本文源自公众号：小崔和他的小伙伴们

免疫机制在阿尔茨海默病（AD）发病机制中发挥着重要作用，这表明针对免疫细胞和免疫相关分子的治疗方法可能成为超越已批准的淀粉样蛋白β单克隆疗法的AD治疗新方法。近日，美国国家老龄化研究所的Keenan A. Walker研究团队在《Molecular Neurodegeneration》期刊上发表了“Immune modulation to treat Alzheimer’s disease”的综述性文章，本文概述了新研发的免疫调节治疗药物，及其预临床证据和临床试验结果。文中除详细阐述了参与AD发病机制的免疫过程，并突出这些机制如何以被靶向改变疾病进展外，还总结了之前基于免疫的干预措施所进行的临床试验的结果，并提供了一系列关于未来免疫调节治疗药物开发的建议。

       尽管已经取得了重大进展，痴呆仍是全球性老年致病致残的的主要原因，目前有5500万受影响的老年人，这一数字预计在未来20年内将翻一番。其中阿尔茨海默病（AD；占诊断病例的60%至70%）是痴呆的主要原因，但对AD发病机制的理解和研究仍不够深入。抗淀粉样蛋白β（Aß）单克隆抗体（mAbs）的突破性发现为淀粉样蛋白级联假说提供了支持，但它们在临床上的应用仍然有限：即使几乎完全清除Aß斑块，这些治疗的效果（具有统计学意义）也只能减缓疾病进展20-30%。此外，mAbs的主要关注点仍局限于脑水肿和微出血（统称为与淀粉样蛋白相关的影像学异常；ARIA），尤其是APOE4携带者，他们患晚发性AD的风险最高。AD中其他病理过程的贡献已有充分文献记载（例如，大血管和小血管脑血管疾病、Tar-DNA结合蛋白（TDP）-43病理等）。但是，多项研究的结果一致表明，免疫功能和神经炎症是阿尔茨海默病的核心生物学特征。超过一半的阿尔茨海默病风险基因特异性地存在于大脑驻留免疫细胞——小胶质细胞中，或在免疫信号传导中发挥重要作用；全面的死后组织收集显示，在早期和晚期AD病理中，小胶质细胞持续激活和反应性星形胶质细胞是一致的；而在临床前模型中的功能研究已证明，免疫机制在重现临床阿尔茨海默病特征中具有因果优先性。

        鉴于免疫功能AD中的核心作用，以及最近获批的单克隆抗体（mAbs）在治疗方面的有限疗效和潜在副作用，免疫调节疗法（在此定义为直接靶向免疫细胞或免疫相关分子的治疗方法）代表了一类具有独特潜力的能够进一步延缓AD进展的药物。本综述概述了目前正在开发的用于AD治疗的免疫调节疗法，包括小分子、生物制剂、新型化合物和再利用药物。基于对文献的全面回顾和公开的临床试验信息，本综述优先讨论处于后期开发阶段的基于免疫的治疗方法（表1）。此外，本综述还总结了基于免疫干预措施未成功试验中获得的经验，并为未来AD免疫调节疗法的开发提供了一系列建议。

表一免疫调节疗法列举

关键词：C1q补体成分1q，CD3分化因子3，CD33分化因子33，cGAS-STING环鸟苷-腺苷合成酶-干扰素基因刺激因子，CRBN脑蛋白，CSF1R集落刺激因子1受体，Gas6生长停滞特异性6，IL-2白细胞介素-2，JAK-STAT环加氧酶/信号转导和转录激活因子，KAIST韩国科学技术院，LTD4-CysLT白三烯D4-半胱氨酰白三烯，mGluR5代谢型谷氨酸受体5，MS4A跨膜4A，MOA作用机制，NK-1神经激肽1，NLRP3-ASCs NLR家族PYRIN结构域含3-凋亡小体样复合物，p38 p38丝裂原活化蛋白激酶，PD-1程序性细胞死亡蛋白1，SCRA吞噬受体类A，SV2A突触囊泡糖蛋白2A，sTNF可溶性肿瘤坏死因子，TLR9 Toll样受体9，Treg调节性T细胞，TREM2树枝状细胞表达的触发受体2。

阿尔茨海默病中的免疫机制

中枢神经系统免疫

免疫系统主要有两大分支。先天免疫通过模式识别受体识别病原体或组织损伤，检测一般分子特征，这些特征在健康细胞和组织中不存在（即病原相关分子模式，PAMPs；损伤相关分子模式，DAMPs）。适应性免疫是一个灵活的系统，可以根据特定病原体的不同分子进行调整，抑制特定感染因子引起的组织损伤，并防止再次感染（即通过免疫记忆的发展）。总体而言，先天免疫反应更快但特异性较低，而适应性免疫反应较慢但特异性更高。先天免疫细胞包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和自然杀伤细胞。适应性免疫系统由各种T细胞和B细胞组成。虽然有些免疫细胞具有组织特异性并驻留在某些器官中，但在循环中的其他细胞在受到组织损伤或感染触发时可以迅速穿过血管进入器官系统。

中枢神经系统（CNS）由于血脑屏障（BBB）的存在而具有免疫专一性，其中内皮细胞通过无孔毛细血管连接在一起。大脑的主要驻留免疫细胞小胶质细胞与单核细胞来源细胞具有功能相似性，但具有独特的发育过程，因为它们起源于卵黄囊祖细胞。大脑中的其他细胞也能响应免疫信号，并参与调节免疫活动的因素（例如细胞因子）。另外，星形胶质细胞调节吞噬作用、血脑屏障通透性和谷氨酸摄取，所有这些都可能促进神经炎症。外周循环的免疫细胞持续监控大脑，但它们需要额外的步骤（称为内皮穿越）才能穿过内皮并进入中枢神经系统。硬脑膜、脉络丛和其他脑室周围器官中的有孔毛细血管为大脑与外周免疫系统直接互动提供了机会。中枢和外周免疫机制的动态互动此前已有详细描述。值得注意的是，一些位于中枢神经系统边界区域的免疫细胞还可以被颅骨骨髓来源的髓系衍生巨噬细胞混合和替代。

