脑肿瘤是儿童癌症相关死亡的首要原因。其中，儿童高级别胶质瘤（pHGGs），包括H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMGs），是一类致死率极高的疾病，确诊后的中位生存期不足18个月。血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）在HGG中频繁发生基因扩增或激活性突变，驱动肿瘤发生并维持肿瘤干细胞特性，成为潜在治疗靶点。然而，既往使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如达沙替尼）靶向PDGFRA的临床尝试因药物耐受性差和中枢神经系统穿透性不足而失败。

阿伐替尼（Avapritinib）是一种新一代高选择性PDGFRA/KIT抑制剂，已获FDA批准用于携带PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）、惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）及晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）成人患者的治疗，但其对中枢神经系统肿瘤的疗效尚未明确。

来自美国密歇根大学、丹娜法伯癌症研究所和奥地利维也纳医科大学的研究团队发现，阿伐替尼可有效且选择性抑制胶质瘤中的PDGFRA信号传导，为部分PDGFRA突变的高级别胶质瘤（HGG）患者带来临床获益。这一研究结果以“使用阿伐替尼有效靶向治疗PDGFRA改变的高级别胶质瘤”（doi：10.1016/j.ccell.2025.02.018）为题于2025年4月14日发表在《Cancer Cell》（IF：44.5/Q1）。

这项研究涵盖了基因组大数据分析、细胞实验、动物模型以及实际患者用药数据。研究团队首先在261例儿科HGG样本中确认PDGFRA突变和扩增的发生率为约15%，并指出其显著上调PDGFRA表达。随后，团队评估了阿伐替尼在体外PDGFRA突变/扩增的神经胶质瘤模型中的选择性抑制作用。与达沙替尼等早期药物相比，阿伐替尼展现出更低的非靶向激酶抑制活性，同时在PDGFRA D842V突变这一经典耐药位点上表现出20倍更高的活性。

体外实验进一步证实，阿伐替尼能够在多种儿科和成人PDGFRA变异HGG模型中以纳摩尔级别浓度抑制细胞活力，通过抑制PDGFRA及其下游信号蛋白p-S6，诱导细胞凋亡。此外，药物处理可导致PDGFRA蛋白的亚细胞定位发生改变，具体机制仍待深入研究。

在动物模型中，阿伐替尼显示出良好的中枢神经系统穿透能力，在脑组织中浓度远超IC50水平。在H3K27M背景下建立的PPK和BT245肿瘤模型中，药物显著延长生存期，最高延长88%。其中部分模型中，药物单独治疗即可达到长期抑瘤甚至完全缓解效果。

临床部分则汇总了8名接受阿伐替尼同情用药的儿科和年轻成人HGG患者数据。患者中7人携带PDGFRA变异，包括扩增和突变，肿瘤位置包括脑干、脊髓和大脑半球。结果显示，3名患者（42.9%）达到影像学缓解标准（完全或部分缓解），多数患者耐受性良好，仅个别出现可控的不良反应。药物在脑脊液中的检测亦证实其良好穿透能力。进一步的分子分析揭示，某些患者的继发耐药性可能与EGFR通路活化有关，提示联合用药策略的潜在价值。

综上，这些研究结果为阿伐替尼在儿科高级别胶质瘤中的应用奠定了重要基础，并促成其被纳入“一项1/2期单臂研究：评估阿伐替尼在依赖KIT或PDGFRA信号传导的儿童实体瘤患者中的安全性、药代动力学及抗肿瘤活性”的国际多中心临床试验（NCT04773782）。该试验由全球26个中心联合开展，旨在评估阿伐替尼的安全性、最佳给药剂量及长期疗效。目前，该研究已完成患者入组，相关数据分析正在进行中。

上述研究的通讯作者、密歇根大学Chad Carr儿科脑肿瘤中心临床科学主任Carl Koschmann教授表示：“我们非常振奋地看到，阿伐替尼几乎可以完全阻断小鼠脑肿瘤中的PDGFRA信号通路。在筛选过程中，我们测试了多种已上市的PDGFRA抑制剂，结果发现阿伐替尼是对PDGFRA异常最具靶向性、抑制效果最强的药物之一。我们也清楚，单一疗法难以根治这种疾病，要实现真正的治疗突破，必须通过多种手段的联合。例如，将靶向药物与激活首个通路的药物联合使用，可能带来更佳效果。目前，我们已启动一项后续研究，探索阿伐替尼联合MAP激酶抑制剂的疗效，对此我们同样充满期待。”

就在前不久，2025年6月2日，法国药企巨头赛诺菲（Sanofi）与阿伐替尼的生产厂家Blueprint Medicines宣布达成收购协议，赛诺菲将以约95亿美元的潜在总金额收购Blueprint。阿伐替尼作为此次收购的基石资产，将帮助其进一步拓展在罕见免疫疾病领域的研发管线。