阿尔茨海默病（AD）是一种以认知能力进行性下降和独特神经病理特征为特点的慢性神经退行性疾病。由于缺乏明确的治愈方法，该疾病成为神经学和神经科学领域的重大挑战。早期临床表现，如记忆检索缺陷和情感淡漠，更凸显出深入了解其潜在机制的必要性。尽管 β- 淀粉样蛋白斑块和 tau 神经原纤维缠结在研究工作中占主导地位，但越来越多的证据表明，线粒体功能障碍是阿尔茨海默病发病机制中的核心因素。线粒体作为负责产生神经元功能所需能量的重要细胞器，在阿尔茨海默病中会发生功能损伤，并引发一系列细胞效应。氧化应激、能量代谢紊乱、线粒体质量控制系统功能异常以及钙释放失调等因素均与线粒体功能障碍相关。这些异常与推动阿尔茨海默病发生和发展的神经退行性过程密切相关。近日，João Paulo Lima Daher研究团队在《Ageing Research Reviews》期刊上发表了“Mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease”的综述性文章。本综述探讨了线粒体功能障碍与阿尔茨海默病发病机制之间的复杂关系，重点阐述其在疾病发生和进展中的作用，同时也探讨了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。

阿尔茨海默病（AD）是一种以认知能力进行性下降和独特神经病理特征为显著特点的慢性神经退行性疾病。根据阿尔茨海默病协会的数据，AD 是痴呆最常见的原因，约占病例的 60-80%。全球预测表明，疾病患病率显着上升，估计到 2050 年将有 1.39 亿人受到影响，其中三分之二以上将是女性。AD 的早期临床特征包括情绪改变和冷漠，随后逐渐发展为沟通障碍、空间定向障碍、记忆提取困难、言语表达障碍和运动功能障碍。从病理学的角度来看，AD 是一种多因素疾病，其特征是β-淀粉样蛋白 （Aβ） 肽在脑实质区域和脑血管中的进行性积累、神经元内高度磷酸化 tau 蛋白（即神经原纤维缠结，NFTs）的沉积，以及突触的进行性丢失——这些都是推动疾病进展的核心过程。然而，尽管进行了广泛的研究，AD 病理学的主要触发因素及其潜在机制仍未完全清楚。 尽管 AD 研究历来聚焦于 Aβ 斑块和 tau 神经原纤维缠结，但新兴证据表明，线粒体功能障碍是 AD 发病机制的核心因素。线粒体作为负责产生神经元功能所需能量的关键细胞器，在 AD 中会发生功能损伤，导致 ATP 耗竭和氧化应激增强等关键细胞效应。这些线粒体功能障碍与包括 AD 在内的多种疾病的病理生理学密切相关。本综述探讨了线粒体功能障碍与 AD 发病机制之间的复杂相互作用，重点阐述其在疾病发生和进展中的作用，以及作为生物标志物和治疗靶点的潜在应用价值（图1）。

图1  线粒体与AD关系示意图

       Tau 蛋白对于微管的组装和稳定至关重要，微管对细胞骨架组织、运输和神经元极性很重要。在病理条件下，翻译后修饰，如过度磷酸化和 caspase-3 切割导致 tau 聚集成不溶性细丝。这些聚集体破坏了微管的结构完整性，损害了轴突运输，包括线粒体的运输，从而导致突触功能障碍和神经退化。

线粒体功能障碍与 tau 蛋白的异常磷酸化密切相关。利用正电子发射断层扫描（PET）技术的研究发现，在临床前阶段，大脑中受阿尔茨海默病（AD）影响最显著的区域内，有氧糖酵解水平的降低与 tau 蛋白沉积增加之间存在相关性。有氧糖酵解与葡萄糖分解为丙酮酸的过程相关，而丙酮酸将被引导至线粒体内。这一过程的紊乱表明，受影响区域存在葡萄糖代谢减退和线粒体功能障碍的现象。

       尽管线粒体功能障碍与 tau 病理之间的时间先后关系仍存在争议，但有证据表明线粒体功能障碍是阿尔茨海默病（AD）发病机制中的早期事件，它会引发一系列涉及氧化应激和 tau 病理的恶性循环。功能失调的呼吸链产生的过量活性氧（ROS）会抑制蛋白磷酸酶 2A（PP2A，一种主要的 tau 去磷酸化酶），同时激活糖原合成酶激酶 - 3β（GSK-3β，一种关键的 tau 激酶）。PP2A 负责对 tau 进行去磷酸化，而 GSK-3β 在 tau 蛋白磷酸化过程中起关键作用。由此产生的不平衡驱动 tau 的过度磷酸化和 NFT 的形成，这是AD病理的标志性病变。

