《中成药治疗失眠临床应用指南》标准化项目组

基金项目：国家中医药管理局《中成药治疗优势病种临床应用指南》标准化项目（No.SATCM-2015-BZ402-033）

通讯作者：田金洲，E-mail：jztian@hotmail.com

DOI：10.7661/j.cjim.20250411.004

失眠以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征，是临床常见的睡眠障碍之一^[1]。45%的被调查者在过去1个月曾经历过不同程度的失眠^[2]。失眠不仅会降低患者的生活质量、影响社会功能，还可能增加心脑血管疾病、代谢性疾病、焦虑抑郁等其他健康风险。当前临床指南推荐的药物主要包括苯二氮䓬受体激动剂、具有镇静作用的抗抑郁药、双食欲素受体拮抗剂以及褪黑素受体激动剂等。其中，艾司唑仑和佐匹克隆最为常用。因其潜在的不良反应和长期用药导致的疗效衰减，很多患者会寻求中成药治疗。

有数十种中成药以失眠为适应症或具有改善失眠的作用，证据质量参差不齐，适用情形也有待进一步明确。为此，中国中药协会依托国家中医药管理局《中成药治疗优势病种临床应用指南》标准化项目，由北京中医药大学东直门医院牵头，组织成立中成药治疗失眠指南研究课题组，遵照通用的推荐分级和证据评价方法和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指南制定手册，遵循“循证为主、共识为辅、经验为鉴”原则，制定了《中成药治疗失眠临床应用指南》，为临床选择治疗失眠的中成药提供参考。

失眠治疗的临床问题涉及中成药应用指征、疗效终点、效应大小、单独用药或联合用药等。问题构建要素包括：（1）研究对象，依据通用标准诊断为失眠症的成人；（2）干预措施，包括中成药种类、疗程、单用或联合用药；（3）对照措施，为安慰剂或药品监管部门批准用于治疗失眠的药物；（4）结局指标，包括有效性和安全性，有效性指标包括睡眠评估量表和多导睡眠图。睡眠评估量表包括匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index，ISI）、阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale，AIS）、睡眠障碍评定量表（Sleep Dysfunction Rating Scale，SDRS）。此外还涉及中医证候疗效。

从基本药物目录、医保药物目录、药典以及已经发表的指南和专家共识遴选，筛选出治疗失眠相关的中成药共110种。其中，20种被2020年版药典收录，但未检索到已发表的临床试验结果。

检索文献数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方医学数据库（Wanfang Data）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、美国国立医学图书馆（MedLine）、荷兰医学文献数据库（Embase）、考克兰图书馆（Cochrane Library）。检索时间2023年4月19日。检索词示例如下：（1）疾病检索词，失眠、睡眠障碍、不寐、insomnia、sleep initiation、maintenance disorder；（2）干预措施检索词，中成药、具体中成药名称、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine、Chinese herbology、Chinese medicine、Chinese herb；（3）研究类型，随机、对照、临床试验、共识、指南、系统综述、Meta分析、专家经验。

纳入标准：（1）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（2）符合失眠症诊断标准，包括但不限于《中国失眠症诊断和治疗指南》^[1]《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》^[2]《精神障碍诊断与统计手册》^[3]《中国精神障碍分类与诊断标准》^[4]《中药新药临床研究指导原则》^[5]《国际睡眠障碍分类》第三版（ICSD-3）^[6]《ICD-10精神与行为障碍分类》^[7]等；（3）干预措施为中成药或中成药联合西药，对照措施为安慰剂或西药；（4）结局指标符合2.1的说明。

排除标准：（1）研究对象为未成年人；（2）其他睡眠障碍类型，包括呼吸相关性睡眠障碍、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、昼夜节律失调性睡眠（觉醒障碍、环境性睡眠困难、睡眠不足综合征等；（3）干预措施涉及认知行为疗法等非药物治疗；（4）重复发表的研究。

共纳入106项研究，包括以下中成药：舒眠胶囊、乌灵胶囊、百乐眠胶囊、参松养心胶囊、甜梦口服液、枣仁安神胶囊/颗粒、参芪五味子片、七叶神安滴丸/片/分散片、活力苏口服液。阅读全文后提取相关资料，包括作者、发表时间、研究设计、研究对象、样本量、诊断标准、随机化方法、盲法、治疗和对照措施、试验周期、用药剂量、结局评价指标、安全性评价指标等。填写《临床研究资料信息表》，包括基本信息、证据要素和风险判断三部分，作为证据分级和推荐的依据。

