tDCS不仅可以改善对照组PSCI患者的认知功能,还能提高其日常生活活动能力｡本研究将tDCS阳极置于PSCI患者患侧大脑DLPFC,阴极置于健侧大脑DLPFC,结果显示,与治疗前相比,经2周治疗后,tDCS可以改善对照组PSCI患者的注意力[DST:(4.35±1.18)分比(3.35±0.99)分]､记忆力[RBMT:(3.45±1.15)分比(2.75±0.77)分],提高患者的整体认知功能[MoCA:(15.90±2.73)分比(13.45±2.61)分]和日常生活活动能力[MBI:(60.50±5.36)分比(55.25±5.73)分],差异均有统计学意义(均P<0.01)｡

音乐治疗已在卒中后运功功能障碍(卒中后3个月内)[31]､认知障碍(卒中后2周~6个月)[32]､言语障碍(卒中后1~6个月)[33]的康复中取得了良好的效果,由于其治疗简单､易于实施､容易被患者接受而广泛应用于临床｡基于结构性功能MR的研究表明,与听音乐相关的神经活动不仅局限于听觉皮质,还涉及与注意力､语义和语法处理､记忆以及运动功能相关的额叶､颞叶､顶叶和皮质下区域的广泛分布的双侧脑网络[34]｡有研究纳入60例PSCI患者(卒中后2周~6个月)随机分配至音乐组(常规康复治疗+听自选音乐;20例)､语言组(常规康复治疗+听有声读物;20例)和对照组(常规康复治疗;20例),所有患者均接受1h/d,持续3个月的治疗,结果显示,音乐组认知功能的改善效果(Stroop测试､RBMT)优于语言组和对照组(均P<0.05),提示音乐治疗可以改善PSCI患者的记忆力､注意力[35]｡Fan等[36]研究显示,在常规护理的基础上,与将白噪声作为安慰剂收听(16例)相比,收听个性化(根据每例患者的文化､种族和社会背景､生活经历和个人音乐偏好量身定制)的音乐(18例),1h/d,持续3个月,不仅可提高PSCI患者MoCA评分[(25.33±1.28)分比(22.12±2.58)分,P=0.027],还可提高其MBI评分(P=0.019)｡音乐治疗也被视为丰富环境(通过多维度刺激促进神经可塑性和功能恢复的干预策略)的一种形式,其可通过激活大规模脑网络(如默认模式网络和额颞叶通路)的活动依赖性神经可塑性,从而促进PSCI认知相关神经环路(如海马-前颞叶环路)的功能重组,从而改善认知功能[37]｡动物实验表明,与标准环境下的PSCI模型小鼠(利用光栓法诱导小鼠额叶卒中;30例)相比,28d的丰富环境(丰富环境饲养笼中配备有不同形状､颜色的玩具和管道及训练转轮等,玩具､管道及转轮每周变换位置2次)干预可提高PSCI模型小鼠(30例)水迷宫成绩[游泳距离:(972.33±55.25)cm比(1242.72 ± 65.67)cm, P<0.05;逃避潜伏期:(43.22±4.22)s比(58.23±5.12)s, P<0.05],增加PSCI模型小鼠对侧海马体1区突触素蛋白表达[(0.97±0.06)比(0.55±0.06),P<0.05],诱导PSCI模型小鼠对侧海马体1区兴奋性突触后电位长时程增强[(123.29±4.21)%比(110.67 ± 7.23)%,P<0.05][38]｡此外,阮春蕊等[39]研究显示,与常规认知康复训练(40例)相比,常规认知康复训练联合音乐治疗(40例)可以通过提高PSCI患者血清脑源性神经生长因子水平[(30.01±6.04)比(25.37±6.99), P<0.05]改善PSCI患者认知功能[MoCA评分:(25.29±2.04)分比(21.35±1.80)分,P<0.05]｡

本研究将tDCS与音乐治疗联合用于PSCI患者认知功能的康复治疗,结果显示,tDCS联合音乐治疗在改善PSCI患者的整体认知功能､记忆力及注意力方面均优于单一tDCS治疗,表明tDCS与音乐治疗联用可能起到了相互促进､增强治疗效果的作用｡其可能涉及以下机制:(1)音乐治疗通过听觉-边缘系统通路,激活腹侧被盖区,产生多巴胺,改善卒中患者的抑郁与焦虑情绪[40];而tDCS通过阳极刺激DLPFC,增强了该区域神经元的兴奋性,抑制了杏仁核过度激活,从而改善与情绪调节相关的功能[41],二者协同作用于PSCI患者,减少了心理因素对认知康复的干扰,促进了患者参与治疗的积极性与依从性,提升了康复效果｡(2)tDCS主要通过微弱的直流电对局部大脑皮质神经细胞的兴奋性进行精准调控,可促进受损脑区周边神经重塑[42];而音乐治疗可通过激活双侧大脑半球广泛区域,促进大脑神经网络结构和功能的可塑性变化[37]｡二者联合干预可同时刺激多个脑区协作,并且tDCS能够增强音乐刺激所激活脑区的神经兴奋性,音乐治疗可引导tDCS的神经调节作用,使其具有靶向性[27,34],有利于记忆力､注意力等认知功能障碍的改善｡但在改善PSCI患者的MBI评分方面,本研究结果显示,试验组与对照组的组别主效应差异无统计学意义(P>0.05),表明尽管认知功能的改善可以提高PSCI患者的日常生活活动能力,但本研究干预时间较短,患者认知功能的改善可能尚不足以体现在MBI评分上｡

综上所述,tDCS联合音乐治疗有利于改善PSCI患者的认知功能和日常生活活动能力,且效果优于单一tDCS治疗｡但本研究存在局限性,如样本量较小,干预时间较短,纳入患者的病程跨度较大,未来需进一步扩大样本量,延长干预时间,对患者进行分层研究,并深入探讨tDCS联合音乐治疗的作用机制,为PSCI治疗提供更有力的证据｡