本文源自公众号：神经病学思辨   

探索非运动性症状在帕金森病的早期诊断的作用，是临床中具有挑战性的问题。近代的研究认为帕金森病（PD）患者的主要病理机制：异常的 ａ- 突触核蛋白沉积和多巴胺浓度下降不仅在中枢神经系统的神经元中被发现。同时此现象也存在于其他的神经支配的区域中。进而引发一系列帕金森病的非运动症状，视觉障碍是其中之一。研究发现，帕金森病患者出现视觉障碍的风险比一般人群高60%。PD患者视网膜相关的视觉缺陷包括视力下降、色觉障碍、对比敏感度下降等，常可能是PD 出现运动症状前的征。PD患者的视力通常较差与视网膜下方毛细血管灌注密度和毛细血管复杂性的下降存在显著相关性，且随着PD病程的发展更加严重。此外因多巴胺缺乏而导致的对比敏感度受损与 PD患者的认知障碍密切相关，特别在执行功能缺陷方面更加明确。视觉障碍对 PD患 者的日常活动和生活质量造成显著的负面影响。基于视觉障碍被发现在 PD患者中的早发性和病程相关性，视网膜被认为可以作为监测神经退行性疾病的窗口来监测病程的进展。   

 ｛注释：“对比敏感度”可以理解为“眼睛在模糊或昏暗环境下看清细节的能力” 它和普通视力检查（如看视力表）的区别在于：普通视力表（100%对比度）：就像在白纸上印纯黑色E字，黑白分明（对比度拉满）。此时测的是患者“最佳环境下的视力”（理想光照下的清晰度）。而对比敏感度测试：会模拟“真实世界的复杂情况”，比如：低对比度：把深黑色E字变成深灰色，背景变成浅灰色（像雾天看路牌）；高细节密度：同时把字母变小（空间频率提高）。｝

视网膜和视神经被认为是中枢神经系统的一部分，视网膜与大脑有着相似的胚胎起源，具有相似的神经和微血管解剖和生理特性，因此通过了解视网膜功能和结构在PD病程进展中的变化，对于PD的早期诊断和治疗策略不失为一种重要的临床手段。近年来越来越多的研究关注于PD相关的视网膜改变。

1，DA在PD患者视网膜中的变化

多巴胺在视网膜中作为光适应的化学信使的途径，能够促进视锥细胞信号通路，同时抑制视杆细胞信号通路，在视网膜提供正常对比敏感度、视力和昼夜节律方面起到作用。

有研究发现与健康人对比，PD患者视网膜中ＤＡ细胞数量和ＤＡ浓度减少与含有黑视素的视网膜神经节细胞连接的突触接触数量减少，缘于PD患者视网膜不同区域多巴胺能无长突细胞数量明显减少，且这类细胞表现出了神经树突更短，神经丛已经失去了典型的环状结构，且连续性较差等萎缩变性的特点。同时含有黑视素的视网膜神经节细胞发生退化、数量减少ꎬ神经节细胞间突触数量减少，除了视觉功能受影响，还可能与PD患者的出现睡眠障碍等其他非运动症状有关。

应用的PD动物模型也反映了PD视网膜中多巴胺能系统的改变，PD引发的视网膜变化要早于中枢神经系统的病理变化。动物研究还发现多巴胺浓度减少，与视网膜外丛状层显著变薄有关，并发现应用左旋多巴后、视网膜外丛状层萎缩未见明显改善。研究认为左旋多巴治疗虽然不能改善PD动物模型的视网膜部分萎缩，但可以在一定程度上保护剩余神经元的功能。

2，α-突触核蛋白在PD患者视网膜中的变化

近年来，视网膜中的α-突触核蛋白被认为可作为PD早期诊断的生物标志物。在健康人的视网膜中的内核层、内丛状层和神经节细胞层发现了正常的α-突触核蛋白。在视网膜中参与突触形成、细胞信号传导和细胞生长、神经递质释放等功能。