按照《Cochrane干预措施系统评价手册》（5.1.0版）的偏倚风险评估工具（riskofbias，ROB）^[8]对研究进行评估。由两名研究员独立完成评估，如遇分歧，通过第三位研究者协助解决。

采用R Studio进行Meta分析。连续性变量采用治疗前后的变化值进行分析。如果原文中未提供治疗前后的变化值，仅提供了治疗前后的均值和标准差，或提供了标准误或可信区间，根据《Cochrane干预措施系统评价手册》^[8]利用已有资料计算。结局指标单位一致的计量资料采用均值差（mean difference，MD）表示，单位不一致的计量资料采用标准化均值差（standardized mean difference，SMD）表示。对于相同干预措施及相同疗效指标的研究进行异质性评价和亚组分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）表示。所有资料均采用95%可信区间（confidence interval，CI）表示。

首先，采用改良Jadad量表对临床研究证据进行初评。其次，参照分级、评估、制定与评价系统（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GRADE）方法，将质量较高的研究纳入证据质量分级。第三，将证据质量及Meta分析结果提供给专家评阅。最后，通过专家意见达成推荐共识。证据质量从高到低依次为高（A）、中（B）、低（C）、极低（D），推荐强度分为强推荐（1级）、弱推荐（2级）。对临床应用广泛但研究证据等级较低的中成药，根据专家意见，依据特定中医使用经验给予推荐。

推荐意见1：应用舒眠胶囊有助于改善睡眠质量、总睡眠时间及睡眠效率，且安全性较好（2B）。

证据描述：1项RCT^[9]（26例）显示，与安慰剂比较，舒眠胶囊（1.2g/次，2次/天）治疗4周后PSQI量表评分差异无统计学意义（MD-4.25，95%CI：-9.66~1.16，P=0.12）；多导睡眠监测结果显示，舒眠胶囊组总睡眠时间（min，MD76.43，95%CI：59.26~93.60，P<0.001）、N2期睡眠时间（min，MD55.07，95%CI：40.22，69.92，P<0.001）均高于安慰剂组，未观察到不良反应。

6项RCT研究^[10-15]（545例）Meta分析结果显示，与镇静催眠药（包括地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑）比较，应用舒眠胶囊（1.2g/次，2次/天）治疗1~6周对PSQI总分的改善效果差异无统计学意义（MD-0.16，95%CI：-0.59~0.27）；6项研究^[11-16]（1004例）报道应用舒眠胶囊治疗1~6周不良反应发生数少于镇静催眠药（RR0.40，95%CI：0.26~0.59）。

推荐意见2：应用乌灵胶囊有助于改善睡眠质量，且安全性较好（2B）。

证据描述：7项RCT研究^[17-23]报道了单独应用乌灵胶囊（0.99g/次，3次/天）治疗4~8周对失眠症患者睡眠质量的影响，其中5项RCT研究^{[17-19，22，23]}（376例）报道，与镇静催眠药（包括阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮）比较，应用乌灵胶囊对PSQI总分的改善效果优于对照组（MD-2.58，95%CI：-4.41~-0.75）；3项RCT研究^[17-19]（210例）报道，与镇静催眠药（包括阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮）比较，应用乌灵胶囊治疗4~8周对SDRS总分改善效果优于对照组（MD-4.61，95%CI：-5.93~-3.30）；1项随机双盲安慰剂对照试验^[21]（186例）结果提示，应用乌灵胶囊（0.99g/次，3次/天）治疗4周对失眠症患者PSQI总分有一定改善，但与安慰剂比较无统计学差异（MD-0.30，95%CI：-1.10~0.50）。

2项RCT研究^[17，22]（130例）报道应用乌灵胶囊不良反应发生人数少于单用艾司唑仑（2mg/d）（RR0.15，95%CI：0.04~0.55）；1项随机双盲安慰剂对照试验（186例）^[21]报道应用乌灵胶囊不良反应发生率与安慰剂比较差异无统计学意义（RR1.40，95%CI：0.56~3.52）。