      此外，线粒体功能障碍通过细胞色素 c 释放到胞质溶胶中来促进 tau 聚集，从而激活半胱天冬酶。Caspase-3 裂解 tau，促进其聚集和对过度磷酸化的敏感性，进一步加剧 NFT 的形成。这一过程还会导致线粒体碎片化，而线粒体碎片化与认知能力下降和衰老相关。线粒体碎片化由融合蛋白和裂变蛋白的失衡介导，其中包括视神经萎缩蛋白 1（OPA1），其功能受到病理性 tau 的损害。

线粒体功能障碍也显著促进了Aβ斑块的形成 —— 这是AD的另一项标志性病理特征。Aβ 斑块是淀粉样前体蛋白（APP）经 β和 γ分泌酶顺序切割而衍生肽段聚集体，导致 AD 患者的细胞功能障碍和神经毒性。研究表明，Aβ 斑块沉积始于 AD 的亚临床阶段，但线粒体功能障碍和细胞生物能量代谢异常早于这一沉积过程，提示其在疾病启动中起因果作用。

线粒体功能障碍会导致呼吸链受损和 ATP 水平下降，进而影响重要的细胞进程，例如负责将 APP 切割为 Aβ 肽段的 β和 γ分泌酶等酶的活性。这一过程因活性氧（ROS）生成增加而加剧 ——ROS 可氧化 APP 并导致更易聚集的 Aβ42 肽亚型产生。由此形成一个自我强化的循环：累积的 Aβ 会进一步恶化线粒体功能障碍，从而加速疾病进展和认知衰退。

线粒体相关膜（MAMs）介导线粒体与内质网的通讯，是 APP 加工的关键位点。线粒体功能障碍会影响 MAMs 的功能，增强 APP、底物与 γ- 分泌酶的相互作用，进而推动病理进程。此外，Aβ 肽段可直接作用于线粒体膜，加剧线粒体功能障碍。Aβ 与线粒体外膜转位酶 40 kDa（TOMM40）、细胞色素 c 氧化酶（电子传递链的关键组分）等线粒体蛋白相互作用，破坏线粒体膜完整性，干扰氧化磷酸化，并进一步增加 ROS 生成。

综上所述，这些发现揭示了 AD 中线粒体功能障碍与 Aβ 病理之间的多维度关联。阐明 Aβ 与线粒体损伤的分子通路联系，为缓解疾病发生和进展提供了有前景的治疗靶点。

代谢失调是阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征之一，其中线粒体功能障碍在该疾病典型的生物能量衰竭中起关键作用。此外，线粒体功能障碍会干扰脂质代谢，引发神经炎症反应并加剧突触损伤，从而进一步推动疾病进展。葡萄糖代谢受损是 AD 中最早出现的代谢变化之一，正电子发射断层扫描（PET）成像显示大脑葡萄糖摄取减少。这一下降主要由两个过程驱动：葡萄糖跨血脑屏障（BBB）转运受损，以及细胞内葡萄糖分解代谢缺陷（部分依赖线粒体功能）。AD 患者大脑中葡萄糖转运蛋白（GLUTs）的表达异常，进一步加剧了脑内能量不足。

大脑中的葡萄糖代谢受 GLUTs 严格调控，这些转运蛋白促进葡萄糖进入神经元和神经胶质细胞，确保能量供应充足。在 AD 中，脑内皮细胞和胶质细胞中 GLUT1以及神经元中 GLUT3 的下调显著限制了线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的葡萄糖供应，进而损害 ATP 合成并增加活性氧（ROS）积累。由此产生的氧化应激会损伤细胞膜，并干扰调控转运蛋白表达和翻译后修饰的关键信号通路。这一级联反应形成了一个自我维持的循环：葡萄糖缺乏加剧线粒体功能障碍，导致进行性生物能量衰竭。