在PD患者的视网膜进行免疫组织化学染色，在视神经纤维层(RNFL)、神经节细胞层和内丛状层发现了磷酸化α-突触核蛋白。视网膜中异常的磷酸化α-突触核蛋白可在PD病程的早期阶段发现，其在视网膜中的积累与在大脑中的累积平行。在PD患者视网膜中，α-突触核蛋白因发生构象改变或异常磷酸化而形成不溶性聚集体，对视网膜细胞具有细胞毒性，可导致视网膜多巴胺能无长突细胞数量下降，导致视网膜功能减退，但并未造成神经节感光细胞的变性萎缩。

3，微血管在PD患者视网膜中的变化

尽管神经退行性变是帕金森病的主要特征，但是微血管变化也在ＰＤ的疾病进展中起到重要作用。曾经有研究对帕金森病患者进行脑部尸检，发现几个大脑区域如黑质和脑干核存在血管内皮退化、血管重塑能力不足的情况，同时发现毛细血管数量下降、长度缩短、直径增大、连接分支更少，导致神经元功能障碍和变性。视网膜血管系统与大脑微循环相似。因此PD患者视网膜微血管的变化可在一定程度上反映PD病程变化中的血管变化。
研究发现，帕金森病的早期阶段，ａ-突触核蛋白积累可能导致视网膜表层毛细血管的黄斑无血管区的结构紊乱。与健康人相比，PD患者的脉络膜变薄、脉络膜微血管管腔面积减小。由于脉络膜支配约８５％的视网膜血流量。PD引发的脉络膜缺血变薄，会进一步导致视网膜微血管变性。

4，PD视网膜相关视觉缺陷的神经生理检测

视网膜对视觉刺激的反应会在眼睛中形成电活动，进一步传递到初级视觉皮层。这种电反应的幅度和潜伏期的测量提供了关于视觉通路是否完整的功能信息。ＰＤ中发生的隐匿的视觉功能障碍可以通过电生理测试进行诊断。如视网膜电图(ERG)和视觉诱发电位(VEP)。

A, 视网膜电图(ERG)指的是闪光或图形刺激视网膜时通过角膜电极记录到的一组视网膜电位波形ꎬ包括闪光ERG、图形ERG、多焦ERG，可以用于检查从光感受器细胞到无长突细胞的视网膜各层细胞对总和光刺激电反应。ERG中ｂ波的振幅可用于反映视网膜内核层功能。PD患者在与健康人进行对比时，在全视野视网膜电图的检查中发现ｂ波的振幅降低，潜伏期缩短。

多焦视网膜电图(mfERG)常用于监测黄斑部病变，有研究将处于早期尚未出现明显视力变化的PD患者与健康人进行对比，处于中心凹和旁中心凹的mfERG振幅降低，中心凹、旁中心凹和中心凹周边区域的潜伏期显著延长。体现出视网膜黄斑中心凹的功能在PD早期出现活动能力下降。研究认为这一变化与PD患者神经节细胞层、视网膜神经纤维层变薄相关。

B, 视野检查视野检查可以反映视网膜细胞的功能。针对处于早期尚未出现明显视力变化的PD患者进行了视野检查，发现健康人群与PD组视野平均缺损差异有统计学意义。PD患者的所有视野测试指标总体包括平均偏差、模式标准差和校正模式标准差均明显较差。部分患者出现了明显青光眼样视野缺损。有研究认为PD患者存在视野缺损的原因可能为PD患者内多巴胺能神经元丢失，多巴胺水平降低，导致视网膜神经节细胞进行性凋亡。引起ＲＮＦＬ厚度和神经节细胞复合体(ganglion cell complex，GCC)厚度变薄，使所对应的视野相应部位局限性光敏感度下降，最终导致视野缺损。