推荐意见3：应用枣仁安神胶囊有助于改善睡眠质量，同时有助于缓解心悸、心烦、心慌、胆怯、乏力等症状，且安全性较好（2B）。

证据描述：有关枣仁安神胶囊的安慰剂对照试验非常有限，多数为单用枣仁安神胶囊与镇静催眠药的比较研究。10项RCT^[24-33]（954例）Meta分析显示，与镇静催眠药（右佐匹克隆、佐匹克隆、艾司唑仑、阿普唑仑）比较，枣仁安神胶囊（2.25g/d）治疗2~4周对PSQI总分改善差异无统计学意义（MD-0.56，95%CI：-1.45~0.33）。安慰剂对照试验的结果显示^[34]，枣仁安神胶囊组心悸、心慌、胆怯恐惧、疲倦乏力证候积分低于安慰剂组（P<0.05）。

与镇静催眠药比较，单用枣仁安神胶囊（2.25g/d）治疗2~4周不良反应发生人数更少（RR0.25，95%CI：0.16~0.40）。亚组分析显示，老年人群单用枣仁安神胶囊的不良反应发生率更低（RR0.26，95%CI：0.16~0.39）^{[26，29-31，33，35-37]}。与安慰剂比较，单用枣仁安神胶囊（1.96~2.25g/d）治疗4周不良反应发生率差异无统计学意义（RR0.95，95%CI：0.58~1.56）^[34，38]。

推荐意见4：百乐眠胶囊有助于改善睡眠质量，且安全性较好（2C）。

证据描述：3项RCT研究^[39-41]（233例）报道，与镇静催眠药（包括三唑仑、奥沙西泮、艾司唑仑）比较，百乐眠胶囊（1.08g/次，2次/天）治疗3~4周对PSQI总分改善效果优于对照组（MD-1.53，95%CI：-2.77~-0.29）。4项RCT研究^[39，40-42]（321例）报道，应用百乐眠胶囊治疗3~4周，不良反应发生率少于镇静催眠药（RR0.18，95%CI：0.10~0.33）。

推荐意见5：应用参芪五味子片（颗粒）有助于改善睡眠质量，能改善睡眠潜伏期、延长总睡眠时间，且安全性较好（2C）。

证据描述：2项RCT^[43，44]（204例）报道了与阿普唑仑的对比研究，单用参芪五味子片（5片/次，3次/天）治疗8周对PSQI总分改善效果优于对照组（MD-3.45，95%CI：-4.07~-2.83）。与阿普唑仑比较，参芪五味子片（5片/次，3次/天）治疗8周，能够改善睡眠潜伏期（MD-32.00，95%CI：-43.61~-20.39，P<0.001），延长总睡眠时间（MD91.00，95%CI：71.08~110.92，P<0.001）^[44]。参芪五味子颗粒治疗8周，不良反应发生率为5.9%，少于对照组（25.5%，RR0.23，95%CI：0.07~0.76）^[45]。

推荐意见6：七叶神安片（滴丸）有助于改善睡眠质量，且不增加不良反应发生率（2B）。

证据描述：1项RCT研究^[46]显示（288例），与安慰剂比较，单用七叶神安滴丸（300mg/次，3次/天）PSQI评分改善效果优于安慰剂（MD10.35，95%CI：9.60~11.10）。1项RCT研究（72例）^[47]报道七叶安神片（200mg/次，3次/天）联合艾司唑仑（2mg/d）治疗20天，对失眠症患者Spiegel睡眠量表的评分有改善作用。七叶神安类中成药因为试验报道剂型多、剂量不一。1项研究（200例）^[48]报道单用七叶安神片（50~100mg/次，3次/天）治疗4周，不良反应发生率为7%，低于单用艾司唑仑（1~2mg/d，RR0.44，95%CI：0.20~0.97）。

推荐意见7：服用镇静催眠药的失眠患者，联合舒眠胶囊可进一步改善睡眠质量，且不增加不良反应发生率（2C）。

证据描述：3项RCT研究^[49-51]（278例）显示，与单用右佐匹克隆（3mg/d）比较，联合舒眠胶囊（1.2g/次，2次/天）治疗4周对PSQI总分改善效果更优（MD-1.50，95%CI：-2.35~-0.65）。2项研究^[49，52]报道了舒眠胶囊（1.2g/次，2次/天）联合镇静催眠药治疗2~4周的安全性（202例），联合治疗不良反应发生低于单用镇静催眠药（RR0.46，95%CI：0.24~0.88）。

推荐意见8：已经服用镇静催眠药的失眠患者，联合乌灵胶囊可进一步改善睡眠质量，改善健忘、心烦心悸、神疲乏力、腰膝酸软、头晕耳鸣、少气懒言等心肾不交症状，且不增加不良反应发生率（2C）。