相反，特定脑区中 GLUT4 和 GLUT12 的过表达提示机体对葡萄糖失调的代偿反应。GLUT4 过表达与 tau 病理和胰岛素信号失调相关，而 GLUT12 可能在胰岛素敏感区域缓解代谢应激。此外，葡萄糖摄取受损减少了三羧酸（TCA）循环的底物供应，降低了 NADH 和 FADH2 的生成 —— 这些是电子传递链（ETC）的关键辅因子。脑内胰岛素抵抗与线粒体功能障碍密切相关，并参与 AD 发病机制。在正常生理条件下，胰岛素结合会激活胰岛素受体（IR，一种受体酪氨酸激酶），触发包括胰岛素受体底物（IRS）、磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）和蛋白激酶 B（AKT）的级联反应。IR 在中枢神经系统广泛表达，尤其在海马、下丘脑和大脑皮层（这些区域与认知、情绪调节和能量稳态相关）中浓度较高。AD 中的胰岛素信号受损导致 AKT 磷酸化减少，引发糖原合成酶激酶 - 3β（GSK-3β）活性失控，这可能促进 tau 过度磷酸化和神经原纤维缠结（NFTs）形成，并进一步加剧 ATP 耗竭和氧化应激。葡萄糖代谢受损迫使神经元转向替代能源底物（如酮体），但其满足神经元能量需求的效率较低，进一步损害神经元功能。

此外，胰岛素抵抗会破坏哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导，尤其是调控代谢活动、线粒体生物发生、自噬和蛋白质合成的 mTORC1 和 mTORC2 复合物。mTOR 活性受损还会影响线粒体自噬，导致受损线粒体积累并进一步放大神经退行性事件。

慢性神经炎症是 AD 的关键特征，它进一步加剧胰岛素抵抗和线粒体功能障碍。例如，肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和白细胞介素 - 6（IL-6）等促炎细胞因子会损害胰岛素信号并促进氧化应激，从而强化包括线粒体损伤在内的致病循环。神经炎症诱导的胰岛素抵抗还可能通过减少胰岛素的神经保护作用（对线粒体功能至关重要）导致突触功能障碍，最终引发神经元丢失和认知损害。

晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累及其与 AGE 受体（RAGE）的相互作用是 AD 中连接代谢失调、胰岛素信号受损和线粒体功能障碍的另一个关键途径。AGEs 通过蛋白质和脂质的非酶糖基化形成，慢性高血糖和氧化应激会加剧这一过程。与 RAGE 结合后，AGEs 会触发细胞内信号级联反应，从而加剧线粒体功能障碍。此外，AGE-RAGE 相互作用会激活核因子 -κB（NF-κB），促进 TNF-α 和 IL-6 等促炎细胞因子的转录。同时，RAGE 激活还可刺激 NADPH 氧化酶，导致 ROS 过度产生，进而损伤线粒体蛋白、脂质和线粒体 DNA（mtDNA），损害 ETC 功能并减少 ATP 合成。

此外，AGE-RAGE 信号通过破坏线粒体融合与分裂的平衡干扰线粒体动态。具体而言，RAGE 激活会导致动力相关蛋白 1（Drp1，线粒体分裂的关键调节因子）上调。Drp1 介导的过度分裂会导致线粒体碎片化、线粒体膜电位丧失和细胞色素 c 释放增加，从而激活凋亡通路。同时，线粒体融合必需的线粒体融合蛋白（Mfn1 和 Mfn2）被抑制，进一步破坏线粒体网络完整性，加剧 AD 中的线粒体功能障碍。

线粒体通过 β- 氧化（一种将脂肪酸分解为乙酰辅酶 A 的分解代谢过程，乙酰辅酶 A 随后进入 TCA 循环，通过氧化磷酸化驱动 ATP 生成）成为脂质代谢的核心调节者。在已知的 AD 代谢风险因素中，以氧化低密度脂蛋白（oxLDL）水平升高和磷脂谱改变为特征的血脂异常也会加剧线粒体功能障碍和炎症。这些过程会导致 β- 氧化受损，引发神经酰胺等毒性脂质中间体积累（可抑制复合体 I 和 III），以及与肉碱棕榈酰转移酶 1 抑制相关的酰基肉碱积累，最终破坏线粒体膜完整性。功能障碍的线粒体产生的过量 ROS 会促进脂质过氧化，形成高反应性醛类，损害 ETC 并加剧神经炎症。

