提示
前言
神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤、脑膜瘤、转移瘤及淋巴瘤等。从483期开始将刊发“第二轮神经肿瘤系列”，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。
引言
病史简介
患者近2年前因脚踝黑色素痣在当地医院行手术治疗，术后病理为黑色素瘤。8天前患者出现双下肢乏力，伴头晕。至我院就诊，头颅磁共振增强扫描：两侧顶叶团块影，考虑转移瘤伴出血。患者为进一步治疗来我院就诊，门诊拟“脑转移瘤”收住入院。
诊疗经过
图1.术前头颅CT及MR检查，可见双顶叶团块影，呈混杂短T1稍长T2信号影，似“囊中结节”样改变，周围水肿明显，结节增强后不均匀强化，转移瘤伴出血考虑。
根据病史及影像学所见提示为肿瘤性病变，逐行开颅手术切除。经双顶入路，术中见肿瘤呈“生鱼肉样”，血供丰富，与脑组织边界不清，术中冰冻病理检查提示转移性黑色素瘤，肿瘤切除干净。
患者术后磁共振复查双顶叶病变组织全切除（图2）。
图2.术后头颅CT及增强MR影像，未见肿瘤残留。
病理结果
免疫组化：B1-01（2）：CK-PAN(-)， Ki-67(30%+)， HMB45(+)， Melan-A(+)， SOX10(+)， Vimentin(+)， PRAME(+)， BRAF V600E(+)， MLH1(存在)， PMS2(存在)， MSH2(存在)， MSH6(存在)。
图3.术后病理结果。
术后随访
术中行全切除，术后患者恢复良好，转康复医院继续治疗。经多学科会诊，结合现有文献及临床指南，并与患者及家属充分沟通，制定后续治疗计划：1.放疗科评估放射外科处理残余病灶；2.肿瘤科行BRAF/MEK抑制剂靶向治疗。
讨论
1
流行病学与预后特征
MBM的早期临床表现包括头痛、神经功能障碍和癫痫发作。约80%的MBM发生于大脑半球，另有5%和15%的MBM分别位于脑干和小脑。MBM患者的自然病程极具侵袭性，未经治疗者的中位生存期仅1-2个月。即使接受治疗，传统化疗时代的中位生存期也仅6-9个月[1]。本病例的特殊性在于：（1）原发灶为肢端黑色素瘤（左踝部），这类亚型在亚洲人群中更为常见；（2）呈现典型的多发灶性脑转移伴瘤内出血；（3）BRAF V600E突变阳性，为靶向治疗提供了机会。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗等全身治疗的进展，加上放射治疗和外科手术技术的改进，MBM患者的预后已有显著改善，部分患者生存期可延长至2年以上。
2
诊断与评估策略
准确的影像学评估是制定治疗方案的基础，MRI不仅灵敏度高，还能提供脑结构的详细图像，是追踪脑转移瘤的金标准。如果影像学检查结果不明确，可以进行活检。MBM的组织学诊断可以通过识别具有非典型特征的恶性黑素细胞来进行，例如细胞体积大、细胞核多形性、核质比高、核轮廓不规则以及细胞质丰富。细胞质中可能含有黑色素，这是黑色素瘤细胞的标志。在黑色素不可见的情况下，通常使用免疫组化检测。S100蛋白、HMB-45和Melan-A等IHC标记物是黑色素瘤细胞特有的，有助于将其与其他恶性肿瘤区分开来。此外，SOX10已成为识别黑素细胞肿瘤的有效标记物。本病例的MRI表现具有典型特征：（1）T1加权像上病灶呈高信号（提示黑色素含量或出血）；（2）增强扫描显示明显强化；（3）周围广泛水肿带。这些特征与最新研究报道的影像学标志高度一致。值得注意的是，约30%的MBM患者在诊断时伴有瘤内出血，这可能与肿瘤血管丰富、血管内皮生长因子（VEGF）高表达有关。本病例的双侧顶叶病灶均伴有出血，增加了手术难度和围术期管理风险。
3
手术干预的价值与放疗
从历史上看，手术一直是脑转移瘤治疗的基石，尤其适用于病灶数量有限、有症状占位效应或因诊断不明确而需要组织学诊断的患者。神经导航、荧光引导手术和术中MRI等现代技术提高了切除的精准度和安全性，即使在靠近重要脑区的患者也能有效切除。对于MBM患者，手术治疗在以下情况具有不可替代的价值：（1）缓解占位效应和颅内高压症状；（2）获取组织标本进行分子检测；（3）处理脑出血等急症情况。本病例采用神经导航联合显微手术技术，成功实现了双侧病灶的全切除，体现了现代神经外科的精准化理念。此外，随机试验表明，术后放疗，例如全脑放疗，可显著降低局部复发率、颅内进展和神经系统死亡率。Patchell等人报道，手术联合放疗的复发率为18%，而单纯手术的复发率为70%。另有研究表明，对于1-3个脑转移灶的患者，手术切除联合辅助放射治疗可使中位生存期延长至12-15个月[2]。
4
分子病理与精准治疗
自2011年以来，靶向疗法和免疫治疗等新型全身治疗策略的出现显著改变了转移性黑色素瘤的自然病程。BRAF基因突变在近50%的黑色素瘤病例中存在，是重要的治疗靶点。BRAF和MEK抑制剂可阻断BFAF突变细胞中永久激活的失控增殖机制，并可防止耐药性及降低毒性。本病例的分子检测结果显示BRAF V600E突变阳性，这一发现具有重要治疗意义。近年来的多项临床研究证实，BRAF/MEK抑制剂（如达拉非尼+曲美替尼）对MBM显示出良好的颅内疗效。2023年发表的COMBI-MB研究长期随访数据显示，BRAF突变MBM患者接受靶向治疗的中位无进展生存期达6.3个月，中位总生存期达12.8个月[3]。此外，免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）和CTLA-4也为MBM治疗带来了新希望。
5
多学科协作治疗模式
MBM的理想治疗需要神经外科、病理科、肿瘤内科、放疗科等多学科团队的紧密协作。本病例的成功治疗体现了这一模式的优势：神经外科提供精准的手术治疗，病理科完成详尽的病理诊断，肿瘤内科制定系统的药物治疗方案。对于本病例，后续治疗计划应包括：（1）全脑放疗或立体定向放射外科处理微小残留病灶；（2）BRAF/MEK抑制剂靶向治疗；（3）PD-1抑制剂免疫治疗维持。这种“局部治疗+系统治疗”的综合策略已被证明能显著改善患者预后。
尽管治疗取得了进步，MBM仍存在诸多未解难题：如何克服靶向治疗的获得性耐药？如何提高免疫治疗的血脑屏障穿透率？目前，浙二医院正在开展多项相关临床研究，包括新型BRAF抑制剂的探索性试验、PD-1免疫治疗等，有望为MBM患者带来新的治疗选择。
参考文献
往期回顾
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