提示
前言
神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤、脑膜瘤、转移瘤及淋巴瘤等。从483期开始将刊发“第二轮神经肿瘤系列”，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。
病史简介
患者，女，70岁，因“发现右额包块5月余，包块进行性增大2月余”入院。
入院查体：生命体征平稳，神清，精神可，右额可触及大小约5cm肿块，局部皮肤较薄，但皮肤无红肿破溃，肿块触之无活动、无触痛。余神经系统查体阴性。
诊疗经过
患者入院后完善相关检查，头颅CT提示：右侧额部颅骨内外肿物，颅骨内缘毛糙，局部缺裂 (图1)。进一步完善头颅增强MRI示：右额部颅骨内外占位性病变，T1WI和T2WI上均为稍低信号，增强后明显均匀强化。大小约为56.5mm*26.5mm*39mm，颅外部分向外突出明显，颅内部分可见向内生长占位，邻近脑组织受压轻度变形。考虑为肿瘤性病变（图2）。实验室检查未见明显异常。
结合患者的病情和影像检查结果，经科室讨论，术前诊断：板障内脑膜瘤，考虑WHO 2级或3级可能性大。排除手术禁忌后，全麻下行肿瘤切除术，术中见肿瘤位于帽状腱膜下，质中等，血供丰富，局部侵犯帽状腱膜，肿瘤局部侵袭颅骨内板、板障，与硬脑膜黏连紧密，和脑表面局部黏连（图3）。术中全切肿瘤，并一期行钛板修补。术中冰冻提示：小圆细胞恶性肿瘤，淋巴瘤待排，待常规和免疫组化明确。
图1. 头颅CT平扫示：右侧额部颅骨内外肿物，颅骨内缘毛糙，局部缺裂。
图2. 头颅增强MRI示：右额部颅骨内外占位性病变，T1WI和T2WI上均为稍低信号，增强后明显均匀强化。大小约为56.5mm*26.5mm*39mm，颅外部分向外突出明显，颅内部分可见向内生长占位。
图3.术中见肿瘤位于帽状腱膜下，质中等，血供丰富，局部侵犯帽状腱膜，肿瘤局部侵袭颅骨内板、板障，与硬脑膜黏连紧密，和脑表面局部黏连。
术后予以预防感染、预防癫痫及对症支持处理。术后第1天复查头颅CT：见术区积气，无明显出血等（图4）。术后第3天复查头颅增强MRI提示肿瘤全切，颅内情况稳定（图5）。患者术后一般情况可，神清，反应可，对答可，GCS15分，四肢查体配合。术后恢复良好，出院后至血液科进一步常规化疗，目前随访中。
图4. 术后头颅CT呈术后改变，术区少量积气。
图5. 术后MRI显示肿瘤全切，术区少许积血、积气。
病理结果
常规病理报告：滤泡性淋巴瘤，1级，伴滤泡辅助性T细胞增生（图6）。
图6.（额部）滤泡性淋巴瘤，1级，伴滤泡辅助性T细胞增生。
免疫组化：c-MYC（散在+），Bcl-6（生发中心+），CD10（生发中心+），CD20（+），CD21（FDC+），CD23（FDC+），CD3（+）,CD30(散在+)，CD79a（+），Cyclin D1（-），Ki-67（生发中心高表达），MUM1（散在+），SOX11（-），Bcl-2（弱+），EBER ISH（-），CD38（+），CD138（-），Kappa（弱+），Lambda（-），CD4（+），CD8（+）（CD4＞CD8），PD-1(+)，CXCL13（+），CD2（+），CD5（+）。
分子病理：Ig克隆性重排（PCR-毛细管电泳法）阳性，为单克隆细胞群；BCL2基因断裂重排检测（FISH法），BCL2基因断裂重排阳性；TCR克隆性重排（PCR-毛细管电泳法）阴性。
讨论
滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），约占所有NHL病例的20%，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）[1-2]。FL中位发病年龄为60岁，其特征是弥漫性淋巴结肿大、骨髓受累和脾肿大，结外受累较少见[3]，皮肤和胃肠道是最常见的结外受累部位[4]。2017年的WHO血液和淋巴系统肿瘤病理分类明确指出，某些特定结外部位（如十二指肠、皮肤和睾丸）起源的FL在临床病理特征和预后方面与常规淋巴结FL存在显著差异[5]。