此外，胆固醇代谢与线粒体功能直接相关。线粒体膜内富含胆固醇的微结构域可调节 ETC 活性，其失调会导致 ETC 功能障碍、ROS 产生和线粒体膜去极化。oxLDL 水平的升高还会促进线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，引发细胞色素 c 释放和凋亡。

线粒体可塑性（包括生物发生、融合、分裂和线粒体自噬，详见 “线粒体质量控制” 部分）在代谢应激下对维持细胞能量稳态至关重要。在 AD 中，调控线粒体可塑性的复杂网络受到严重破坏，关键调节因子如 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）、沉默调节蛋白（SIRT）和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 - 1α（PGC-1α）显著失调。AMPK 信号减弱会损害线粒体生物发生和线粒体自噬，导致功能失调的线粒体积累并加剧氧化应激。此外，沉默调节蛋白（尤其是 SIRT1 和 SIRT3）的失调会通过削弱抗氧化防御和破坏 ETC 效率进一步损害线粒体完整性。SIRT3 作为关键的线粒体脱乙酰酶，可调节超氧化物歧化酶 2（SOD2）和异柠檬酸脱氢酶 2（IDH2）等关键酶的活性；其在 AD 中的下调可能导致氧化损伤加剧和生物能量衰竭。

综上所述，这些代谢紊乱凸显了 AD 中葡萄糖代谢、脂质稳态、线粒体功能障碍和胰岛素信号之间的关键相互作用。针对这些代谢和线粒体异常的干预措施为 AD 治疗提供了有前景的方向。增强线粒体生物发生、改善葡萄糖和脂质代谢、纠正血脂异常及减少 ROS 生成的策略可能恢复神经元能量稳态。此外，调节 AGE-RAGE 信号、恢复胰岛素信号正常化和线粒体动态平衡的干预措施有望预防或减缓 AD 中的神经退行性变。

线粒体在调节细胞内钙水平中起关键作用，这对正常的突触传递和神经元存活至关重要。线粒体功能受损会破坏钙调节，由于线粒体钙单向转运体（MCU）等钙通道的缺陷，导致胞质钙积累，从而影响离子稳态。这种钙失调通过过度刺激谷氨酸受体促进兴奋性毒性，并激活驱动神经元死亡和认知衰退的信号通路 —— 这些都是 AD 进展的标志性特征。

钙超载可触发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，启动凋亡级联反应，并导致 AD 大脑中的神经元死亡。“钙假说” 认为，细胞内钙离子浓度随时间的进行性升高，通过失调神经递质（如谷氨酸，其高水平时具有神经毒性）的释放，促进包括 AD 在内的退行性疾病的发展。衰老也是钙稳态失衡的一个因素，因为线粒体调节钙离子的效率下降，导致自由基生成增加和线粒体功能障碍。对老年小鼠的研究显示，与年轻对照组相比，钙信号发生显著改变，包括胞质钙浓度升高和线粒体钙再循环能力下降。

此外，蛋白质的异常聚集与细胞内钙调节系统功能障碍相关，而该系统对线粒体功能至关重要。这种功能障碍形成有害的反馈循环，加剧 AD 病理。钙离子调节线粒体脱氢酶，其反应依赖钙水平以实现最佳活性。钙水平升高会破坏细胞进程，如线粒体中的氧化磷酸化和内质网中的蛋白质折叠，增加 ROS 生成并促进 mPTP 开放，导致线粒体膜电位丧失和能量生成减少。因此，钙失调会损害突触可塑性，导致神经元变性和凋亡。钙超载激活的凋亡通路涉及 Bax 和 P53 等促凋亡蛋白，它们会增加线粒体膜通透性，触发细胞色素 c 释放和caspase激活。在神经退行性疾病中，观察到参与钙稳态的蛋白质，包括 PTEN 诱导激酶 1（PINK1）和 Parkin的失调。PINK1 与线粒体膜蛋白（如负责钙进入线粒体的 MCU）相关。在 AD 等病理条件下，PINK1 功能受损会导致 mPTP 开放，以及钙超载引起的线粒体损伤。作为线粒体损伤的结果，PINK1 在线粒体外膜积累，激活泛素连接酶 Parkin，后者将受损线粒体标记为自噬降解。然而，这一过程在 AD 中受损，导致功能失调的线粒体积累。此外，ROS 水平升高与线粒体钙信号失调密切相关。钠 - 钙交换器和线粒体钙单向转运体等保护机制的效率下降，导致胞质和线粒体基质中的游离钙增加。临床前模型显示，线粒体钙超载促进神经元死亡，参与 AD 病理。此外，使用 AD 模型的研究基于落射荧光图像发现，海马钙储备的动员增加是 AD 的早期病理特征。因此，靶向钙失调为 AD 治疗提供了潜力。临床前干预，包括靶向 L 型钙通道的药物和 MCU，已显示出有希望的结果，包括减少钙超载以及淀粉样斑块和 NFTs 的形成。

