本文源自公众号：神经病学思辨 

睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during sleep，ESES）是一种年龄依赖性和自限性癫痫综合征，其特征是在儿童期发病，在4-5岁左右达到峰值，出现认知和行为障碍，伴有或不伴有临床癫痫发作。表现为睡眠诱发的大量棘慢波放电的特殊脑电现象。但持续、弥漫、长时的异常放电可致高级中枢获得性非可逆损伤； 10%～40%的患者可遗留不同程度的神经心理后遗症，主要包括认知障碍（64.1%）、阅读障碍（34.0%）、攻击性行为（38.5%）、记忆力障碍（15.3%）、注意缺陷多动障碍（65.8%）等。ESES发病率较低，在癫痫患者中占比0.5%～1.0%，起病以4～5岁男性多见；在10～15岁趋于消失，表现出一定的自限性及年龄相关性。早期诊断和干预对于预防长期认知能力下降和提高受影响儿童的生活质量至关重要。

现公认ESES 是一个独特的病态脑电图模式，其中发作间期的癫痫样电活动，在清醒到睡眠的过渡中得到增强。突出表现为在非快速眼动睡眠（NREM）期1.5～3.0 Hz连续或近乎连续的双侧（单侧）弥漫或双侧尖波、棘慢波放电，该放电可覆盖K-复合波、顶尖波。清醒时散发的额颞叶或中央颞叶发作间期癫痫样放电在睡眠时被显著激活，扰乱了典型的睡眠背景。在 NREM 睡眠期间对 EEG 的采样不足可能完全无法诊断。ESES患者在清醒和快速眼动睡眠期间，只出现间歇性局灶性或多灶性癫痫样放电或慢波。

一，ESES相关癫痫综合征

ESES这种脑电图模式主要出现在具有相似病理生理演变的系列癫痫综合征（电临床综合征）中，统称为ESES相关癫痫综合征，主要包括：

a，自限性癫痫伴中央颞区棘波（SeLECTS）及其变异型，临床以SeLECTS合并ESES最常见，占儿童癫痫的15%-24%。起病年龄为3-10岁，典型的发作形式为睡眠中局灶性发作，抗癫痫药物控制发作效果较好。EEG为典型的双相或三相中央颞区棘波，可被睡眠活化;

B，获得性癫痫失语综合征（LKS）,相对少见，约占癫痫患者的0.2%。起病年龄3-9岁，典型的临床表现为既往正常的儿童突然出现听觉语言失认;

C，癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波(CSWS),发病率约为0.5%。起病年龄6-14岁，常合并严重的癫痫发作，包括局灶性发作、不典型失神等，对抗癫痫药反应差:

在ESES相关综合征中，最为严重的一端为CSWS，最为良性的一端为BECT，而LKS及BECT变异型位于中间。由于四种综合征患儿都可出现不同程度的语言功能障碍，最近有学者将其囊括在癫痫失语疾病谱（the epilepsy-aphasia spectrum，EAS）中。这组癫痫综合征有着一系列的共同特点：

①癫痫发作、发作间期癫痫样放电及不同程度神经心理损伤，关键特征是语言技能受损（失语症）。语言问题会影响口语、阅读和写作。

②儿童早期起病、青春期前自发缓解的年龄相关性演变

③发作间期放电在非快速眼动睡眠期显著增多

④发作间期放电与癫痫发作的严重性不成比例

⑤癫痫发作缓解后发作间期癫痫样放电仍持续

二，未明确且难以捉摸的病理生理学机制

1， 突触平衡假设学说（synaptic homeostasis hypothesis，SHY），即患者通过学习建立并强化突触连接，而棘慢波放电导致尚未成熟的神经网络发生突触下调，使后期出现不同程度的神经心理障碍。