阿尔茨海默病中的先天性免疫和适应性免疫

免疫系统能在AD中发挥机制性作用的最有力证据可能来自全基因组关联研究（GWAS），这些研究因果性地关联了大量与小胶质细胞或免疫相关的基因。例如，髓系细胞表达的触发受体2（TREM2）在2013年被发现是一个AD风险基因。TREM2激活不足被认为会阻碍小胶质细胞对Aβ沉积的反应。TREM2功能丧失变异体与AD风险的关联强度仅次于APOE。

除了更广泛的神经炎症模式外，研究还发现了特定的先天免疫机制，这些机制影响AD的发病机制。单细胞转录组学揭示了一种与神经退行性疾病相关的独特小胶质细胞表型，称为疾病相关小胶质细胞（DAMs）。在AD的背景下，小胶质细胞从一种稳态状态（主要监视脑实质），转变为一种DAM表型，试图以TREM2依赖的方式清除或隔离开β淀粉样蛋白（Aß）。小胶质细胞中的NLRP3（NOD样受体蛋白3）炎性小体激活是另一种先天免疫途径，也可能导致AD病理，因为AD脑组织中炎症小体成分（如半胱天冬酶-1、白细胞介素-1β、凋亡小体样复合物等）的水平增加，尤其是在围绕淀粉样斑块的星形胶质细胞和小胶质细胞中。CSF1R（集落刺激因子1受体）上调和小胶质细胞增殖增加也是AD脑的特征。衰老和阿尔茨海默病（AD）病理与大脑组织中逆转录转座子水平的增加有关，这可以触发持续的先天免疫系统反应并促进神经退行性变。这主要是由于逆转录转座子的抑制作用受损：这些来自病毒的DNA片段已经整合到人类基因组中，并借助胞质逆转录酶酶，可以通过RNA中间体复制其DNA，这一过程通常受到抑制。此外，星形胶质细胞特异性过程在AD相关的神经炎症中也扮演着重要角色，具体表现为产生炎症介质（如趋化因子和细胞因子），释放有毒副产品（如活性氧和过氧化脂质），并参与关键的神经病理通路（如APOE和补体信号传导）。

近期的研究还揭示了特定适应性免疫过程在阿尔茨海默病（AD）中的作用。AD患者的脑组织中可以观察到T细胞数量增加，脑脊液（CSF）分析表明这些T细胞来源于扩增的T细胞受体克隆集，这提示可能存在基于抗原的选择、浸润和/或激活。在无B-和T细胞的5xFAD小鼠中，观察到小胶质细胞激活增加、炎症细胞因子表达增加以及Aβ沉积增加，这些现象可以通过骨髓移植或静脉注射免疫球蛋白得到缓解。支持这些发现的是，使用程序性死亡蛋白1（PD-1）抗体抑制免疫检查点后，tau蛋白病小鼠的脑中出现了单核细胞和调节性T细胞的浸润，从而缓解了认知功能障碍。另一方面，一些临床前证据表明，PD-1调节剂可能不会影响Aβ沉积，而在另一种tau蛋白病模型中观察到，随着小鼠年龄的增长，其T细胞克隆性扩增并聚集在tau蛋白病高发区域附近。此外，使用抗T细胞抗体减少T细胞的数量可以减少神经退行性变，而微胶质细胞的减少也会防止T细胞浸润，这表明微胶质细胞依赖的T细胞向大脑的招募可能驱动神经退行性变。相反，PD-1表达也被证明可以引导驻留于大脑的CD8+T细胞向调节性表型转变，从而限制AD病理并促进微胶质细胞吞噬Aβ。这些发现突显了相似的免疫机制在AD中既可以保护也可以有害，并表明需要针对（而非普遍性）调节神经炎症的方法。

尽管人们对免疫系统在阿尔茨海默病（AD）机制中的贡献有了越来越多的认识，但神经炎症在AD进展中的作用复杂且尚未完全理解。虽然在疾病过程中，如Aβ和tau缠结等AD的关键成分已被充分描述，但领域内仍缺乏对AD引发的神经免疫反应如何随时间演变的全面理解。已清楚的是，免疫功能在AD的早期前驱期、亚临床期和后期阶段均可促进AD病理进程。然而，在数十年的疾病过程中，中枢免疫和外周免疫对神经保护和神经退行性过程的相对贡献仍然不清楚，同样不清楚这些免疫贡献在宿主因素（如性别、共病和遗传背景）的影响下会如何改变。这种理解因不同免疫机制可能影响AD发病机制的不同阶段，而相似的免疫机制在不同AD阶段可能产生相反的效果这一事实而变得复杂。因此，类似于最近获批的Aß单克隆抗体，其治疗效果可能依赖于疾病阶段，基于免疫的治疗方法也需要考虑治疗时机和疾病进程，以最大限度地发挥治疗潜力。尽管免疫调节治疗的预临床研究已经取得了令人鼓舞的结果，但全面理解中枢神经系统免疫的复杂性对于指导有效的AD免疫调节策略的发展至关重要。

针对现有疗法的思考

尽管最近获批的单克隆抗体（如donanemab、lecanemab）被认为是针对淀粉样蛋白的主要疗法，但它们的固有机制和ARIA副作用进一步突显了免疫过程在阿尔茨海默病（AD）中的作用。通过与Fc受体结合，这些抗体诱导小胶质细胞介导的淀粉样蛋白（Aβ）吞噬作用和溶酶体降解。APOE4是神经炎症的关键调节因子，不仅是mAb诱导ARIA的主要风险因素，ARIA本身可能是异常免疫激活的副产品。类似于脑淀粉样血管病（CAA）相关的炎症，ARIA可能是由血管淀粉样蛋白的积累引起的，这种积累以依赖补体的方式招募免疫细胞（尤其是血管周围巨噬细胞），从而在针对Aβ的抗体治疗背景下引发严重的炎症，破坏血脑屏障的完整性，并诱导ARIA。

