通信作者：翟瑄，Email：zhaixuan@163.com
基金项目：国家自然科学基金项目（81971217）
DOI：10.3760/cma.j.cn421158-20230712-00011
【摘要】脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation，CCM）是儿童较少见的中枢神经系统发育性脑血管畸形，癫痫发作是其常见的临床表现，称为脑海绵状血管畸形相关性癫痫（cerebral cavernous malformation-related epilepsy，CRE）。CRE发病机制主要涉及原位发生癫痫和远端组织继发性的癫痫。脑电图证实癫痫发作区在CCM病灶附近即可确诊为CRE。CRE治疗包括保守治疗、显微外科手术、立体定向放射外科治疗及磁共振引导的激光间质热疗法，激光间质热疗法因其微创、高耐受性、即刻起效、短住院时间、术后低发病率等独特优势，有望成为CRE的一线治疗方式。本文就CRE的发病机制及诊疗研究进展做一综述。
【关键词】癫痫；脑海绵状血管畸形；神经胶质细胞增生；肿瘤激光间质热疗法；儿童
儿童期脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation，CCM）发病率为0.37%~0.53%，分为散发性和家族性（遗传性），病变可为单发也可为多发[1]。20%~50%的CCM患儿及成年患者是由于脑MRI的广泛应用而偶然发现，并无相关临床症状。脑海绵状血管畸形相关性癫痫（cerebral cavernous malformation-related epilepsy，CRE）是CCM患者最常见的临床表现，约占50%[2]。与其他血管畸形相关性癫痫相比，CRE表现出更高的难治性[3]。目前已知的CRE的危险因素包括：颞叶病变、内侧颞叶病变、皮质病变、病变周围含铁血黄素环[4]。其中，颞叶CCM不仅易诱发癫痫发作，而且是癫痫耐药的主要危险因素[5-7]。目前导致CRE及其耐药性的因素尚无定论，手术被认为是治疗CRE的首选方式，然而近年来一些新的治疗方法也显示出了较好的疗效，本文旨在总结CRE的发病机制及其诊疗的进展。
一、CRE的发病机制
CCM本身不包含引起癫痫的神经结构，仅由单层内皮细胞扩张的小血管团构成，内无平滑肌、无弹力纤维、无脑实质，故其本质上是不致痫的[8]。CCM与癫痫的相关性源于两大机制：一是原位发生癫痫（即CCM周围脑组织的癫痫发生），二是CCM远端组织继发性的癫痫[9]。
1.原位发生癫痫 CCM薄弱的血管结构造就了其易出血的特点，且为自发性反复性少量出血，出血被认为是CCM引起癫痫发作、头痛及神经功能障碍等临床症状的最主要原因[10-11]。已有文献证明，人为分解CCM内皮间连接可破坏其血管内皮完整性，这种细胞间连接的缺失可能引发反复的微出血，导致含铁血黄素沉积和癫痫发作的倾向[10]。
CCM导致癫痫的机制尚不清楚，但病灶周围的含铁血黄素（主要为铁离子）沉积可引起大脑神经元高兴奋性，并且被认为是与癫痫发生相关的结构改变的标志[12]。沉积于邻近脑实质的血液降解产物含铁血黄素，可通过阻断受体活性、影响钙稳态和神经递质（谷氨酸、天冬氨酸）水平、产生自由基和脂质过氧化物，引起邻近神经元兴奋性毒性，从而直接引起癫痫，也可通过反应性胶质细胞增生间接引起癫痫[13]。反应性增生的星形胶质细胞可减少突触间隙内谷氨酸和钾的摄取，进而导致神经元的高兴奋性[14-15]。
既往对于CRE机制的研究主要聚焦于病灶周围沉积的含铁血黄素，然而切除病灶的病理检查结果显示：除含铁血黄素沉积外，病理切片还可见不同程度的炎症改变，如：含铁血黄素巨噬细胞及胶质细胞增生、纤维化等。反应性星形胶质细胞增生可促进中枢神经系统疾病的发展和进展[16]。Ki-taura等[15]的研究显示：含有大量星形胶质细胞的CCM交界区的兴奋性传播大于周围正常脑组织（P<0.01），而在铁沉积相对占优势的区域并未检测到如此高的兴奋性；定量分析显示神经元活性增强与胶质细胞增生程度相关，而与铁沉积程度无关。这些结果表明，在癫痫发生上，诱导增生的胶质细胞可能比铁沉积的直接刺激更重要。
近年来也有文献指出，未出血的CCM也可引发癫痫，其机制尚不明确[17]。Agosti等[18]报道了30例没有颅内出血却以癫痫发作为首发临床表现的CCM成年患者，其病灶均位于幕上皮质，多位于颞叶，且多为ZabramskiⅡ型[19]病变；另外，这些成年患者相较于偶然发现的其他CCM成年患者更年轻，考虑可能与CCM形成早期结构不稳定有关，含铁血黄素向周围组织的慢性渗漏导致神经元周边微环境变化，继而引发癫痫发作。