线粒体质量控制对维持细胞稳态至关重要，它通过线粒体生物发生、动态变化和线粒体自噬来协调线粒体的更新、结构和降解，以保持功能完整性。在 AD 中，这些调节过程受到严重破坏，导致功能失调的线粒体积累、氧化应激加剧和生物能量衰竭，共同推动神经退行性变。线粒体生物发生是一个严格调控的过程，确保线粒体网络的更新，由 PGC-1α、核呼吸因子（NRF1 和 NRF2）和线粒体转录因子 A（TFAM）协调。在 AD 中，PGC-1α 的下调会损害 NRFs 和 TFAM 的转录激活，导致 mtDNA 复制不足和必需线粒体蛋白的合成不足。这种缺陷会损害氧化磷酸化（OXPHOS）系统，减少 ATP 生成并放大 ROS 生成，从而加剧线粒体功能障碍。

线粒体动态变化（包括融合和分裂这两个相反的过程）在维持线粒体功能和适应细胞应激方面起关键作用。融合机制主要由 MFN1、MFN2 和 OPA1 介导，促进线粒体内容物的混合以稀释受损成分并维持生物能量效率。在 AD 中，MFN2 表达减少会损害线粒体与内质网的连接，破坏钙稳态并进一步损害神经元的生物能量。同时，OPA1 失调会导致线粒体嵴结构紊乱，损害 ETC 功能并促进细胞色素 c 释放，从而触发凋亡级联反应。

相反，线粒体分裂主要由动力相关蛋白 1（DRP1）及其衔接蛋白（Fis1、MFF 和 MiD49/51）调控，有助于分离功能失调的线粒体片段以便后续清除。在 AD 中，DRP1 过度激活会导致病理性线粒体碎片化，进一步损害轴突和树突沿线的线粒体运输，从而破坏突触功能。此外，DRP1 过度激活与 ROS 生成增加和 mPTP 开放相关，进一步放大神经元损伤和凋亡信号通路。AD 中线粒体生物发生和动态变化的复杂失调会破坏线粒体网络完整性、损害生物能量稳态并加剧氧化应激，共同导致进行性神经退行性变和认知衰退。

线粒体自噬（通过自噬选择性清除受损线粒体）主要由 PINK1/Parkin 信号级联介导。PINK1 作为线粒体质量控制传感器，在基础条件下会持续导入线粒体，随后进行蛋白水解加工和降解。然而，线粒体去极化或结构损伤会损害 PINK1 的导入，导致其在线粒体外膜（OMM）积累，并在此磷酸化泛素和 E3 泛素连接酶 Parkin。激活的 Parkin 对 OMM 蛋白（包括 VDACs）进行泛素化，从而将受损线粒体标记为隔离在自噬体中并随后进行溶酶体降解。这一机制是关键的质量控制过程，通过清除生物能量受损或结构受损的线粒体来维持细胞稳态。

线粒体自噬高度依赖溶酶体完整性，而 AD 中溶酶体完整性严重受损，进一步加剧线粒体功能障碍。这种损伤的一个关键因素是溶酶体生物发生调节因子 —— 转录因子 EB（TFEB）的下调，伴随 AD 模型中溶酶体标记物（如溶酶体相关膜蛋白 1（LAMP1））的表达减少。此外，自噬泡内 Aβ 的积累会干扰其与溶酶体的融合，加剧线粒体功能障碍。溶酶体钙信号失调（尤其是通过瞬时受体电位粘脂质 1（TRPML1）通道）进一步损害自噬通量，形成线粒体和溶酶体功能衰竭的自我维持循环。值得注意的是，旨在恢复溶酶体功能的药理学策略已显示出增强 AD 中线粒体自噬的潜力。在 APP/PS1 小鼠中补充烟酰胺核苷可上调 LC3 和 PINK1 表达，从而减少 Aβ 积累并改善认知功能。同样，使用烟酰胺单核苷酸（NMN）和尿石素 A 等分子激活神经元线粒体自噬，已在临床前 AD 模型中显示出缓解 Aβ 病理和恢复突触功能的效果。

