本文源自公众号：神经病学思辨
白癜风（Vitiligo ）其特征是表皮黑素细胞缺失，导致白斑，全球患病率约为0.5-2%，并且因地域而异。白癫疯临床易于诊断,治疗起来却比较困难，缺乏十分有效的方法。也常有人认为白癜风不疼不痒，最多只是侵害着患者的容貌算不上大病。然而，白癜风在近代深入的研究中被认为不仅仅是一种皮肤病，白癜风是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，可以同时并存有多重脏器的特异性病变或与全身性疾病有关，包括眼部或耳科疾病、自身免疫性疾病、代谢综合征（MetS）和神经、精神心理疾病等。临床医生应考虑这些与白癜风相关的疾病，保持一定的警觉，以便及时识别和筛查患者的潜在合并症。这些病症的关联也突显了多学科方法在管理白癜风患者中的重要性。
白癜风皮肤病变有公认的两种形式为：非节段型白癜风和节段型白癜风。非节段型白癜风较常见，呈双侧对称分布，发病后病情比较不稳定，病程不可预测；而节段型白癜风较少见，呈单侧带状分布，发病后病情稳定。其可细分为肢端白癜风、混合型白癜风、局灶型白癜风、黏膜型白癜风和全身型白癜风。其发病机制曾经有许多理论，如遗传、自身免疫反应、氧化应激、神经起源学说、黑素细胞自毁学说等等，众说纷纭。目前的研究结果支持，T细胞在黑素细胞缺失的主要病因中起着核心作用，IFN-γ通路通过招募T细胞的趋化因子信号夸大了免疫反应。其他免疫或非免疫细胞，包括自然杀伤细胞、先天淋巴样细胞和角质形成细胞也参与其中，构建有助于疾病发生和发展的免疫回路。由于白癜风与多种并发的自身免疫性疾病高度相关，这意味着白癜风的复杂性可能由遗传因素、环境因素和免疫介导相互作用导致，白癜风患者系统免疫稳态的扰动具有超越皮肤的意义。需要更多的前瞻性研究和基本机制研究来证实这些发现。
图一，白癜风相关的共病
图二，与白癜风相关的并发症和可能的发病机制
缩写：IFN: 干扰素；Ab: 抗体；IF: 内在因子；ANA: 抗核抗体；RF: 类风湿因子；Th:T-helper;Tregs: 调节性 T 细胞；TD: 甲状腺疾病；AAG: 自身免疫性萎缩性胃炎；PA: 恶性贫血；AE: 自身免疫性脑炎；ACA: 自身免疫性小脑共济失调；CTD: 结缔组织疾病；IBD: 炎症性肠病；MetS: 代谢症候群。
一，与黑素细胞分布有关的白癜风病变
表皮黑素细胞损伤是白癜风的原因之一。然而，除了皮肤，黑色素和黑素细胞也存在于眼睛、耳蜗、软脑膜、心脏，甚至存在如脂肪组织等少见区域。因此，与白癜风相关的一些并发症可能与不同部位的黑素细胞损伤有关。
眼部异常
黑素细胞既存在于视网膜色素上皮 (RPE) 中，也存在于眼球的脉络膜中，其中 RPE 来源于神经外胚层，后者来源于神经嵴。RPE 中的黑素细胞对于视杆细胞外节和类视网膜的代谢和视网膜的光保护至关重要，而脉络膜中的黑素细胞有助于眼部色素沉积和紫外线保护。这些黑素细胞的损伤和黑素生成的减少可能导致眼部异常，甚至视力损害。
研究发现白癜风患者存在各种眼部异常，如色素低下的小梁网、色素块、葡萄膜炎和 RPE 萎缩，眼眶周围色素沉着与眼部异常有关。白癜风患者眼部异常的发生率显著高于其他患者，但视力没有显著差异，这可能是因为眼黑素细胞不直接参与检测或传递视觉信息。但也有报道白癜风合并症导致视力丧失，主要缘于共病青光眼，在缺乏治疗的情况下，可能导致永久性视力丧失。多变量 Logit 模型回归显示，年龄较大和白癜风持续时间长是原发性开角青光眼的危险因素。
白癜风患者的眼泪产生显著减少，泪膜破裂时间缩短，并出现更多与干眼相关的症状，这可能归因于局部自身免疫，如 T 辅助 (Th) 17 细胞和相关细胞因子，伴随的风湿性疾病和粘附缺陷有关。此外，白癜风组的眶下绒毛膜厚度显著减薄，可能反映了该结构内黑素细胞的消耗。一些外部刺激物，如创伤、有毒化学品、紫外线辐射和感染，可以触发氧化应激，导致活性氧类产生过多，自身免疫反应和黑素细胞死亡。从 Köebner 现象也可以明显看出，摩擦和创伤在白癜风的发病机制中起着关键作用。这些应激信号传播到身体其他部位的黑素细胞，可能增加它们的合并症风险。（备注：köebner现象又称同型反应:正常皮肤上出现深达真皮的损伤；如针刺、搔抓、手术愈合后，诱发已存在的某一皮肤病相同的皮肤损害。）