2， 丘脑损伤可中断皮质-丘脑的生理联系继而导致NREM期出现病理性同步活动。研究指出丘脑可在激活的皮质-丘脑回路中形成生理性振荡节律（如睡眠纺锤波），该活动是丘脑兴奋性神经元与GABA抑制性神经元平衡的结果，该平衡被打破后可致神经元呈癫痫样放电及诱发的ESES。研究人员还假设，丘脑振荡回路的变化可能是由于 GABAa - 替代了 GABAb 介导的突触后抑制。癫痫样放电的睡眠增强可能会破坏皮质信息处理，并触发学习和记忆障碍。

3， 脑部的外侧裂区 / 前额网络的激活与丘脑皮质网络的激活和默认模式网络的失活有关。与睡眠期间的癫痫活动、记忆巩固和默认模式网络中活动波动相关，可能解释 ESES 中的神经心理缺陷和发育异常。

三，ESES病因具有多因素相关的特点

ESES的病因多种多样，包括结构性（45%）、遗传因素（10%），44%为未知因素。

结构因素：ESES继发性病因包括脑裂畸形、脑积水、脑出血，多小脑回畸形，丘脑损伤，神经母细胞瘤等。也可以涉及代谢、感染、自身免疫等病因，先天性结构异常较常见，又以围生期血管病变、丘脑损伤等多见，大约 40-50%

遗传因素：近年发现包括单基因突变或拷贝数变异在内的几种遗传病因学与 ESES 的发展有关。在单基因突变中CNKSR2 （Xp 22.12 ）可与突触支架分子（synaptic scaffolding molecule，S-SCAM）、突触相关蛋白90 （synapse-associated protein 90， SAP-90）相互作用形成复合物，并参与RAS/MASK通路的信号传导，诱导神经元分化、成熟、突触形成等，CNKSR2具一定的表达特异性，以海马、杏仁核、大脑皮层为主，突变后可影响患儿神经发育、成熟，尤以语言表达密切关联。其他如GRIN2A、MECP2（Xq 28 ）、KCNQ2（20q 13.33 ）、0PA3（19q 13.32 ）、KCN2A（2q 26.3 ）、SLC9A6（Xq 26.3 ）、KCNB1（20q 13.13 ）、WAC（10p 12.1 ）、SRPX2、SLC26A1、DRPLA/ATN1等也有报道，以GRIN2A多见（约20%）。GRIN2A的表达范围较广，可见于Dravet综合征、婴儿痉挛征等，提示ESES谱系疾病具有共同的基因突变，提示该谱系疾病可能有类似的发病机制。ESES 相关的重复拷贝数变异，如 Xp22.12 缺失、16p13 缺失、15q11.2-13.1 重复、3q29 重复、11p13 重复、10q21.3 缺失、3q25 缺失和 8p23.3 缺失。Mowat-Wilson综合征、Christianson综合征、Costeff综合征、8p缺失综合征、CDKL5障碍和9p重复综合征被认为是ESES综合征的病因。

四，临床早发现、早诊断、早治疗，这对患者的前期诊疗及预后至关重要。

这种综合征的早期诊断至关重要，因为永久性认知障碍和延迟诊断之间存在显著相关性。ESES可以持续几个月或几年，但通常在成年前就会消失。然而有些ESES相关癫痫综合征，如伴有中央颞棘波的儿童癫痫、伴有中央颞尖波的非典型儿童癫痫和Landau-Kleffner综合征，可能表现出ESES模式。这些综合征有一些特征，或随着时间的推移从一种转变为另一种。故鉴别诊断对于治疗方式至关重要。在随访期间，癫痫儿童在临床和电生理上出现新型癫痫发作或行为问题，必须提醒医生注意ESES的发展。

在ESES的临床过程中，临床癫痫发作不一定都会伴随发生。可以看到的发作类型有多种，包括局灶性运动或单侧阵挛/强直阵挛发作、无张力发作和非典型失神发作，癫痫发作最初往往是良性的，在不到20%的病例中每天或更频繁地发生。一旦出现ESES模式，大多数病例（高达70%）每天会发作几次。传统上认为，缺乏强直性发作是这种综合征的主要特征。