钙信号是线粒体自噬的关键调节因子，在 AD 发病机制中连接线粒体功能障碍和神经元损伤。通过 MCU 的线粒体钙内流失调会诱导病理性钙超载，触发 mPTP 开放、细胞色素 c 释放和凋亡性细胞死亡。此外，细胞内钙水平升高会破坏 PINK1 在线粒体外膜的稳定，损害 Parkin 募集和线粒体自噬效率。tau 病理对 MCU 功能障碍的影响进一步加剧线粒体钙失调，放大线粒体自噬缺陷并推动神经退行性变。值得注意的是，药理学抑制 MCU 已显示出恢复线粒体自噬效率和减轻 AD 病理的作用，突显了靶向线粒体钙稳态作为对抗神经退行性过程的治疗潜力。

来自临床前模型和人类研究的新证据表明，线粒体自噬受损是 AD 病理的早期特征。有趣的是，对 APOEε4 携带者的转录组分析显示，关键线粒体自噬相关基因的显著下调，包括 1A/1B 轻链 3（LC3）、sequestosome 1（SQSTM1）和 PINK1，表明线粒体更新受损存在遗传基础。此外，来自 APOEε4/ε4 散发性 AD 患者的诱导多能干细胞（iPSC）衍生皮质神经元表现出线粒体自噬启动缺陷，提示恢复线粒体稳态的治疗干预可能需要针对特定遗传背景进行调整。

除遗传易感性外，mPTP 的失调进一步破坏线粒体质量控制。亲环蛋白 D（CypD，mPTP 开放的关键调节因子）在 AD 中过度激活，导致线粒体膜电位丧失、钙过度释放和促凋亡信号通路激活。异常的 mPTP 开放与神经退行性变密切相关，因为它会引发线粒体功能障碍和破坏神经元稳态。值得注意的是，病理性 tau 蛋白可调节 CypD 活性，tau 缺陷小鼠的研究显示氧化应激减少、CypD 活性降低和 mPTP 开放抑制，从而保护海马神经元完整性。此外，tau 病理会干扰线粒体动态变化，尤其是通过失调线粒体融合的关键介质 —— 视神经萎缩蛋白 1（OPA1），最终促进 AD 中的病理性线粒体碎片化。鉴于 tau 病理、mPTP 功能障碍和线粒体自噬受损之间的相互作用，靶向这些病理机制可能增强线粒体自噬效率、恢复线粒体稳态，并成为 AD 的有前景治疗策略。

人类 AD 大脑的尸检分析表明，线粒体自噬效率的进行性下降与疾病严重程度相关。在 AD 早期，PINK1 表达升高，可能是对线粒体功能障碍的代偿反应。然而，在晚期阶段，PINK1 和 Parkin 水平均下降，同时伴随自噬标记物（包括 LC3-II/I 和 SQSTM1/p62）的积累。这种晚期线粒体自噬功能障碍与 Aβ 聚集、tau 过度磷酸化和线粒体蛋白降解效率低下相关，表明线粒体自噬失败是疾病进展的关键驱动因素。

AD 中线粒体自噬失败会引发一系列病理后果，主要由功能失调的线粒体积累驱动 —— 这些线粒体生成过量 ROS、加剧氧化应激、损害 ATP 生成，并破坏突触功能和可塑性。此外，受损线粒体释放 mtDNA 和其他损伤相关分子模式（DAMPs），激活小胶质细胞并放大神经炎症反应，进一步加速神经退行性变。线粒体自噬受损还会导致错误折叠蛋白（包括 Aβ 和过度磷酸化的 tau）积累，加剧线粒体功能障碍和钙稳态失调，从而加强神经元损伤的自我延续循环。