免疫调节治疗未能达到预期目标的教训

当前的免疫调节疗法建立在早期干预的经验基础上，将这些见解融入其中以完善和改进治疗策略。试图使用广谱抗炎或免疫抑制药物治疗AD是对数十项观察性和药物流行病学研究的回应，这些研究显示长期使用抗炎药物与AD风险降低之间存在关联。特别是，在前瞻性研究中，非甾体抗炎药（NSAIDs）与AD风险降低的一致关联性较强，仅有少数例外。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂在大规模流行病学研究中也与AD风险降低相关，包括一项最近的回顾性分析，该分析检查了5600万例患有炎症性疾病（如类风湿性关节炎）并接受TNF阻断剂治疗的个体的健康记录。

多项针对非甾体抗炎药（NSAIDs）（例如布洛芬、萘普生）的随机对照临床试验（RCT），这些试验通常持续6至24个月，并针对早期阿尔茨海默病痴呆患者，结果均未显示积极效果。一项针对轻度认知障碍（MCI）患者（n=1,457）的预防试验发现，罗非昔布加速了向AD的进展，这表明在AD前驱期抑制炎症反应可能加速疾病进程。一项名为AD抗炎预防试验的研究，旨在评估两种NSAIDs（萘普生和塞来昔布）对认知未受损老年人的疗效（n=2,625），因担心接受塞来昔布治疗的患者出现过度心血管风险而提前终止。对两年的随访数据分析表明，与安慰剂组相比，服用塞来昔布和萘普生的参与者进展为AD的风险更高。然而，对该研究五年的随访数据进一步分析发现，萘普生组参与者的AD风险降低和脑脊液定义的神经退行性变有减少的趋势。尽管作者谨慎地提出，在认知障碍出现前就开始服用萘普生可能会降低个体患AD的风险，但一项最近的研究，该研究考察了在具有AD家族史且认知功能正常的参与者（n=195）中，为期两年的萘普生治疗的效果，发现服用萘普生组的参与者与安慰剂组在认知、神经影像和脑脊液测量的多模态综合评分上没有差异。因此，临床试验表明，使用类固醇或非甾体抗炎药广泛降低炎症或一般免疫抑制，并不能有效降低AD风险或减缓认知衰退。一种可能的解释是，先前临床试验中较短的萘普生治疗时间和通常在认知障碍或痴呆症出现之后的治疗时间，可能无法重现早期开始长期使用萘普生所带来的治疗益处。

与这一代基于免疫的AD疗法相比，下面所述的疗法在三个方面有所不同。首先，与广泛的免疫抑制相反，这些策略通常专注于单个分子通路，以增强保护性（和/或抑制致病性）免疫过程。其次，近期免疫疗法中更大比例的目标是脑特异性（通常是小胶质细胞）免疫机制，而非外周（非中枢神经系统）免疫。第三，近期方法已超越传统小分子，融入了包括基于抗体的生物制剂在内的替代策略。

处于研发阶段的免疫调节疗法

TREM2(AL002, VHB937, VG-3927)

TREM2是一种与阿尔茨海默病（AD）全基因组关联研究（GWAS）密切相关髓系细胞受体，是多种AD药物治疗的靶点，包括激活性单克隆抗体AL002（Alector公司）和VHB937（诺华公司），以及小分子激动剂如VG-3927（Vigil Neurosciences公司）。自发现以来，人们投入了大量精力研究TREM2生物学特性，特别是其在塑造AD中微胶质细胞反应中的作用。TREM2激活可以诱导具有保护作用的微胶质细胞表型（如DAM），增强吞噬作用，提高细胞存活率，并减少淀粉样蛋白负荷。然而，TREM2在AD风险中的作用并非简单明了。例如，研究也表明TREM2会促进5xFAD淀粉样蛋白osis小鼠模型中的微胶质细胞衰老及其伴随的炎症和认知衰退。尽管大多数研究支持TREM2在微胶质细胞基础淀粉样蛋白清除中的作用，但微胶质细胞中的TREM2如何影响tau病理尚不明确。例如，多项研究提示TREM2加剧tau病理和Aβ相关的tau播种，但其他研究则表明TREM2缺陷会加剧tau病理。对淀粉样蛋白和tau的这种相互作用效应可能会限制TREM2疗法的益处，尤其是考虑到在整个大脑中可能存在弥散性小胶质细胞激活，而不是局限于Aβ的激活。除了其全长细胞表面异构体之外，可溶性TREM2（sTREM2）的确切作用需要进一步阐明。通过金属蛋白酶和/或TREM2的替代剪接切割TREM2的细胞外结构域产生sTREM2，研究表明sTREM2可以减少啮齿类动物模型中的淀粉样变、tau蛋白过度磷酸化和认知缺陷。这种可溶性形式也可能作为诱饵受体，用于阻止引起TREM2聚集的淀粉样斑块上的未知配体，从而阻断小胶质细胞中的信号传导。sTREM2水平还与不同疾病阶段淀粉样变性进展的快慢相关，这表明sTREM2波动的生物学解释及其在AD中的更广泛复杂性需要进一步研究，以了解它们在AD中的潜在机制意义。

TREM2疗法被认为能刺激小胶质细胞的保护性功能（例如吞噬Aβ；图1）。AL002的多中心I期临床试验（NCT03635047）于2020年完成，参与者（n=56）接受一次静脉注射，剂量分为九个递增水平或安慰剂，随后两天后进行腰椎穿刺，并在注射后12周内进行监测。结果显示，AL002诱导了sTREM2剂量依赖性的下降，并伴随可溶性CSF1R水平的增加。另一种TREM2抗体VHB937在体外能够增强趋化性和吞噬作用，而在阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症的小鼠模型中，VHB937能够保护神经元存活、减少神经炎症并减轻星形胶质细胞增生。与激活TREM2的抗体不同，VG-3927是一种小分子TREM2激动剂，其给药减少了5xFAD小鼠的斑块负荷和不可溶的Aβ42水平，并诱导了小胶质细胞类似激活巨噬细胞的表达谱。另一个1期临床试验（NCT05450549）（Denali Therapeutics的另一种TREM2抗体DNL919）于2021年启动，但在治疗导致多名参与者出现中度贫血后，其开发被暂停。

