NF2型神经纤维瘤病（NF2-schwannomatosis，旧称神经纤维瘤病2型）是由于染色体22q12.2位点的NF2基因变异导致肿瘤易感综合征，其核心致病机制是NF2突变引起Merlin蛋白功能缺失。Merlin蛋白作为一种重要的肿瘤抑制蛋白，能够通过调控YAP/TAZ、Hippo、mTOR等信号通路促进细胞凋亡，Merlin蛋白功能的缺失将打破细胞增殖与凋亡的动态平衡，驱动肿瘤的发生和进展^[1]。此外，NF2型神经纤维瘤病也可伴随TRAF7、AKT1、SMO等基因的协同突变以及肿瘤微环境的重塑，上述病理因素的综合作用进一步加速了肿瘤进展^[2,3]。

流行病学数据显示，人群中NF2型神经纤维瘤病的发病率约为1/25000-1/33000，并且存在一定的地域差异——东亚人群的发病率较欧洲低30%，可能与遗传背景差异或检测标准不同相关。NF2型神经纤维瘤病典型特征为双侧听神经瘤的发展，患者中听神经瘤的检出率高达90%~95%。此外，NF2型神经纤维瘤病患者也可出现脑膜瘤、室管膜瘤、椎管内肿瘤等中枢神经系统肿瘤性病变或者合并皮肤肿瘤、青少年白内障等外周系统病变^[4]。目前对于NF2型神经纤维瘤病的诊断主要参照修订的曼彻斯特诊断标准（图7）^[5]，主要诊断依据包括：1.<70岁患者有双侧听神经瘤；2.<70岁单侧VS和伴有NF2型神经纤维瘤病的I级亲属；3.单侧听神经瘤或NF2型神经纤维瘤病的I级亲属 ，同时合并有胶质瘤、神经纤维瘤、非前庭神经鞘瘤、白内障或脑钙化其中1项；4.有超过2个脑膜瘤病灶并且合并出现以下2项：前庭神经鞘瘤、胶质瘤、神经纤维瘤、非前庭神经鞘瘤、白内障或脑钙化；5.血液中检测出致病性NF2基因变异或2种不同肿瘤中的2个相同变异。本例患者的肿瘤样本及外周血中都检出致病性的NF2基因突变，因此符合NF2型神经纤维瘤病的诊断，并且是以多发脑膜瘤为唯一肿瘤类型的、特殊的NF2型神经纤维瘤病。

图7.修订的NF2型神经纤维瘤病曼彻斯特诊断标准^[5]

NF2相关脑膜瘤是NF2型神经纤维瘤病的重要临床特征，据统计约58%的NF2患者会发展为多发性脑膜瘤（中位数5个/患者），且呈现双峰年龄分布特征：早发型（<25岁）患者中80%的脑膜瘤位于颅底区域，常与视束周围的胶质瘤共同出现，导致早期视力损害；而迟发型（>40岁）则以大脑凸面、矢状窦旁病灶为主，多以非特征性头晕头痛、癫痫或局灶性压迫为主要症状^[6]。值得注意的是，NF2相关脑膜瘤存在显著的性别差异现象：虽然女性患者的总体脑膜瘤负荷是男性的2.3倍（可能与雌激素受体α介导的Merlin磷酸化增强有关），但男性患者的进展性肿瘤比例更高（32% vs 18%），且对放疗的敏感性降低20%，这可能与X染色体逃逸导致的表观遗传修饰差异相关^[7]。随着影像和基因检测技术的推广，研究发现约5%的散发性多发性脑膜瘤患者和40%的25岁以下单发脑膜瘤患者最终确诊为NF2型神经纤维瘤病，进一步强调了对上述年轻患者或伴有视力障碍等外周系统疾患的患者进行基因检测的重要性。此外，约50%的NF2型神经纤维瘤病患者属于新生突变，其中高达60%存在体细胞嵌合现象，这解释了部分患者的肿瘤呈现节段性或区域性分布（如局限于单侧大脑半球）的原因^[7]。