中枢神经系统滤泡性淋巴瘤（CNS-FL）极为罕见，关于原发性和继发性中枢神经系统滤泡性淋巴瘤的文献描述均较为匮乏，迄今为止，仅见少数病例报告[6-10]。CNS-FL病例表现为硬脑膜受累模式，易被误诊为脑膜瘤[11]。硬脑膜是由不规则致密结缔组织构成的脑膜最外层结构，覆盖于蛛网膜和软脑膜之上。迄今为止，脑膜瘤是最常见的硬脑膜肿瘤，其他硬脑膜肿瘤包括孤立性纤维性肿瘤、肉瘤和转移瘤，以及较为罕见的尤文氏肉瘤、胶质肉瘤和黄色星形细胞瘤等[12]。特别值得注意的是，硬脑膜淋巴瘤极为罕见，且通常属于黏膜相关淋巴组织淋巴瘤[13]，硬脑膜受累的滤泡性淋巴瘤极为罕见，仅有少数文献报道[7,9,14,15]。
组织病理学上，CNS-FL可表现为结节性或弥漫性生长模式，显示中心细胞和中心母细胞混合增生，通常共表达CD10和BCL6[16]。利用流式细胞术和/或免疫过氧化物酶染色进行免疫表型分析对滤泡性淋巴瘤的病理诊断至关重要。滤泡性淋巴瘤的免疫表型通常为CD10(+)、BCL2(+)、CD5(-)和CD23(-)[17]。作为FL标志的BCL2过表达常见于低级别病变，但有时亦可呈阴性[16]。
CNS-FL的治疗方案通常包括手术切除后联合化疗和/或放疗[14]。类比于早期低级别系统性FL（常单独采用放疗），孤立性硬脑膜肿瘤接受单纯放疗后生存结局良好[6]。FL转化为中枢神经系统高级别B-NHL时，通常采用现有CNS弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案。对于低级别FL同时累及中枢神经系统和全身系统的患者，静脉化疗（联合或不联合鞘内注射）可获得较好临床结局。文献报道的方案包括多种组合：大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、鞘内甲氨蝶呤（IT-MTX）、阿糖胞苷（AraC）、利妥昔单抗、CHOP方案、CVP方案，联合或不联合放疗[7,9,18]。也有采用蒽环类方案与甲氨蝶呤交替治疗以分别针对全身和CNS病灶[9,18]。但需注意，由于低级别FL细胞增殖率通常较低，甲氨蝶呤和阿糖胞苷等抗代谢化疗药物可能不如对CNS-DLBCL有效。苯达莫司汀（常用于系统性FL治疗）因能透过血脑屏障而成为潜在选择，但现有文献中较少报道其用于CNS-FL的治疗[19]。同样，来那度胺（具有中枢渗透性）联合利妥昔单抗已用于复发难治性系统性FL，也可能适用于继发性CNS-FL[19,20]。部分临床医生采用利妥昔单抗维持治疗，因其在系统性FL中显示出无进展生存期（PFS）优势[18,21]。文献报道的少数合并全身和CNS受累的FL病例中，多数患者可获得临床缓解[7,9,14,18]，特别是硬脑膜淋巴瘤经完全手术切除后预后良好[15]。
一项对1998-2014年间4000余例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的数据库分析显示，原发性CNS-FL患者的5年总生存率（OS）显著高于原发性CNS-DLBCL患者（66% [95%CI 54%-76%] vs. 30% [95%CI 28%-32%]）。经年龄和治疗类型校正的多变量分析证实了这一结果（与DLBCL相比HR 0.32，95%CI 0.23-0.46，p<0.001）[22]，不过近年来CNS-DLBCL的生存结局已有所改善[23,24]。
综上所述，硬脑膜可作为滤泡性淋巴瘤原发性结外受累的部位之一。这类肿瘤在临床上常模拟脑膜瘤表现，多数病例需通过组织学检查才能确诊。与具有侵袭性临床病程的原发性脑实质中枢神经系统淋巴瘤不同，这类硬脑膜淋巴瘤是具有治愈潜能的独立临床病理实体。
参考文献
往期回顾
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