图1 阿尔茨海默病（AD）临床试验中免疫调节治疗药物的拟作用机制

目前处于临床阶段的免疫调节治疗药物正在针对AD的免疫细胞受体（例如，外周髓系细胞、小胶质细胞）和循环中的免疫介质（例如，sTNF）进行检测。药物名称以红色列出。每个药物名称下方是拟作用机制。每个药物影响的免疫通路和过程在相邻的框中描述。缩写：ACV，阿昔洛韦；ADAM12，ADAM金属蛋白酶结构域12；ADAM17，ADAM金属蛋白酶结构域17；CSF1R，集落刺激因子1受体；DAP12，跨膜免疫信号转导适配子TYROBP；ERK，细胞外信号调节激酶；FIMP，染色体16开放阅读框92；IKK，NF-κB激酶抑制剂；IL-34，白介素34；IRF7，干扰素调节因子7；ITRAM，免疫受体酪氨酸基激活基序；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MS4A，跨膜4结构域；MyD88，髓系分化原发性反应88；NF-κB，核因子κB轻链增强子激活B细胞；PKC，蛋白激酶C；sTNF，可溶性肿瘤坏死因子；STAT1，信号转导和转录激活因子1；STAT2，信号转导和转录激活因子2；sTREM2，可溶性髓系细胞表达触发受体2；SYK，脾脏相关酪氨酸激酶；TLR9，Toll样受体9；TNFR1，肿瘤坏死因子受体1；TREM2，髓系细胞表达触发受体2

一项AL002（NCT04592874）的2期临床试验于2021年在早期阿尔茨海默病患者（n=328）中启动，并于2023年完成招募。试验期间将每月注射（即15-60mg/kg）持续48、72或96周，以临床痴呆评定量表（CDR）作为主要终点。次要终点包括认知指标，探索性终点包括影像学和液体生物标志物。试验初期，3名参与者出现了严重神经系统不良事件（表现为ARIA），均为APOE4纯合子。在根据方案排除APOE4纯合子后，未再报告其他严重不良事件。在本文修订期间，AL002的二期试验结果发布，显示其未能达到主要终点。AL002的长期扩展研究已被暂停，其未来状态尚不明朗。另一种小分子VG-3927正在进行一期临床试验（NCT06343636），预计于2024年12月完成；将通过口服方式向90名健康参与者给予单次和多次递增剂量，重点关注检测不良事件。初步数据表明VG-3927可以降低sTREM2水平。

TLR9(CpG1018)

新兴策略正在研究靶向TLR9的治疗潜力。其中一种策略使用CpG1018（Dynavax Technologies），这是一种短链（即22-mer）、未甲基化的寡核苷酸序列，含有CpG基序，这些基序曾被用作多种获批疫苗（如乙型肝炎病毒疫苗；HBV）的免疫刺激佐剂，因为它们模拟了细菌DNA。具体来说，CpG1018在疫苗抗原共表达时与TLR9（Toll样受体9；图1）结合，并提高抗体生成率。CpG1018与TLR9结合会诱导小鼠星形胶质细胞趋化并随后促进Aβ吞噬。在3xTg和Tg2576阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，使用CpG1018刺激TLR9可减少与神经退行性病变相关的脑区（如海马）的淀粉样蛋白病理，并保持记忆功能。其在血管性CAA的小鼠和非人灵长类模型中的有益效果也有报道。由于CpG1018不能穿过血脑屏障，其在AD中的确切作用机制仍不清楚。鉴于其增强小胶质细胞介导的Aβ清除的能力与血浆中炎症细胞因子水平升高时神经炎症减轻的现象一致，一种可能性是外周免疫细胞上的CpG1018-TLR9结合诱导了炎症介质的分泌，进而：i)进入中枢神经系统并直接激活小胶质细胞的Aβ清除机制；或/和ii)诱导外周免疫细胞暂时迁移到中枢神经系统，从而发挥类似保护作用（图1）。目前，正在对Aβ+PET参与者（n=39；NCT05606341）进行为期8周的1期临床试验，皮下注射CpG1018，预计完成日期为2024年11月。主要结果包括不良事件、血液中的自身免疫标志物和ARIA；次要结果包括认知任务电池的变化以及CSF和血浆中Aβ和tau的测量。

Antivirals(Valacyclovir)抗病毒药物（伐昔洛韦）

尽管单纯疱疹病毒在AD中的作用尚有争议[93,94]，但多项大型队列研究表明，单纯疱疹感染以及更广泛的病毒感染会增加患阿尔茨海默病的风险，而抗病毒药物可以减轻这种风险。因此，抗病毒药物伐昔洛韦治疗AD的潜在疗效正在被研究（图1）。伐昔洛韦（商品名Valtrex；GSK；自2009年起可通用）是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子药物，它被由单纯疱疹病毒编码的胸苷激酶优先处理。鉴于伐昔洛韦也作为病毒DNA聚合酶的抑制剂发挥作用，它已成为广泛用于治疗生殖器疣、冷疮、带状疱疹和水痘等疾病的治疗方法。在一项II期研究（n=32；NCT02997982）中，4周的口服伐昔洛韦（0.5克/三日常用/两周，1.5克/三日常用/两周）增加了HSV感染者APOE4携带者的脑脊液sTREM2和简易精神状态检查（MMSE）表现，尽管脑脊液总tau蛋白或NfL没有变化。目前有两项II期试验正在评估伐昔洛韦的疗效。在临床定义的AD和生物标志物阳性轻度认知障碍（MCI）病例中，对于HSV血清阳性者（n=130；NCT03282916），将评估18个月的伐昔洛韦（4克/每日）治疗，以认知功能作为主要终点，PET定义的淀粉样蛋白和tau作为次要终点，皮层变薄、嗅觉缺陷和抗病毒滴度作为探索性终点。在另一项针对HSV血清阳性个体的试验中，这些个体要么符合MCI标准，要么生物标志物阳性（n=50；NCT04710030），将评估12个月伐昔洛韦治疗对淀粉样蛋白PET、认知衰退和功能损害等主要结局指标的影响。这两项研究均由纽约州精神病学研究所牵头，预计分别于2024年12月和2025年3月完成。