2.CCM远端组织继发性的癫痫 脑组织长期暴露于癫痫发作活动也可能导致继发性癫痫发生，如：反复癫痫发作可持续引起海马硬化，从而在内侧颞叶产生新的致痫灶，即双重病理现象[20-21]。Jin等[3]提出远端继发性癫痫灶在原发病灶切除后可能仍然活跃，这可能使CRE发作比其他血管畸形相关的癫痫更难控制。
目前关于CRE发病机制的研究均来自于动物实验和成人病例，尚未见单独儿童病例的报道[22-23]。但有动物实验结果显示未成熟神经元癫痫易感性高，未成熟的海马比新皮质有更高的癫痫发作倾向[24]。此外，儿童脑出血继发癫痫与CRE的发病机制可能有一定相似性，均与沉积的含铁血黄素和反应性增生胶质细胞引起的神经元高兴奋性有关[25]。并且低龄儿童因中枢神经系统发育不完善，癫痫阈值低，在出血等病理条件下较成人更易出现癫痫发作；年龄越小的患儿癫痫发生率越高，且预后越差。
二、CRE的诊断
由于癫痫的复杂性，建议将CRE患儿转诊到三级癫痫中心评估，提高诊断的准确性和全面性，减少漏诊、误诊[26-27]。CRE的诊断涉及到三个方面：诊断癫痫、诊断CCM以及诊断癫痫和CCM的关系。值得注意的是，影像学的阳性结果不代表该病灶与癫痫发作之间存在必然的因果关系。目前判断CCM与癫痫相关性的方法多根据2013年Rosenow等[28]的建议：如果有证据表明癫痫发作区在CCM附近即可确诊为CRE；若证据只能表明癫痫发作起源于CCM同侧大脑半球，但不一定在其邻近区域，则考虑可能为CRE。此外，对于有家族阳性史、多发性CCM但无头颅放疗史的成年患者或患儿，应行基因检测，确认家族类型和突变，以便后续对患者进行个性化管理[17]。
三、治疗
目前CRE的治疗方法有保守治疗和外科干预，外科干预包括显微外科手术、立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery therapy，SRS）和磁共振引导的激光间质热疗（laser interstitial thermotherapy，LITT）。
（一）非手术治疗
对于首次癫痫发作的儿童或成年CCM患者，尤其是病灶位于或邻近大脑功能区且愿意承担出血风险的，首选保守治疗，通常建议在诊断明确后使用抗癫痫药（antiepileptic drug，AED）治疗[28]。一项纳入了139例年龄≥16岁CCM患者的前瞻性研究中，没有颅内出血或局灶性神经功能缺损病史的CCM患者首次癫痫发作后5年内再次出现癫痫发作的风险高达94%（95%CI：84%~100%），首次发作后使用AED可以延长再次癫痫发作的时间，实现癫痫2年不发作，但不影响5年的癫痫不发作率[29]。这意味着AED的使用对短期控制癫痫发作可能有效，但对癫痫控制的长期效果有限。使用AED后无癫痫发作的CRE患儿及成年患者，需定期随访，注意避免服用可能会降低癫痫发作阈值的药物或进行可能造成伤害的活动[28]。虽然AED被推荐为一线治疗，50%~60%的CRE儿童和成年患者在药物治疗后无癫痫发作，但是仍有约40%发展成药物难治性癫痫（drug refractory epilepsy，DRE）[30]。对于这部分儿童和成年患者以及依从性差不能配合规律服药或拒绝服药的患者，应早期手术[6，17，26，31]。另外，基于颞叶和颞叶外癫痫手术疗效及手术风险的差异，Lee等[32]提出，对于颞叶CRE成年患者，如果使用一种AED治疗后没能充分控制癫痫发作，则建议早期手术；而对于非颞叶CRE成年患者建议使用另一种AED继续药物治疗，因为癫痫发作缓解的机会合理，并且颞叶外手术相关风险可能更高。近期也有研究报道，CRE患儿使用普萘洛尔可有效抑制CCM生长，但其预防出血以及控制癫痫发作的效果有待证实[33]。
（二）手术治疗
1.显微外科手术 手术切除是耐药CRE治疗的首选方法。大多数中心将尚未发展成为DRE的CCM也视为显微切除的手术指征，当存在DRE相关的危险因素，如CCM位于颞叶且多发时，应考虑早期手术切除[1，6，26]。术前癫痫发作时间越长，术后持续癫痫发作的可能性越大。早期手术切除引起癫痫发作的浅表或非功能区的CCM，可以减少术前癫痫发作时间、预防长期服药从而出现的心理社会应激、避免病灶生长的风险，还可以提高DRE患儿AED治疗的疗效[34]。儿童期CRE早期手术意义重大，能减轻癫痫对智力和认知发育的不良影响[34]。
目前看来显微手术切除治疗儿童CRE有较好的疗效。2022年的一篇纳入了10个队列共计216例CRE患儿的Meta分析显示病灶切除术后无癫痫发作（EngelⅠ级）率高达88%（95%CI：76%~95%）[34]。在偶发性癫痫发作或首次癫痫发作1年以内手术的儿童和成年患者中，70%~80%行单纯病灶切除可实现术后无癫痫发作；多发性CCM预后更差（44%~55%无癫痫发作），部分原因是不确定哪些病变是致痫性的，故在致痫性病变明确的情况下，一般建议早期切除与癫痫相关的CCM病灶[35]。