C, OCT(光学相干断层扫描技术)和OICA (光学相干断层扫描血管成像)。OCT是一种高分辨率的光学影像技术，可以观察眼前节和眼后节的显微形态结构， OCTA是快捷的血流检测技术，可以显示视网膜及脉络膜的血流形态及变化。两者都具有无创、三维成像、高分辨率和快速的特点。PD患者的在OTCA的检查扫描中，黄斑中心凹无灌注区(foveala vascular zone，FAZ)可见为一个清晰的圆形或椭圆形无血管信号区。FAZ血管变化可能是及时检测PD的敏感指标。并且可能对监测PD的病程进展有一定的价值。FAZ常作为衡量黄斑区缺血情况的量化分析指标。有研究通过OTCA对处于PD早期的未使用左旋多巴的患者的视网膜微血管变化进行了检测，并与健康人群对比，PD患者的FAZ面积和周长明显减小，研究还发现这类变化随着病程进一步显著缩小。可能与黄斑中央凹多巴胺能细胞的损伤从而促进毛细血管周围的血管生成有关。

在OTCA的检查还可见到，PD患者的视网膜浅层毛细血管丛（SCP）和深层视网膜毛细血管丛（DCP）中的中央凹血管密度均低于健康对照组，反映出中央凹毛细血管排列受损。有研究还发现DCP中血管密度的降低与PD患者的认知功能障碍显著相关

研究也发现黄斑中央凹旁神经节细胞内丛状层萎缩与浅表血管供应有关，证明视网膜微血管异常可能导致PD患者的神经变性。还发现在PD早期，黄斑中心凹视网膜血流密度要比测量神经节细胞层、内丛状层、内核层厚度出现变化的时间更早，视网膜微血管变化可能早于视力下降和视网膜结构变化。由于黄斑中央凹区域对氧气消耗和营养物质有很高的代谢需求。黄斑变化可能更为显著。借助这一病理机制能够更好早期助力发现PD的早期诊断。

还有通过OTCA对黄斑区神经节细胞复合体（GCC）的形态学变化进行了观察。发现患者的平均黄斑神经节细胞复合体厚度，上侧、下侧GCC厚度与健康人相比存在显著变薄。且GCC的萎缩与PD的严重程度和持续时间有关。动物研究表明，因ａ-突触核蛋白的异常沉积，也是导致视网膜结构的外丛状层、外核层明显变薄的原因，并先于视网膜神经纤维层(RNFL)的萎缩出现。

通过使用OCT发现PD患者的视网膜神经纤维层(RNFL)厚度变化可能有助于评估PD神经退行性病变的进展。多巴胺能神经元在人类视网膜中生理释放的多巴胺对视网膜细胞(包括神经节细胞)具有营养作用，RNFL代表神经节细胞的轴突，神经节细胞的多巴胺能输入不足会导致谷氨酸的异常产生，从而导致这些选定纤维的萎缩，从而表现为RNFL变薄。在正常生理衰老任期内中，视乳头神经纤维层RNFL除颞侧象限外，整体和其他RNFL厚度均减少，但是针对PD患者，RNFL颞区受影响最大。有动物研究发现帕金森病猴的平均RNFL厚度显著降低，且鼻侧和下方的RNFL变薄具有统计学意义。

但也有不同的研究发现，通过使用OTCA对４.５ｍｍ×４.５ｍｍ乳头周扫描评估毛细血管灌注密度和毛细血管流量指数，见有大量PD患者的乳头周围微血管密度和流量显著增加，而RNFL厚度无明显统计学差异。提示在分析PD的严重程度时，乳头周围OTCA参数可能无明确价值。出现此种情况的原因可能为乳头周围变化包括视神经周围多层毛细血管的重叠，导致轻微OTC改变未被发现的。

综上所述，PD视网膜相关视觉缺陷的视觉神经功能判断，可以对帕金森病的早期诊断起到重要作用，然而有关这方面的研究资料，针对帕金森疾病的病程监测和病情预后估计的视觉生理手段仍处于发展阶段。当前的文献较多的是对一些小案例和小样本量的回顾性研究。然而，涉及视网膜变化的分子变化和神经病理学机制还需要更多的研究来进一步验证。

参考文献

王新钰等，帕金森疾病的相关视网膜表现，山东大学耳鼻喉眼学报，2024，38（2）：156

张琪林等，帕金森病眼部及视觉功能障碍的研究进展，中华神经科杂志, 2017,50(9) : 694-697