Antiretrovirals(lamivudine, emtricitabine, censavudine)抗逆转录病毒药物（拉米夫定、恩曲他滨、西他夫定）

与抗病毒药物的再利用类似，也有几种方法在研究抗逆转录病毒化合物治疗AD病的效用。拉米夫定（商品名Epivir；ViiV Healthcare；自2014年起通用名上市）、依曲韦林（商品名Emtriva；Gilead Sciences）和西他夫定（Transposon Therapeutics）是小分子核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）。拉米夫定和依曲韦林是广泛使用的、FDA批准的用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）的药物，这两种疾病中逆转录起着至关重要的作用。这两种药物都能抑制病毒复制并减轻症状。来自小鼠tau病模型和AD神经球体的证据表明，拉米夫定可以有效地抑制转座子激活，减轻神经炎症（尤其是TLR和cGAS激活），并保持神经元存活（图1）。其他NRTIs（包括恩曲他滨、stavudine和Kamuvudine-9）也被报道具有强大的抗炎能力，这表明NRTIs可能被视为能够缓解AD病理和抑制异常神经炎症的多模式疗法。在一项最近完成的关于拉米夫定在MCI参与者中的II期临床试验（n=12；NCT04552795）中，六个月的口服治疗（0.3克/天）并未显著改变认知功能，但其对脑脊液的有效渗透与神经炎症（GFAP、FLT1）的脑脊液内标志物减弱以及血浆Aß42/40水平升高相关。Butler医院和布朗大学于2021年启动了一项关于恩曲他滨在Aß+MCI和AD参与者中的I期临床试验（n=35；NCT04500847），预计完成日期为2024年3月。在评估六个月的（0.2克/天）治疗期间，主要结果是不良事件，次要结果包括血液中的炎症标志物、脑脊液中的AD生物标志物以及认知功能。尽管目前没有注册的临床试验，Transposon Therapeutics公司还宣布将扩大西他夫定的开发，以研究该药物在AD中的应用。

MS4A(AL044)

除了其他基于生物制剂的AD治疗药物外，AL044（Alector）是一种针对MS4A（跨膜4A）蛋白家族的抗体，该家族的跨膜蛋白在小胶质细胞上表达，并与AD的风险相关（GWAS[108,109]）。AL044的作用机制可能是刺激TREM2并调节小胶质细胞稳态（图1）。体外数据显示，针对MS4A的抗体可以诱导相应的sTREM2改变，与降低AD风险和延缓痴呆发作相关的MS4A变异体与血浆中TREM2水平升高和脑脊液中sTREM2水平升高有关。最近的数据还显示，这些相同的保护性变异体还增强了小胶质细胞的干扰素信号传导、脂质代谢和胆固醇外排。因此，增强MS4A介导的信号传导可能提高小胶质细胞对神经病理学的反应能力，并维持一种保护性、抗炎的表型。尽管AL044的研究结果尚未经过同行评审，但向投资者提供的发现表明，其静脉给药可以模拟保护性MS4A基因变异的效果，导致巨噬细胞中sTREM2和膜结合TREM2水平增加。2022年的一份新闻稿宣布启动了AL044的I期临床试验，该试验计划招募健康成人（共72人），以评估药物的安全性、药代动力学、药效动力学和靶点结合情况；然而，截至本文撰写时，尚未注册任何临床试验信息。

CSF1R(edicotinib)

通过小胶质细胞的CSF1受体（CSF1R）的信号传导对小胶质细胞的存活至关重要，在大鼠脑中抑制CSF1R已被证明可消除几乎所有小胶质细胞。CSF1R通过与小胶质细胞上的经典配体（即CSF1和IL-34）结合，刺激从缓慢增殖、静止、抗炎表型向快速增殖、激活、促炎表型的转变。长时间的CSF1R激动作用被认为会将小胶质细胞锁定在不良的慢性炎症状态中，这种状态可能有助于异常炎症（图1）。在AD小鼠中，通过CSF1R抑制剂清除这些促炎小胶质细胞可以增强Aβ清除，下调细胞因子表达，并维持神经元存活；这些特征在一些研究中与认知性能的改善相关，但在其他研究中则没有。这些益处在非AD模型中也得到了扩展，其中CSF1R抑制剂同样可以恢复神经元功能并改善老年小鼠的认知能力。虽然CSF1R拮抗确实能在5xFAD模型中减轻实质淀粉样变，但在CSF1R抑制后观察到血管中Aβ增加，类似于CAA。

Edicotinib（JNJ-40346527；强生公司）是一种小分子CSF1R抑制剂，已在自身免疫性疾病和癌症中显示出潜在疗效，目前正在进行一项针对MCI（CDR=0.5）患者的一期临床试验。该试验由牛津大学团队于2021年12月完成（n=54；NCT04121208）。主要结果包括脑脊液CSF1和IL-34的变化，次要结果包括不良事件、未指定的血液和脑脊液生物标志物、血液和脑脊液中的药物水平以及脑脊液细胞外囊泡。截至本文撰写时，该试验的状态尚不明确，结果尚未发表。然而，鉴于CSF1R拮抗作用对血管Aβ沉积的影响，以及CSF1R突变引起的成人起病性白质脑病，在更深入理解CSF1R机制之前，在使用CSF1R拮抗剂治疗人类时应谨慎行事。