手术应在不造成神经功能障碍的情况下尽可能切除周围含铁血黄素染色组织的皮层部分[3，28，36]，因为残留部分病灶会增加癫痫复发的风险[26]，Tanaka等[14]、Baumann等[37]、Zanello等[38]的研究均证实了这一结论。切除病灶可以借助神经导航和术中MRI实现[39]。
2.SRS SRS适用于病灶位于大脑功能区或脑深部结构有症状的CCM患儿。这些部位手术切除风险高，而SRS作为一种非侵入性技术，已被提出作为这些部位切除手术的替代治疗方法[26]。SRS可安全有效地降低CCM的出血风险[40]，降低单发CCM再出血的风险效果显著[17]，然而在控制癫痫发作方面效果（25%~64%无癫痫发作）普遍差于手术切除[41]，且起效慢，通常在术后10~12个月才可观察到癫痫发作改善[35]。一项对儿童CRE的SRS治疗研究结果显示，13例接受伽马刀治疗的CRE患儿中有11例癫痫得到改善（EngelⅠ~Ⅲ级），8例预后良好（EngelⅠ~Ⅱ级）[42]。SRS等放射治疗本身会导致CCM的发生，辐射诱发的CCM在儿童更多见，患者常表现为多发病灶[10]。且辐射剂量越高，发生CCM的潜伏期越短[17]。故不建议对家族性CCM患儿进行放射手术[35]。SRS首选伽马刀放疗，因为它能在不损害周围组织的情况下为病变提供精确的辐射剂量[17]。与保守治疗及显微外科手术治疗相比，SRS的死亡率最低，仅为1%[43]。
3.LITT 磁共振引导的LITT是一种微创的治疗方式，在治疗癫痫方面很有潜力，且越来越被认为是CRE切除手术的一种安全有效的替代疗法[41]。其优势包括实时监测消融体积、保护脱靶部位以及降低CRE成年患者不适[35]。目前立体定向消融CCM的可行性已被证实[41]。Chen等[44]在一篇Meta分析中提到LITT治疗CCM相关性DRE的无癫痫发作率为78.1%，优于开放切除手术（70%~80%）。Oga-sawara等[45]的研究结果显示83%的CRE儿童和成年患者在LITT治疗后实现了无癫痫发作，所有接受LITT治疗的CRE儿童和成年患者术后没有出血并发症，也无死亡病例，这可能与LITT治疗的CCM病灶较小有关。尚无专门将LITT用于儿童CRE的文献报道。目前所有LITT治疗CRE的文献报道中，仅涉及1例儿童患者，该患儿术前被确诊为CCM相关性DRE且行迷走神经刺激术治疗，在进行LITT后2个月时出现一次癫痫发作，但在此后至少2年未出现癫痫发作，最终达到EngelⅠC级，成功停药（从术前3种AED逐渐停药）并且成功去除迷走神经刺激系统[30]。
相较于切除手术，LITT切口更小、住院时间更短、降低了癫痫发作率、改善了患儿耐受性，提供了优于传统的颞叶内侧癫痫开放式切除术的神经认知结果[30，41，44，46]。早期使用LITT治疗CRE与更高的长期无癫痫发作率和更高的停用AED比例相关[47]。相较于SRS，LITT在大多数情况下立即有效，且SRS有诱发CCM产生的风险，LITT是一种有吸引力的替代选择[30，45]。然而，由于LITT所达到的温度远低于直流电所达到的温度，其不太可能直接止血，对于深部CCM或多灶性、家族性CCM以及具有侵袭性自然史的病变应谨慎使用LITT；对于表现为急性出血以及与占位效应相关的神经功能障碍的患儿和成年患者，仍应强烈考虑显微切除手术[30]。
对于儿童期CRE的治疗，首选方式仍是手术切除。LITT和SRS都能达到微创的效果，但SRS治疗时需要安装立体定向头架，低龄儿童实施有一定困难，而机器人辅助下的LITT治疗则有更广泛的应用前景。
随着研究的不断深入，临床对于CRE的发病机制的关注点从病灶周围沉积的含铁血黄素改变为周围增生的胶质细胞。在治疗方面，目前尚无随机对照试验指导CRE患儿的治疗。CRE的治疗可以从使用AED开始，而对于病灶位于大脑功能区或脑深部结构的患儿，SRS可以作为可能的替代方法，然而其效果并非立竿见影。LITT治疗癫痫是目前的研究热点，接受治疗后患儿可以获得良好的癫痫结局，术后复发率低，有望成为治疗CRE的一线、微创疗法，但其长期效果仍有待观察。更多关于儿童群体的研究有待开展。
作者贡献声明 邱汉丽：数据整理、论文撰写、论文修改；翟瑄：研究指导、数据整理、论文修改、经费支持
利益冲突 作者声明不存在利益冲突
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