ESES是儿童癫痫的一种特殊脑电现象，确诊以脑电图监测为主，1977 年Tassinari提出的棘慢波指数（spikes wavesindex，SWI：NREM睡眠期棘慢波发放的时间／全部NREM睡眠期的时间）作为重要量化参数，一些作者认为≥50%可能与认知和行为障碍有关，因此需要治疗。以SWI≥85%视作公认的经典标准，然而近年发现SWI＜85%及更低时患者也可表现出神经心理损伤，故有学者将ESES划分为：

a，经典ESES（SWI≥85%）

b，非经典ESES（SWI＜85%）

但是，国际抗癫痫联盟的定义中未赋以SWI特定阈值，仅强调棘慢波须是“持续性”和“弥漫性”。ESES的不同量化标准提示可能存在其他参数来描述脑电图模式与临床表现的关系，如近年提出的多导脑电图的棘慢波波幅、时间窗、均方根数（RMS）均是ESES棘慢波强度的重要参考指标。｛解释：在脑电图数据分析中，针对棘慢波这种特定波形，先测量其波幅，然后在选定时间窗内（检测癫痫发作通常使用1-3秒的窗口），计算所有采样点的均方根值（RMS，统计指标，用于量化信号在给定时间窗内的平均能量或幅度大小），这些分析用于评估该波形在特定时间段内的整体活动强度，由脑电设备中软件来完成｝

头皮脑电图中高频震荡（high-frenquency oscillations，HFOs）与ESES的发作形式、程度及预后相关，并可提供具体的脑电活动及功能损伤，提示HFOs可为患者的预后评估提供重要参考。

ESES通常是波及全脑的电活动，但一些研究报告了患有多脑回、脑孔囊肿、脑积水和丘脑病变的儿童出现脑半球ESES和局灶性ESES的病例。可能是由年龄依赖性机制支持。

ESES的辅助检查和研究除了脑电图分析之外，尚有脑部的MRI、磁共振波谱成像技术（MRS）、经颅多普勒超声-视频脑电图同步监测技术（TCD-vEEG）。

神经血管耦联是保证神经元实现基本生物功能的重要条件，上述提到TCD-vEEG是通过患者的脑电图大脑中动脉平均血流速度（MCBFV）变化来间接评估患者的神经-心理改变。在睡眠NREM期ESES患儿的放电增加同时MCBFV的升高，这间接解释了痫样放电对NREM期血流动力学的影响。

MRS是可反映脑组织代谢的一种非侵入性方法，是目前测量癫痫发作状态，提供中枢代谢信息、水平的一项有效技术。MRS可提供胆碱（Cho）、肌酸（Cr）、N-乙酰半胱氨酸（NAA）、乳酸等代谢情况，其中NAA/ （Cr+Cho）比值降低是神经元功能障碍或不全的重要参数，也是定量诊断癫痫的敏感指标之一。ESES可导致神经元代谢发生改变，而丘脑损伤在耦联ESES发作中有重要作用，通过MRS联合MRI发现部分ESES患儿可伴有视觉联合皮层（舌回、枕中回、枕下回）、皮质层及丘脑的体积缩小，而左额中回（书写中枢）、左顶下回（视觉性语言中枢）的皮质体积伴不同程度的增加，提示相关患者可能存在视觉信息感知整合和语言功能的异常。

五，ESES治疗

ESES治疗不仅是消除ESES，应更加侧重于改善认知、心理损伤。但个体异质性较大且部分癫痫存在药物难治性，诊疗方案的选择仍需进一步优化。ESES治疗，包括控制癫痫发作的药物治疗（anti-seizure medication，ASMs）；病因治疗：甲泼尼龙冲击、靶向治疗及手术等；在控制或减少癫痫发作方面传统治疗以ASMs为主，可取得一定效果，但对患儿的认知发展结局却无明显疗效，同时目前尚缺乏明确指南及治疗共识的报道。