Leukotrienes(montelukast)白三烯类（孟鲁司特）

孟鲁司特（Singulair；默克；自2012年起可通用）是另一种在阿尔茨海默病治疗潜力方面正在研究的小分子药物。这是一种经FDA批准的化合物，通过抑制肺组织中LTD4-CysLT来治疗哮喘和季节性过敏症状，从而减轻炎症反应。孟鲁司特通过抑制LTD4-CysLT可以减少Aβ沉积，提高神经元活力，增强小胶质细胞稳态，预防神经炎症，并维持认知功能（图1）。一项药物流行病学研究（n=203,473）表明，孟鲁司特与痴呆症、养老院居住和死亡风险较低相关。在一项I期研究（n=8）中，IntelGenx Corp.通过溶解性口腔贴片给药孟鲁司特，与片剂形式相比，生物利用度提高了52%，并能够穿透血脑屏障，如CSF中具有药理活性的药物剂量所示。在一项由埃默里大学研究人员领导的、针对临床定义的轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）参与者的2期临床试验（n=32；NCT03991988）中，研究了escalating剂量的口服孟鲁司特（10、20、40mg；每两周增加一次），持续12个月，主要结果包括安全性参数，次要结果包括认知表现以及脑脊液生物标志物。结果表明该药物耐受性良好，但未观察到明显的神经认知益处。目前，IntelGenx Corp.在加拿大多个地点进行了一项由孟鲁司特领导的2期临床试验（n=52；NCT03402503），该试验最近完成了受试者招募。预计完成日期为2024年3月，该研究的主要终点是26周时的全球认知综合评分。截至本文撰写时，尚未发布该试验的结果。

Soluble Tumor Necrosis Factor(sTNF)可溶性肿瘤坏死因子(sTNF)

作为一种基于抗体的疗法，XPro1595（INmune Bio）是可溶性TNF（sTNF）配体的选择性拮抗剂。它能与sTNF异三聚化，中和其生物活性，同时不影响膜结合TNF的生理作用，从而避免对经典（例如抗病毒）TNF功能的干扰（图1）。在AD、衰老及其他神经退行性疾病（如PD）的啮齿动物模型中，XPro1595的给药可产生脑穿透性，显著降低神经炎症标志物，改善认知功能，减少神经病理变化，并增强神经元功能[128–130]。一项评估每周XPro1595皮下注射（0.3–1.0mg/kg，12周）在具有高炎症标志物的AD患者（n=20）中的安全性的1期试验（NCT03943264）最近已完成。在该研究中，XPro1595治疗降低了脑脊液中的炎症（CRP、YKL-40）和神经退行性变（NfL、NRGN、pTau）标志物水平，以及白质自由水（神经炎症的MRI测量指标）[131]。正在进行的开放标签扩展试验（OLE；n=11；NCT05522387）和II期试验（n=201；NCT05318976）将评估每周皮下注射XPro1595（1.0mg/kg，持续24周）在炎症生物标志物升高的阿尔茨海默病（AD）患者中的疗效，主要结果包括认知功能和血浆生物标志物（Aß、pTau181）。XPro1595的OLE和II期试验预计分别于2024年9月和2025年5月完成。

Other therapeutic targets其他治疗靶点

在下面的“研究路线图”中，还讨论了其他一些与免疫相关的化合物，并在表1中列出。这些化合物包括C1q抑制剂，如BMS-984923和ANX005，即使存在Aβ，它们也可以抑制异常的小胶质细胞吞噬作用并保持突触完整性。类似的现象在补体成分3（C3）的药理抑制或基因敲除后也有所观察，表明抑制这一固有免疫信号级联中的一个或多个组分可能证明是有效的治疗途径。在其他与免疫相关的候选药物中，临床试验还研究了Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）途径的调节剂（沙格司亭，NCT04902703；巴瑞替尼；NCT05189106）、p38抑制剂（MW150，NCT05194163）、PD-1抑制剂（IBC-Ab002，NCT05551741）、广谱抗炎小分子（雷尼替尼，NCT04032626）和基于抗体的半乳糖凝集素抑制剂（TB006，NCT05476783）。

研究路线图

CD33抑制

通过其天然配体——含唾液酸的聚糖，CD33的激活可抑制小胶质细胞在功能上适应失稳态条件（例如Aβ沉积）。因此，通过阻断CD33的激活，小胶质细胞可能能够更有效地应对AD病理变化。ATLX-1088（Alchemab Therapeutics公司）作为CD33受体的抗体拮抗剂，正处于临床前开发阶段。ATLX-1088的开发是基于在百岁老人和认知功能保持良好者中发现CD33自身抗体。此外，CD33在之前的几项AD遗传学研究中已被提及，敲除CD33已被证明可增强小胶质细胞对Aβ的吞噬作用。尽管结果尚未经过同行评审，但最近会议上展示的数据表明ATLX-1088可能是一种有效的治疗药物。在一个多细胞培养系统（即神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞）中，ATLX-1088抑制了在LPS和干扰素-γ刺激下通常观察到的炎症细胞因子产生。目前ATLX-1088尚无临床试验。

cGAS-STING疗法

环鸟苷酸-腺苷三磷酸合成酶（cGAS）和干扰素基因刺激因子（STING）共同代表另一种正在被研究其治疗潜力的先天免疫通路。cGAS-STING是DNA传感免疫反应通路的关键组成部分，对于宿主防御至关重要。cGAS-STING刺激会导致NF-κB的激活和I型干扰素（IFN-I）基因的诱导，尤其是细胞因子IFNα和IFNß。自2012年发现以来，cGAS-STING已被认为与年龄相关炎症和神经炎症有关，IFN-I基因IFNα和IFNß也是如此]，而IFN-I通路的上调与AD、tau蛋白病以及未来的认知衰退相关。H-151是一种小分子STING抑制剂，已被证明可以抑制多种IFN-I刺激基因的诱导。在老年小鼠中，H-151对STING的抑制减轻了炎症细胞因子的表达，改善了空间记忆，减少了小胶质细胞的激活，并降低了海马免疫反应基因的表达。在5xFAD小鼠中，H-151抑制了脑组织中的cGAS-STING通路激活，减弱了IFN蛋白的表达，降低了Aß42、Iba1+小胶质细胞、GFAP+星形胶质细胞水平，以及神经炎症基因的表达，同时还增强了小胶质细胞的吞噬活性。尽管已有充分证据表明该通路与阿尔茨海默病和神经退行性变有关，但目前尚无针对cGAS-STING轴的治疗药物临床试验正在进行。