NF2相关脑膜瘤的治疗强调个体化及多学科协作，需平衡肿瘤控制与神经功能保护：①随访检测：对于无症状肿瘤以定期MRI监测为主（间隔3个月到1年），需重点关注体积>3cm³、T2高信号或瘤周水肿等高危特征；②手术治疗：对于引发症状或具有高危因素的肿瘤（毗邻功能区或快速生长）手术治疗仍是首选。手术治疗的目标是缓解症状、延缓疾病进展以及改善生存质量，同时取得组织标本进行后续诊断性检测。值得注意的是，由于NF2相关脑膜瘤往往病灶数量较多、分布广泛，且脑膜尾征发生率较散发性脑膜瘤低40%，上述因素的制约通常导致难以通过单次手术切除全部颅内肿瘤；此外，约35%的患者存在"碰撞瘤"现象（如脑膜瘤-神经鞘瘤复合体），因此术前需要合理规划分期手术计划以及手术入路设计，术中注意对功能区以及重要血管（如皮层引流静脉、静脉窦等）、可在术前行DTI纤维束成像以规避神经损伤或联合导航设备、内镜技术进一步提高手术的精准性和安全性。本例患者在我院内的两次颅内多发肿瘤切除手术，术中未对功能区或重要血管造成损伤，术后患者均无神经功能障碍，目前患者残留右侧额极以及右侧桥小脑角区肿瘤，考虑患者年轻且肿瘤生长快速，后续拟第三次手术予以一并全切；③放疗：对于手术后复发残留或肿瘤位于高风险部位以及无法耐受手术的老年患者，可进一步采取放疗控制和延缓肿瘤进展。Lunsfor等于2024年12月发表的1项纳入的45名患者（共计213个脑膜瘤）的临床研究指出，通过立体定向放疗治疗对NF2相关脑膜瘤的5年、10年和15年的局部肿瘤控制率分别达到90.21%、84.46%和84.46%，进一步凸显了放疗对NF2相关脑膜瘤的治疗潜力^[8]。然而，NF2患者接受放疗后新生脑膜瘤的风险增加2.3倍，且辐射野内恶性转化率（3.7%进展为间变型脑膜瘤）显著高于散发病例，这可能与DNA修复基因的基线损伤相关，因此对NF2相关脑膜瘤患者的放疗需要更加谨慎地规划放疗范围以及放疗剂量；④靶向治疗：针对Hippo-YAP通路的小分子抑制剂VT-3989在Ⅰ期试验中使28%的患者肿瘤体积缩小≥20%，但存在剂量限制性肝毒性；而双重mTORC1/2抑制剂ATG-008通过血脑屏障的能力较传统药物提高5倍，目前正在开展针对复发脑膜瘤的Ⅱ期研究（NCT0455278）；⑤免疫治疗等潜在新疗法：CSF1R抑制剂PLX3397联合PD-1阻断剂的协同方案在临床前模型中显示出TAM表型逆转效应，但人体试验中仅12%的患者达到疾病稳定。值得关注的是，表观遗传调节剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在SMARCE1突变型脑膜瘤中展现出特异性疗效，其通过恢复H3K27ac修饰抑制肿瘤干性的机制为精准治疗提供了新靶点。此外，基于肿瘤新生抗原的个体化疫苗已在部分个案中实现肿瘤控制，但其大规模应用前仍需解决抗原预测算法优化与血脑屏障穿透等诸多临床实际难题^[9,10]。

综上所述，NF2相关脑膜瘤是一类具有复杂病因病理特征和多学科管理需求的中枢神经系统疾病，深入理解其发病机制、流行病学特征、精准诊断方法和综合治疗策略，对于提高患者的治疗效果和生活质量具有重要意义。神经外科、放射治疗科、医学遗传科、肿瘤科以及临床和基础研究人员等多学科团队的紧密协作，有望为NF2相关脑膜瘤患者带来更多的治疗选择，切实改善患者的预后。