ASMs治疗：包括传统抗癫痫药（丙戊酸钠、奥卡西平、苯二氮䓬类）及新型抗癫痫药：左乙拉西坦（levetiracetam， LEV）、吡仑帕奈等。吡仑帕奈的药代动力学与年龄、体重无关，亦不会产生新的认知损伤，提示该药在ESES治疗中具有较大潜力。有学者认为苯二氮䓬类可减少睡眠诱发的痫样放电，如高剂量苯二氮䓬类（47%）、丙戊酸钠（26%）及皮质类固醇（15%），指出ESES应用苯二氮䓬类后的有效率为69%，脑电图改善率为59%。

国外学者研究认为ESES时首选的疗法分别为高剂量苯二氮卓类（47%）、丙戊酸（26%）和皮质类固醇（15%）。在高剂量苯二氮卓类药物中，首选地西泮治疗，苯二氮卓类药物如氯巴占、劳拉西泮和氯硝西泮长期联合其它抗癫痫药可获得较持久对ESES的疗效。目前，丙戊酸钠联合地西泮可能是最有效的治疗方法，对于难治性或处于疾病急性期的ESES患者，有学者建议联合应用地西泮和促肾上腺皮质激素可能显著抑制异常放电并改善神经功能。多项研究表明类固醇治疗难治性ESES患者有效。

在临床中需注意。卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、（亦有少数报道拉莫三嗪）等加重癫痫发作，恶化棘慢波指数SWI的情况。

靶向治疗：近年来随着基因及分子生物学研究的深入，基因明确后的靶向治疗可能是未来的重要选择。因GRIN2A可编码NMDAR中的NR1、NR2亚基并影响神经元的兴奋性，有研究也试图阻断NMDAR来减少癫痫及ESES发作。有小样本病例观察报告，将NMDAR拮抗剂-金刚烷胺或非尔氨脂（抗惊厥作用可能与NMDA受体有关）应用于癫痫患者且证实可使ESES患儿临床获益。

六，ESES预后与展望

一般情况下，如ESES得到缓解，通常可以观察到语言发展、学习障碍和行为障碍的改善；然而，这种改变会有个体的变化。多数患者认知和行为缺陷通常仍然存在，尤其是在言语和注意力能力方面。只有10-40%的儿童认知和语言恢复正常。ESES的负面影响可能取决于大脑成熟关键时期是否有充足睡眠。研究表明，睡眠的生理在巩固最近学习的信息和维持认知功能方面发挥作用。在 ESES 中，正常睡眠结构的破坏可能是影响睡眠期间的神经网络重塑活动。长期来看，ESES持续时间长、ESES发作前脑发育异常、初始病变的严重程度，这三项是认知障碍产生的最重要危险因素，在一些研究中，认知障碍严重程度与SWI相关。痫样电活动被认为会导致神经精神损伤。尽管ESES的长期预后良好，但认知缺陷和行为障碍可能持续终生。发育损伤，特别是影响丘脑的损伤，可能在 ESE 的发展中发挥作用。

由于文献中只有关于 ESES治疗疗效的回顾性研究和病例报告，缺乏循证医学证据来指导治疗。广泛使用遗传研究，包括癫痫基因组图谱、微阵列比较基因组杂交、全外显子组测序和全基因组测序，可能能够在病因学上诊断ESES病例，但这些病例可能需要的是个体化医学治疗。临床医生治疗 ESES 综合征的方法差异很大，对最佳治疗方法尚无一致意见。需要随机对照试验为 ESES的合理治疗方法提供改进的基础证据。

参考文献

1，唐漆刘文春，睡眠中癫痫性电持续状态的现状及研究进展，神经疾病与精神卫生，2025，25（4）：258

2，Pinar Arican，et al，Electrical Status Epilepticus During Slow-wave Sleep (ESES): Current Perspectives，J Pediatr Neurosci. 2021 Jul 2;16(2):91–96