听觉异常
在听觉系统中，黑素细胞分布在耳蜗的血管纹和螺旋韧带中，这是维持耳蜗内电位所必需的，而耳蜗内电位在正常听力中起着至关重要的作用。黑色素已被证明可以通过清除自由基来减少氧化应激，氧化应激被认为是感音神经性听力损失的最重要因素之一。
因此，许多研究已经研究了白癜风和听力障碍之间的关系，但结果各不相同。最近的一项系统综述表明，与对照组相比，白癜风患者发生感音神经性听力损失的风险增加了6.02倍。根据研究，白癜风患者双侧耳蜗功能障碍都很常见，其纯音阈值（PTT）仅在高频时显著升高，包括2000、4000和8000 Hz。由于日常生活中的大部分声音都是低频和中频，因此这类患者通常对高频区域的听力损伤不敏感，故而白癜风患者中大多数听力损失病例都是亚临床的。
基于上述研究的结果，白癜风患者黑素细胞的破坏会影响具有共同胚胎起源的相关组织细胞如神经细胞，最终影响它们所在器官的功能。有必要定期评估白癜风患者，以检测眼部和听觉异常，以利于早期治疗这些疾病。然而，目前白癜风患者眼部和听觉异常的疾病样本量小和定义不一致导致这些研究之间的结果相互矛盾。需要进一步的大规模研究来进一步阐明。
Vogt - 小柳 - 原田综合征
Vogt-Koyanagi-Harada综合征（VKH）是一种自身免疫性疾病，主要影响含黑素细胞的系统，如眼睛、耳朵、脑膜、皮肤和毛囊（31）。其特征是肉芽肿性葡萄膜炎，伴有不同程度的眼外表现，如头痛、脑膜炎、听力损失、脊髓灰质炎和白癜风。根据目前的理论，与白癜风相比，VKH是黑素细胞及其前体细胞的加重反应。T细胞反应（特别是细胞毒性CD8+T细胞）、1型细胞因子、记忆T细胞反应和趋化因子参与了VKH和白癜风的病情发展。
黑素细胞也位于大脑和软脑膜中，可能具有神经内分泌和解毒功能。黑素细胞也存在于心脏中，它们可能在电信号中发挥作用。然而，关于这些区域与黑素细胞破坏相关的疾病的临床研究很少，这些疾病与白癜风之间的相关性需要进一步研究。
二，自身免疫疾病
白癜风与其他器官特异性或全身性自身免疫性疾病之间存在广泛的相关性。一项回顾性研究显示，约23%的白癜风患者存在合并自身免疫性疾病，包括甲状腺疾病（TD）、类风湿性关节炎（RA）、炎性肠病（IBD）、系统性红斑狼疮（SLE）和1型糖尿病（35）。值得注意的是，有研究表明合并自身免疫疾病的患者往往患有更广泛的白癜风。
虽然白癜风的确切发病机制仍然复杂且不清楚，但最受认可的假说是自身免疫理论，这可能有助于解释该疾病如何表现出全身性改变。现有的研究依据有如下几点：
1，白癜风患者可以存在有针对黑素细胞抗原的循环自身抗体。临床研究还发现，与普通人群相比，大量接受检测的患者的抗核抗体滴度升高，类风湿因子阳性，抗甲状腺抗体增加，这意味着白癜风和相关疾病之间可能存在相互作用。
2，C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）又名γ干扰素诱导蛋白10是Th1介导的免疫反应的标志物，在白癜风患者的外周体液中升高。最近的研究表明，在器官特异性自身免疫性疾病中（如自身免疫性甲状腺炎、Graves 氏病，1型糖尿病和类风湿关节炎RA、系统性红斑狼疮SLE、系统性硬化症、混合性冷球蛋白血症），血清和组织CXCL10表达增加。提示这些疾病的共同免疫发病机制，其特征是Th1普遍的自身免疫反应。
3，调节性T细胞（Tregs）在增强外周免疫耐受中起着关键作用，从而保护人体免受自身免疫损伤。越来越多的数据表明，白癜风患者的Tregs数量减少；Treg抑制减少；Treg相关抑制性细胞因子水平降低，如白细胞介素（IL）-10和转化生长因子β。同样，在各种自身免疫性疾病中，包括RA、SLE、1型糖尿病、多发性硬化症和重症肌无力等，也有Tregs定量和功能缺陷的报道，这可能导致白癜风患者各种相关自身免疫性疾病的发病率升高。
4，在停止治疗后，白癜风病变往往在先前脱色斑块的同一位置复发，这表明非再循环组织驻留记忆T（TRM）细胞在白癜风的发病机制中起着重要作用。TRM细胞对已知抗原的二次原位暴露反应迅速，并提供有效的保护。它们还对组织中的自身抗原有反应（包括肺、胃肠道、生殖道、脑、胰腺和关节），这些组织可能参与器官特异性自身免疫性疾病的发病机制，如IBD（炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎及克罗恩病）、多发性硬化症和1型糖尿病。
