北京时间5月31日，首都医科大学附属北京天坛医院高国一主任团队在《Nature Communications》杂志在线发表题为《Single-nucleus and spatial signatures of the brainstem in normal brain and mild traumatic brain injury in male mice》的研究论文。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59856-2
该研究揭示了脑干内部神经元亚群分布特征以及脑干应对急性轻型颅脑创伤的反应机制。为深入研究脑创伤后脑干的损伤应答机制以及导致的病理学过程奠定基础。
《Nature Communications》是《Nature》杂志的官方子刊，属于中科院一区期刊，2025年影响因子（IF）为14.78。该杂志致力于刊登具有重要科学意义和广泛影响力的前沿研究成果，在推动学科交叉融合与基础研究的临床转化方面发挥着重要作用。创刊15年来，该刊共发表颅脑创伤（traumatic brain injury）相关研究文章39篇。本研究作为首次聚焦于轻型脑创伤后脑干功能障碍的工作，被《Nature Communications》收录，充分体现了该杂志对颅脑创伤领域，尤其是轻型脑创伤机制研究的持续关注与高度重视。
高国一教授为该论文通讯作者，田润发副教授以及吴翔主治医师为共同通讯作者。庄园博士后为第一作者。
颅脑创伤具有极高的致残率和致死率，已成为全球公共卫生面临的重大挑战。其中，轻型脑创伤约占全部颅脑创伤的70%–90%。伤后患者常出现短暂的意识障碍、记忆丧失等症状，这被认为与脑干中上行网状激动系统（ARAS）功能障碍密切相关。脑干在调控自主神经系统和维持关键生命活动中发挥核心作用，能够接收并整合上行的感觉输入，进而通过ARAS参与觉醒、注意力和意识的调节。然而，迄今为止，对于正常脑干的结构组成、功能网络，以及在脑创伤状态下脑干的损伤响应机制仍缺乏系统性的研究。
本研究团队通过单细胞核转录组联合空间转录组测序技术，系统描绘了脑干神经元的分子特征与空间分布格局。通过检测神经递质及相关神经肽的基因表达，我们共鉴定出7大类神经元，其中谷氨酸能神经元、GABA能神经元、甘氨酸能神经元和去甲肾上腺素能神经元分别包含12、14、9种不同的亚型。位于脑干网状结构中的神经元共表达多种神经递质，显示出高度的神经递质共表达特性。同时，空间相邻的神经元之间具有高度相似的基因表达模式，这是脑干神经元空间组织的一个显著规律。在轻型颅脑创伤模型中，我们进一步揭示了脑干损伤应答的两个特征性变化：（1）少突胶质细胞，尤其是分布于第四脑室周围区域的细胞，在损伤早期阶段出现明显的网络断联现象；（2）蓝斑区的去甲肾上腺素能神经元被显著激活，并表现出与周围多个脑干核团，特别是中间网状核（IRt）和孤束核（Sol）中神经元的联系增强。这些发现为理解轻型脑创伤后脑干的功能重构与病理机制提供了新的视角与线索。
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图1
本研究中脑干单细胞核转录组测序结果显示存在7大类神经元，分别为：谷氨酸能神经元、GABA能神经元、甘氨酸能神经元、胆碱能神经元、多巴胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元以及5-羟色胺能神经元。其中谷氨酸能神经元、GABA能神经元、甘氨酸能神经元和去甲肾上腺素能神经元分别包含12、14、9种不同的亚型，其中多种神经元亚型存在神经递质共表达特性。（图1）
空间相邻的神经元之间具有高度相似的基因表达模式
图2
通过hdWGCNA，研究者确定了八种神经元基因的表达模式。其中各模式核心基因在不同的神经元大类以及特定神经元亚型中呈现不同的表达。在空间水平上进一步对各模式的核心基因评分，发现空间上相邻的神经元簇呈现出相似的基因表达模式。（图2）
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少突胶质细胞在轻型颅脑创伤早期阶段出现明显的网络断联现象
图3
图4
研究者发现，在轻型颅脑创伤发生1小时后，脑干中少突胶质细胞的数量明显减少，同时其基因表达模式发生显著变化。与轴突引导、肌动蛋白细胞骨架调控、GABA能突触和谷氨酸能突触相关的多个信号通路中基因的表达均出现下调。此外，研究还鉴定出分布于第四脑室周围的成熟少突胶质细胞，其与周围多个脑干核团之间的广泛联系在损伤后急性阶段显著减弱，提示这是轻型颅脑创伤早期的一个典型特征（图3）。进一步通过在体实验加以证，结果亦支持上述发现（图4）。
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轻型脑创伤后蓝斑区的去甲肾上腺素能神经元显著激活并增强外部联系
图5
研究进一步探讨了蓝斑在轻型颅脑创伤中的损伤应答模式。结果发现，在轻型脑创伤发生后，蓝斑区域内神经元的活性显著增强，伴随多个与神经递质功能相关的通路被激活。具体表现为：调节突触后膜电位的神经递质受体活性增强，与血清素结合相关的信号途径以及离子型谷氨酸受体活性相关基因的表达均呈上调趋势。此外，蓝斑内的去甲肾上腺素能神经元与脑干网状结构中的多个核团之间的功能连接进一步增强，提示蓝斑可能在轻型颅脑创伤后的早期神经调控中发挥关键作用。（图5）
本研究初步描绘了脑干内部神经元的分布特征，并揭示了轻型颅脑创伤后脑干的损伤应答模式，为深入探索脑干功能网络的调控机制及其在神经疾病中的作用提供了重要基础。
庄园
北京天坛医院
· 北京天坛医院神经外科颅脑创伤病区在站博士后
· 主持国家自然科学基金青年项目一项，参与科技部重点研发专项一项，参与省部级课题一项，以第一作者发表SCI论文多篇，研究方向侧重于颅脑创伤诊治、意识障碍促醒、神经损伤及修复的临床及基础研究。
高国一 教授
北京天坛医院
· 北京天坛医院神经外科颅脑创伤病区主任 北京市神经外科研究所颅脑创伤研究室主任
· 主任医师、教授，博士生导师
· 中华创伤学会全国委员会委员，中华创伤学会神经损伤专业委员会副主任委员，中国神经外科医师协会颅脑创伤专家委员会副主任委员，中华医学会神经外科学分会颅脑创伤专业组副组长，世界神经外科联合会（WFNS）神经创伤委员会现任委员，Journal of Neurotrauma 杂志亚太区编委，获国家科技进步二等奖，承担多项国家级课题，在Lancet Neurology、Eclincalmedicine、Intensive Care Medicine等杂志发表论著。主要从事颅脑创伤的诊治和监测以及神经重症管理的临床及基础研究。
田润发 教授
北京天坛医院
· 北京天坛医院神经外科颅脑创伤病区副主任医师 副教授，硕士生导师
· 担任北京医学会神经外科分会委员，先后主持国家级课题、校局级课题三项，参与多项国家级及省部级课题，主编学术专著1部，参编多部学术著作，Journal spinal cord medicine等杂志审稿人，发表学术论文数十篇。研究专业侧重于脑积水、颅脑创伤诊治、意识障碍促醒、神经损伤及修复的临床及基础研究。
吴翔 教授
上海交通大学医学院附属第一人民医院
· 上海交通大学医学院附属第一人民医院 住院医师 博士
·主持国家自然科学基金青年项目一项，参与国家自然科学基金面上项目多项
· 以第一/共一或通讯作者在Lancet Neurology，Intensive Care Medicine等杂志发表SCI多篇，总影响因子超85分。
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