总体而言，恢复线粒体自噬功能是对抗 AD 中线粒体功能障碍、氧化应激和神经退行性变的令人信服的策略。对线粒体自噬增强剂的进一步研究，包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD⁺） 前体、TRPML1 激活剂和 MCU 抑制剂，可能为延缓或预防 AD 进展提供新的治疗途径。这些方法在解决 AD 神经退行性过程的线粒体病理生理学方面具有巨大潜力，并可能为创新的疾病修饰疗法铺平道路。

线粒体越来越被认为阿尔茨海默病（AD）的潜在生物标志物，为早期检测、疾病进展监测和治疗靶向提供了潜力。在 AD 患者中，线粒体自噬功能缺陷导致受损线粒体积累，进而引发神经元生物能量不足和氧化应激。这些线粒体异常可在血细胞等外周组织中检测到，为识别 AD 相关的线粒体功能障碍提供了一种微创手段。

此外，线粒体 DNA（mtDNA）的改变已被确定为 AD 的潜在生物标志物。mtDNA 拷贝数的变化、缺失和突变反映了线粒体的健康和功能状态，其中 mtDNA 拷贝数减少和突变水平升高与 AD 严重程度相关。此外，线粒体蛋白表达和酶活性的变化，例如细胞色素 c 氧化酶和其他呼吸链复合物的活性降低，已在 AD 中被证实，并可通过脑脊液（CSF）和血液样本进行评估。

新证据突显了线粒体形态和动态变化在 AD 病理中的作用。AD 神经元中的线粒体常表现出异常形态（如碎片化或肿胀）和动态功能受损（包括融合和分裂速率降低）。超分辨率显微镜和电子显微镜等先进成像技术，可在神经元组织和脑脊液中游离的线粒体中可视化这些结构改变。这些成像方法为非侵入性评估线粒体健康提供了独特机会，为活体患者的线粒体功能障碍研究提供了关键见解。

皮肤成纤维细胞、外周血单核细胞（PBMCs）和红细胞前体等外周组织，也有望用于检测 AD 相关的早期线粒体改变。在 AD 患者的成纤维细胞中，已观察到线粒体蛋白表达的早期变化（包括与融合相关的蛋白）。此外，PBMCs 中与线粒体功能相关的差异基因表达，显示出识别早期 AD 的潜力。分析红细胞前体中的线粒体提供了另一种途径，因为这些细胞的线粒体损伤可能反映 AD 患者的神经元线粒体功能障碍。线粒体生物标志物也是治疗监测的重要工具。随着靶向线粒体功能和生物发生的新型疗法的开发，线粒体生物标志物可用于评估治疗效果和优化治疗策略。

总之，对线粒体神经生物学及其在 AD 发病机制中作用的深入理解，突显了其作为生物标志物的潜力。通过提供早期准确的检测、监测疾病进展和评估治疗反应，线粒体生物标志物可显著提升 AD 的管理和治疗水平。

由于预测全球阿尔茨海默病（AD）病例将显著增加，开发针对该疾病的治疗手段一直是研究的热点领域。针对Aβ 斑块、tau 病理、氧化应激等关键分子机制的干预措施已显示出延缓疾病发生和进展的潜力。例如，减轻氧化应激、减少神经炎症或靶向 Aβ 聚集的化合物均为潜在候选药物。

有趣的是，线粒体作为细胞能量代谢和神经元健康的核心细胞器，也日益被探索作为 AD 的治疗靶点。相关策略包括直接和间接减轻线粒体功能障碍的方法。线粒体靶向抗氧化剂可直接缓解线粒体氧化应激，而包括天然化合物在内的更广泛抗氧化剂则可间接影响线粒体代谢并减轻 AD 相关病理生理过程。辅酶 Q10 和甲磺酸米托醌（MitoQ）等化合物已在临床前研究中显示出潜力，它们可增强线粒体功能、减少氧化应激并改善动物模型的认知能力。MitoQ 是一种由泛醌和三苯基膦（TPP+）组成的合成化合物，其可借助电化学电位靶向线粒体内膜。因此，靶向线粒体功能障碍为 AD 治疗提供了一条有前景的途径。

     目前有几种聚焦于线粒体的潜在治疗方法，例如：特异性抗氧化剂（如 MitoQ）：可减少过量活性氧（ROS）的生成并增强线粒体功能；靶向受损线粒体的线粒体自噬增强剂及 PINK/Parkin 通路：促进受损线粒体的清除；纳米结构脂质药物载体：可增强药物通过血脑屏障的能力，并将封装药物靶向递送至线粒体；线粒体通透性转换孔（mPTP）开放抑制剂：如环孢素 A。