证据描述：2项RCT研究^[53，54]（187例）报道，与单用右佐匹克隆（3mg/d）比较，联合乌灵胶囊（0.99g/次，3次/天）治疗4周对PSQI总分的改善效果更优（MD-2.79，95%CI：-3.24~-2.35），联合治疗对中医不寐（心肾不交）的症状积分^[53，54]改善效果优于单用右佐匹克隆（MD-4.92，95%CI：-5.72~-4.11）。2项RCT研究（187例）^[53，54]显示乌灵胶囊（0.99g/次，3次/天）联合镇静催眠药（右佐匹克隆）治疗4周具有良好的安全性。

推荐意见9：已经服用镇静催眠药的失眠患者，联合枣仁安神胶囊/颗粒可进一步改善睡眠质量，且不增加不良反应发生率（2C）。

证据描述：2项RCT研究^[55，56]（176例）报道，与单用艾司唑仑（1mg/d）比较，艾司唑仑联合枣仁安神胶囊（2.25g/d）治疗3~4周对PSQI总分改善效果更优（MD-3.07，95%CI：-5.36~-0.78）。1项开放RCT（93例）^[57]报道枣仁安神颗粒（1袋/天）联合艾司唑仑（1~2mg/d）治疗失眠症患者3个月，治疗组PSQI评分低于单用艾司唑仑（1~2mg/d，MD-2.77，95%CI：-3.63~-1.91），联合治疗组中医证候评分也更低（MD-4.38，95%CI：-5.49~-3.27）。1项RCT研究^[56]报告了枣仁安神胶囊联合艾司唑仑治疗3周的安全性，联合用药不增加不良反应发生率。

推荐意见10：服用镇静催眠药的失眠患者，联合百乐眠胶囊可进一步改善睡眠质量，且不增加不良反应发生率（2C）。

证据描述：2项RCT研究^[58，59]（167例）报道，与单用镇静催眠药（艾司唑仑、佐匹克隆）比较，联合百乐眠胶囊（1.08~2.16g/d）治疗3~4周对失眠症患者PSQI总分改善效果更优（MD-3.46，95%CI：-5.37~-1.55）；2项RCT研究^[60，61]（150例）报道，与单用镇静催眠药（阿普唑仑、右佐匹克隆）比较，联合百乐眠胶囊（2.16g/d）治疗2~4周对老年失眠症患者SDRS总分改善效果更优（MD-3.07，95%CI：-3.66~-2.48）；1项开放RCT（82例）^[62]报告，与单用奥沙西泮（30mg/d）比较，百乐眠胶囊（1.08g/次，2次/天）联合奥沙西泮（15mg/d）治疗4周后PSQI各项评分较前有所改善。2项RCT研究^[61，62]（152例）报道，百乐眠胶囊（1.08g/次，2次/天）联合镇静催眠药（阿普唑仑、奥沙西泮），治疗4周不良反应例数低于镇静催眠药（RR0.29，95%CI：0.10~0.83）。

中成药具有适应证候，而多数RCT未对特定证型失眠患者进行疗效评估，因此，有必要基于中医学理论和实践经验，结合当前研究证据，为失眠伴特定中医证型患者提供中成药选择建议。上述中成药对失眠症具有相对广泛的适用性，下文将重点就RCT证据较少或证据质量不充分、但具有广泛临床应用的中成药进行讨论，提供基于证候的临床应用建议，可以单独用于短期和轻症患者，或作为西药治疗的联合用药。此类中成药包括活力苏口服液、甜梦口服液和参松养心胶囊。

推荐意见11：活力苏口服液有助于改善气血不足、肝肾亏虚型失眠患者的睡眠质量（专家意见）。

证据描述：一项RCT研究^[63]（100例）显示，单用活力苏口服液（10mL/次，2次/天）治疗4周后阿森斯失眠量表评分改善效果优于唑吡坦组（5~10mg/d）（MD-1.90，95%CI：-3.46~-0.34，P=0.02）。另一项小样本试验^[64]比较了活力苏口服液与艾司唑仑的疗效，二者连续治疗56天的疗效相当，结局指标包括入睡时间（MD1.00，95%CI：-4.59~6.59，P=0.73）、觉醒次数（MD0.10，95%CI：-0.83，1.03，P=0.83）、总睡眠时间（MD-11.00，95%CI：-43.16~21.16，P=0.5）、睡眠质量评价（MD0.10，95%CI：-0.41~0.61，P=0.7）。