靶向NLRP3炎症小体和凋亡小体样蛋白复合物（ASCs）

近期证据表明，靶向NLRP3炎性小体也可能成为治疗AD的一种有前景的疗法，包括研究结果显示，删除其Nod样受体可以消除淀粉样变性和tau蛋白病。已开发出如MCC950（Inflazome）和CY-09（Can-Fite Biopharma）等小分子抑制剂，专门阻断NLRP3炎性小体的激活，有效抑制IL-1ß的产生，并在类风湿性关节炎（MCC950）和多发性硬化症（CY-09）等条件下减轻炎症反应。研究还针对ASCs（凋亡相关speck样蛋白），因为有研究表明，这些NLRP3炎性小体成分在炎性小体诱导的细胞焦亡后，可能由小胶质细胞释放到细胞外空间，并随后在Aß斑块中播种。针对ASC斑块的抗体——包括AC Immune的抗ASC抗体ACI-6635，已被证明可以在体外减少ASC诱导的Aß42聚集，而在APP/PS1小鼠中的类似给药可以减少斑块大小和斑块附近的ASC数量。目前尚无针对NLRP3炎性小体的临床试验。

技术创新

新型基因疗法、细胞疗法、药物递送机制，以及下一代疫苗，可能为开发与免疫相关的阿尔茨海默病（AD）疗法提供独特的机会（图2）。或许最重要的进展是CRISPR（规律间隔短回文重复序列），它利用细菌的适应性免疫系统，实现低成本、精确和可靠的核苷酸序列修饰。尽管需要考虑细胞特异性和脱靶效应，CRISPR策略可能提供一种切除或修改致病小胶质细胞AD风险基因的方法，如CD33、APOE和TREM2。另一个值得注意的创新是CAR（嵌合抗原受体）-T细胞疗法的开发。从血液中提取T细胞，并用定制的CAR进行转导，这种CAR能够识别特定癌症细胞类型表达的特定蛋白，然后将这些T细胞回输给患者，它们可以利用编码的蛋白定位并选择性地摧毁癌细胞。如果这项技术能够应用于先天免疫细胞的抗原靶向特性，生物工程化的脑部精炼巨噬细胞就能有效降解特定的病理肽，如Aß。调节调节性T细胞（Treg）也可能为利用基于免疫的细胞疗法治疗阿尔茨海默病（AD）提供机会。例如，Aß特异性Treg可以减轻APP/PS1小鼠的淀粉样蛋白沉积、神经炎症和认知缺陷，而CD3生物制剂Foralumab激活Treg可以改善3xTg小鼠的认知任务表现，尽管Aß水平持续存在。类似地，使用白细胞介素-2调节剂COYA301刺激AD患者Treg的扩增可以降低脑脊液中的Aß水平，并对NfL和认知功能显示出（尽管在统计学上不显著）的保护作用（n=38；NCT06096090）。随着基因和细胞疗法的进步，非侵入性聚焦超声技术能够在精确位置暂时打开血脑屏障（BBB），以及使用“脑穿梭”技术——即将现有药物分子与高亲和力BBB配体（例如能结合人转铁蛋白受体的Fab片段）偶联——这些方法可能为具有强大免疫调节特性的化合物开启新的药物再利用浪潮，而这些化合物原本因有限的脑部渗透性而受阻。对Aβ特异性疫苗的重新关注也可能为增强AD免疫相关治疗提供独特机会。与第一代Aβ疫苗不同，第一代疫苗引发的强T细胞反应损害了患者健康，第二代疫苗优先靶向B细胞，并证明更安全、更有效。进一步研究应探讨是否可以通过激发其他免疫细胞类型的协同反应来最大化这些B细胞诱导的益处。例如，鉴于脑内皮沿线的非经典单核细胞表达特定的趋化性受体（如CCR2、TLR7），对B细胞做出反应，并分化为吞噬性巨噬细胞，与单独的疫苗治疗相比，使用CCR2或TLR7的共刺激进行疫苗接种可能使这些保护性免疫细胞的募集进一步增强，并加速Aβ的清除。另一种可行的疫苗策略可能是重新利用现有的疫苗佐剂，这些佐剂能有效诱导保护性小胶质细胞表型，就像Protollin一样，它可以诱导小胶质细胞活化和Aβ的清除。

图2 研究路线图。未来研究将推进免疫调节性阿尔茨海默病治疗，包括下一代疗法的持续开发、个性化治疗方法的运用、新型治疗策略的探索以及针对多种免疫相关疾病机制的综合干预措施的应用

多模式治疗

更深入地了解不同免疫机制如何协同作用影响疾病进程，可能会揭示在AD中进行多模式免疫干预的机会（图2）。例如，由于嘌呤能（P2X）受体在微胶质细胞上的激活可以阻止Aβ的降解，P2X拮抗剂可能成为AD的一个有吸引力的靶点；然而，被激活的星形胶质细胞释放的ATP也充当一种强效的P2X配体。因此，理论上，能够增强P2X介导的小胶质细胞降解Aβ的药物，如果能与能中和星形胶质细胞来源ATP的化合物联合使用，可能会更有效。因为左乙拉西坦可以抑制星形胶质细胞中Aβ诱导的谷氨酸失调，从而在体外保存神经元功能（尽管其最近进行的II期临床试验未发现结果；n=8；NCT03489044），并且使用HT-ALZ清除反应性星形胶质细胞可以减少AD小鼠的淀粉样蛋白负担并增强认知功能，未来的策略应考虑如何通过潜在的多模式调节星形胶质细胞和微胶质细胞，从而解锁抑制AD神经病理学的机制。如Aß特异性生长停滞特异性6（Aß-Gas6）单克隆抗体所示，该抗体可在临床前模型中诱导小胶质细胞清除Aβ而不引发炎症反应或反应性胶质增生，未来策略也应考虑如何应用具有互补免疫效应的多种化合物（例如抗炎、吞噬作用）来增强对AD的抵抗力。除了理解特定免疫细胞类型之间的相互作用如何增强阿尔茨海默病治疗疗效外，更加重视针对大脑和血管机制的双重靶向可能是一种特别有效的治疗策略。在应用Aß靶向疗法之前刺激血管淀粉样蛋白的吞噬清除，可能增强随后大脑中Aß的清除，同时减轻ARIA风险。然而，旨在减少ARIA的治疗方法可能需要独立于补体和血管周围巨噬细胞激活，这两种已被证明在ARIA发展中起重要作用。这种策略可能对APOE4携带者特别有效，他们是AD和脑脊液淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）遗传风险最高的人群。这种利用跨越大脑和外围器官系统的免疫机制的多重策略，可能为在一个统一的模型中针对特定的致病过程提供机会。