在天然化合物中，白藜芦醇，一种存在于葡萄和浆果中的多酚，因其作为抗氧化剂和线粒体功能调节剂的双重作用而备受关注。从机制上讲，白藜芦醇可激活 SIRT1—— 线粒体生物发生、能量代谢和抗氧化防御的关键调节因子。通过增强 SIRT1 活性，白藜芦醇可提升线粒体弹性，减少活性氧（ROS）积累，并在与阿尔茨海默病（AD）相关的病理条件下支持神经元存活。此外，白藜芦醇的临床试验表明，其可能通过影响线粒体动态平衡、神经炎症和淀粉样蛋白病理过程，减缓 AD 患者的病情进展。然而，白藜芦醇的治疗转化仍受限于生物利用度、最佳剂量和潜在脱靶效应等因素，因此需要进一步严格研究以确定其临床疗效和安全性。

褪黑素通过靶向线粒体功能障碍表现出神经保护作用。其强大的自由基清除特性可有效减少 ROS 积累，防止线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，并抑制caspase介导的凋亡通路，从而维持线粒体完整性并促进神经元存活。有趣的是，褪黑素还能稳定线粒体膜电位，增强呼吸链复合物的活性，并调节钙信号传导，进一步减轻 AD 模型中的线粒体损伤。

除褪黑素外，多种源自饮食的天然抗氧化剂也在 AD 治疗中展现出潜力。例如，姜黄素（姜黄中的多酚）具有强大的抗氧化和抗炎特性，可减轻线粒体功能障碍和神经退行性变过程。类似地，维生素 E（一种脂溶性抗氧化剂）因其防止线粒体膜脂质过氧化的能力，在 AD 研究中被广泛探讨。证据表明，补充维生素 E 可增强线粒体功能，减少氧化损伤，并减缓 AD 患者的认知衰退。

总体而言，无论是直接靶向线粒体通路还是发挥全身效应，抗氧化剂在调节 AD 中的线粒体代谢和减轻氧化应激方面均发挥关键作用。然而，尽管临床前和临床研究结果令人鼓舞，但我们对其确切分子机制、生物利用度和长期治疗效果的理解仍存在显著空白。未来研究应聚焦于阐明抗氧化干预的机制基础，优化其药代动力学，并开展大规模随机临床试验，以评估其作为 AD 疾病改善疗法的潜力。

线粒体自噬增强剂和代谢调节剂在解决 AD 中的线粒体功能障碍方面也具有潜力。如尿石素 A 和白藜芦醇等化合物已被证明可促进线粒体自噬，从而清除受损线粒体并维持线粒体稳态。尿石素 A 是一种能够穿越血脑屏障的肠道代谢物，在动物研究中显示出对 tau 病理、Aβ 肽聚集的影响及认知改善作用。

新兴疗法还包括线粒体移植、基因治疗和材料工程等创新方法。例如，线粒体移植和基因编辑技术旨在恢复线粒体功能并增强神经元存活。生物工程材料（如用三苯基膦（TPP）功能化的纳米结构脂质载体，靶向神经元线粒体）在改善药物通过血脑屏障（BBB）的递送效率、提升治疗效果方面显示出前景。

其他方法包括调节关键线粒体通路。通过 PINK1/Parkin 通路调控线粒体自噬已受到关注，研究表明靶向微小 RNA-218（miR-218）可减少 AD 中的线粒体功能障碍。此外，使用环孢素 A 等药物抑制 mPTP 开放，已被证明可减少 tau 蛋白切割、线粒体去极化及后续线粒体损伤。

图3 线粒体作为潜在治疗靶点。

       线粒体功能障碍最近被认为是阿尔茨海默病（AD）发病机制的关键决定因素，其作用涉及代谢紊乱、氧化应激和钙稳态失调。对线粒体功能障碍与 AD 病理之间复杂关系的深入研究，为治疗创新揭示了重要机遇。

原文链接：

D'Alessandro, M. C. B., Kanaan, S., Geller, M., Praticò, D., & Daher, J. P. L. (2025). Mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease. Ageing research reviews, 107, 102713. https://doi.org/10.1016/j.arr.2025.102713

编 译 /廖壮槟

校审 / 曾凯星