推荐意见12：甜梦口服液有助于改善脾肾两虚型失眠患者的睡眠质量（专家意见）。

证据描述：2项RCT研究^[65，66]（204例）报道甜梦口服液（10mL/次，2次/天）联合奥沙西泮（15~30mg/d）治疗4周，改善了PSQI评分，且效果优于单用奥沙西泮（15~30mg/d，MD-3.11，95%CI：-5.48~-0.73）。研究未报告安全性数据。

推荐意见13：参松养心胶囊有助于改善气阴两虚、心络瘀阻型失眠患者的睡眠质量（专家意见）。

证据描述：一项RCT^[67]（72例）结果显示，单用参松养心胶囊（1.6g/次，3次/天）治疗4周后失眠者患者PSQI评分低于艾司唑仑（1mg/d，MD-1.98，95%CI：-3.46~-0.50），参松养心胶囊不良反应发生率低于艾司唑仑（RR0.15，95%CI：0.04~0.64）。另一项研究^[68]（104例）以更年期女性为对象，单用参松养心胶囊（1.6g/次，3次/天）治疗4周，其有效率与单用艾司唑仑（1mg/d）相当（RR1.04，95%CI：0.91~1.20）。有研究显示，佐匹克隆、阿普唑仑或酒石酸唑吡坦治疗联合参松养心胶囊优于上述单用上述药物^[69-71]。

失眠、焦虑、抑郁存在双向相关性，失眠患者常共病焦虑、抑郁，三者在症状和疾病层面密不可分^[72，73]。在规范的精神专科治疗基础上，应用中成药治疗有助于进一步改善失眠症状^[74]。

推荐意见14：失眠伴抑郁焦虑患者接受抗抑郁/抗焦虑基础上，服用中成药（舒眠胶囊、乌灵胶囊、百乐眠胶囊、甜梦口服液）有助于进一步改善睡眠质量（2C）。

证据描述：4项研究^[75-78]（382例）报道抗抑郁药物联合舒眠胶囊（1.2g/次，2次/天）治疗4~8周，对抑郁症失眠患者PSQI评分的改善效果优于单用抗抑郁药物（舍曲林、帕罗西汀、文拉法辛）（MD-2.23，95%CI：-2.92~-1.55）。6项RCT研究^[79-84]（545例）报道联合乌灵胶囊（0.99g/次，3次/天）治疗4~8周，对抑郁、焦虑失眠患者PSQI评分的改善效果优于单用抗抑郁、焦虑药物（米氮平、帕罗西汀）（MD-2.54，95%CI：-3.37~-1.71）。6项RCT研究^[85-90]（618例）报道联合百乐眠胶囊（1.08~2.16g/d）治疗2个月，对抑郁、焦虑失眠患者PSQI评分改善效果优于单用抗抑郁、焦虑药物（艾司西酞普兰、氟哌噻吨美利曲辛、盐酸氟西汀）（MD-3.08，95%CI：-4.24~-1.91）。4项RCT研究^[91-94]（377例）报道联合甜梦口服液（20~40mL/d）治疗4~8周，对抑郁、焦虑失眠患者PSQI评分的改善效果优于单用抗抑郁、焦虑药物（艾司西酞普兰、氟哌噻吨美利曲辛）（MD-4.10，95%CI：-6.04~-2.15）。

临床研究中，中成药治疗失眠症疗程多在4周左右，因此缺乏长时间应用中成药治疗的有效性和安全性数据。临床医生开具中成药，间隔4~8周进行疗效的评估是必要的。如果未能取得预期疗效，应考虑停药或联合其他药物治疗；如果评估有效并决定持续治疗，应进行必要的不良反应监测。对于有特殊用药史（如正服用华法林）或特殊人群（如妊娠状态），要慎重监测药物相互作用和可能的不良反应。

本指南基于当前可获得的研究证据而制定，其推荐不能完全代表当前最佳医疗决策。局限于证据收集的方法及当前证据质量，使用本指南时应充分考虑以下不足之处：（1）随机对照盲法的实施质量参差不齐；（2）相对小的样本量影响了统计效能；（3）很少研究使用了安慰剂对照；（4）结局指标多以量表进行评估，多导睡眠图等客观化测量应用较少；（5）超过8周的长疗程研究设计较少；（6）安全性评价局限于症状观察，较少进行血液生化检测。

本指南计划每3年更新1次。