精准免疫治疗

该领域面临的主要挑战是预测针对特定患者最理想的免疫调节的幅度、方向和类型（图2）。期望的干预措施很可能取决于疾病阶段、合并症病理和潜在遗传因素。迄今为止已确定的许多基因变异表明，遗传风险与免疫机制无法在神经病理发生过程中进行功能适应有关，尤其是在AD的起始阶段。然而，较晚的疾病阶段以及Aβ促进的tau蛋白病可能归因于过度或性质不同的先天性免疫激活形式，而这些形式可能受益于抑制。因此，通过考虑宿主和疾病阶段因素来调节小胶质细胞亚型可能优化AD治疗的效果。虽然精准医疗意味着针对特定患者的治疗方案，但在AD相关免疫疗法背景下应用时，也需要更深入地理解宿主免疫状态的个体差异如何影响治疗反应。例如，针对特定抗原的免疫反应在不同个体间可能存在显著差异，年龄、性别、免疫记忆和免疫衰老等因素进一步加剧了这种异质性。由于这些因素可能影响个体免疫系统对AD病理过程的反应方式，因此理解(i)这种个体间差异如何影响免疫调节疗法的安全性和有效性，以及(ii)识别可用于表征相关免疫学特征并指导治疗的微创生物标志物将至关重要。特别是免疫衰老可能成为影响细胞生存途径药物（如CSF1R和TREM2，如上所述）异质性的一个重要来源，并且可能是针对阿尔茨海默病及其他由神经炎症驱动的疾病的一种治疗靶点。

如前所述，生物标志物也可能在精准免疫治疗中发挥重要作用。例如，实验性治疗靶标的可溶形式，如sTREM2和CD33，在血液中可检测到，可能分别作为针对TREM2和CD33的治疗诊断指标。鉴于并非所有发展为AD的个体都会出现可接受治疗的免疫功能异常，免疫调节治疗至少应与能够表明靶向途径是否足够改变以利于干预的生物标志物联合使用。利用未能达到主要终点的AD已完成随机临床试验的数据,多项研究已证明，基线时测量的与免疫相关的蛋白质可以准确预测对如塞来昔布、罗非昔布和萘普生等药物的响应者和非响应者。这些发现突出了生物标志物指导的患者选择在免疫调节治疗中的潜在应用价值。

免疫调节疗法的潜在风险

尽管免疫调节疗法在治疗AD方面显示出有前景的结果和独特的潜力，但应考虑其急性风险和长期风险。一些重新定位的化合物（例如抗病毒药物伐昔洛韦）已建立了安全性记录，但其他治疗方法的副作用已有文献记载，特别是TREM2抗体。如前所述，Denali Therapeutics的TREM2单克隆抗体（DNL919）的开发因出现不良贫血反应而暂停，Alector的TREM2单克隆抗体（AL002）的临床研究因APOE4纯合子中出现严重脑炎相关血管事件（ARIA）而暂时中止；在这两种情况下，症状在停药后均得到缓解。尽管本文讨论的几种免疫调节疗法在1期临床试验中（表1）已显示出安全性，但这些治疗方法的风险效益分析需要2期和3期临床试验的更多数据支持。特别重要的是监测与其他免疫调节剂（例如免疫抑制剂）相关的副作用，包括治疗给药部位附近出现的急性反应（例如发热、皮疹、注射部位肿胀或刺激等），以及免疫调节的长期后果（例如某些癌症发病率的增加、感染等）。

结论与展望

尽管多种抗Aβ疗法近期已显示出减缓AD进展的能力，但仍然存在对能够安全提供进一步减缓甚至停止疾病进展的疾病调节疗法的未满足需求。现在普遍认为，免疫功能，无论是中枢神经系统内还是外，都在 AD 的发展中起着关键作用，因此构成了可行的治疗靶点。一些免疫调节疗法已显示出良好的安全性特征和潜在疗效的证据，无论是在临床前研究还是早期临床试验中。截至2024年，首次出现免疫疗法在研发管线中的数量超过了针对淀粉样蛋白的疗法数量。该领域对AD免疫调节疗法的乐观情绪源于多个因素。首先，许多临床和实验阶段的免疫调节疗法得到了高度可重复的遗传证据支持。对于具有明确遗传支持（例如，GWAS、孟德尔随机化等）的药物候选物，观察到成功率大约高出一倍的概率。其次，与过去几十年中针对单一靶点、抗Aβ治疗药物的高失败率不同，上述每种免疫调节治疗药物都通过独特的机制设计，作用于不同的分子靶点和生物学通路。抛开生物学因素，这些独立的“精准打击”在理论上可能带来更高的成功率。最后，由于许多有前景的免疫调节疗法被认为通过至少部分独立于Aβ清除的机制来改变疾病进程，因此当这些疗法与已批准的抗Aβ治疗药物联合使用时，极有可能为患者提供额外的益处。

原文：

Duggan MR, Morgan DG, Price BR, Rajbanshi B, Martin-Peña A, Tansey MG, Walker KA. Immune modulation to treat Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2025 Mar 31;20(1):39. doi: 10.1186/s13024-025-00828-x. 

编译/ 梁景兰

校审/ 李妍锌