5，通过遗传学研究，已经发现了超过 50 个与白癜风相关的基因和基因座，其中许多也被发现与其他自身免疫性疾病有关。因此，这些遗传关联可能证实了白癜风和其他自身免疫性疾病之间共有的潜在遗传易感性。总之，白癜风患者比一般人群更有可能患有自身免疫性疾病。
三，内分泌疾病
甲状腺疾病
在所有与白癜风相关的自身免疫性疾病中，甲状腺疾病TD 是最常见和研究最广泛的之一。反之，白癜风也是自身免疫性甲状腺炎患者中最常见的自身免疫性疾病之一。英国的指南建议皮肤科医生应该意识到白癜风患者患 TD 或自身免疫性甲状腺疾病 (ATD) 的风险增加，并应考虑对其进行甲状腺功能和抗体的常规检查。
最近的一项荟萃分析显示，在所有白癜风患者中，TD、ATD、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAbs）和甲状腺球蛋白抗体（TGAbs）的患病率分别为15.7%、1.9%、16.8%和11.4%，显著高于健康对照组。另一项系统综述评估了白癜风患者中六种甲状腺疾病的患病率，包括亚临床甲状腺功能亢进症、显性甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺机能减退、显性甲状腺功能减退、Graves 氏病和桥本甲状腺炎。亚临床甲状腺功能减退症的患病率最高，亚临床甲状腺机能亢进症或格雷夫斯病的患病率最低。除了观察血清甲状腺自身抗体（TPOAbs、TGAbs和促甲状腺激素受体抗体）外，还有学者评估了针对三碘甲状腺原氨酸和/或甲状腺素的甲状腺激素抗体（THAb），发现白癜风患者的水平出奇地高，因而认为THAb可能是黑素细胞和甲状腺系统之间的“恶性循环桥梁”。此外，一项涉队列研究总结了患有TD的全身性白癜风患者的临床特征，发现白癜风合并甲状腺疾病TD患者的受累体表面积（BSA）明显较高。值得注意的是，这些患者也有典型的病变分布模式；最常见的脱色区域是手、手腕、脚踝和肘部，这些部位容易受到摩擦（归类为Köebner现象2A型）。
越来越多的研究关注白癜风的类型和发病或患者的性别和种族，旨在根据亚组分析确定混杂因素。许多研究证实，非节段性白癜风（NSV）比节段性白斑（SV）更容易患TD，这可能是因为SV与神经机制更相关。一些研究将白癜风患者分为早发性（12岁之前）和晚发性（59岁以后）两组，结果发现：与晚发组相比，早发性白癜风患者的TD患病率较低，晚发组患病高可能与获得性自身免疫更相关。在对免疫系统的性别差异的研究中，van Geel 等人报道，与男性患者相比，女性白癜风患者更容易患上 TD, 考虑这种现象可能与雌激素刺激女性自身免疫系统有关。
肾上腺功能不全Addison病
白癜风与Addison病之间存在显著相关性。Alkhateeb等人报告称，阿狄森氏病在白人白癜风先证者中的患病率为0.38%，在其亲属中为0.087%，远高于普通人群的患病率。同样，在另一项涉及阿狄森氏病患者家庭成员的研究中，3.5%的人被诊断为白癜风，这一比例明显高于对照组
当同一个体中的两个或多个内分泌腺因自身免疫性炎症而功能减弱时，就会发生自身免疫性多腺综合征 (APS)。它也可能影响非内分泌系统。APS-1 是一种罕见的隐性遗传疾病，由自身免疫调节基因突变引起，其特征是慢性粘膜性白细胞增多症、慢性甲状旁腺功能减退症和艾迪生氏病。最近的一项研究分析了APS-1 患者与自身抗体相关的自身免疫状况。随访结束时，17% 的患者出现白癜风，10/18 的受试患者中发现产生黑色素的细胞自身抗体。APS-2 的特征是肾上腺功能不全,自身免疫性甲状腺病或 1 型糖尿病，并且也有报道称与白癜风显著相关。（未完待续）
参考文献
Zhonghui Hu et al，Beyond skin white spots: Vitiligo and associated comorbidities，Front Med (Lausanne). 2023 Feb 23;10:1072837.
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