《Journal of Neurological Science》2025年4月29日在线发表意大利Hospital of Bolzano (SABES-ASDAA), Bolzano, Italy; Teaching Hospital of Paracelsus Medical University,的Pier Paolo Berti , Marco Galuppo , Michele Longhi , 等撰写的《优化伽玛刀放射外治疗脑内海绵状血管瘤：大学中心的54例患者分析。Optimizing gamma knife radiosurgery for cerebral cavernous malformation: Analysis of 54 patients treated at our university center》（doi: 10.1016/j.jns.2025.123520.）。
要点
• 该研究的重点是结果与基线病变/患者特征之间的联系。
• 45岁以下患者放射外科治疗后出血风险较高。
• 较低剂量（<15 Gy）与较高的治疗后出血风险相关。
• 基线特征预测结果，并应为治疗决策提供信息。
背景：
我们回顾性分析了在大学医学中心接受Leksell伽玛刀立体定向放射外科（LGKSRS）治疗的脑内海绵状血管瘤（CCMs）患者的特征，以确定治疗效果较好或症状性放射副反应（AREs）风险较高的亚群。
脑海绵状血管瘤（CCMs）是一种罕见的先天性血管畸形（不包括放射诱发的或放射后的病例），由位于大脑的病理行血窦状体组成。放射影像学发现，CCMs是继动脉瘤后出血风险的第二大血管病变，每625例无神经系统症状的患者中有一例CCMs。与动静脉畸形（AVM）不同，CCM在血管造影（AGF）程序中是隐匿的，只有在磁共振成像（MRI）出现之后，才有可能清楚地定义和了解它们的实际流行病学影响：CCMs占所有脑血管畸形的15%。10%至30%的CCMs与发育性静脉异常（DVAs）相关，这可以通过MRI检查检测到，并通过AGF研究明确定义。CCMs可以在任何年龄被诊断出来，尽管它们较常发生在20至40岁之间，女性患病率略高。CCMs通常是孤立性的病变，除了辐射光化作用后的和家族性形式（the post-actinic and familial forms），通常表现为多灶型。
CCMs通常是无症状的病变，是由于其他原因（约25%的CCMs）进行放射影像学检查时偶然发现的。当它们出现症状时，临床发作极不均匀，通常伴有急性-亚急性出血。此外，根据出血程度和CCM的定位，症状差异很大。在某些情况下，患者可能出现颅内高压的非特异性症状（从头痛到神经功能恶化）；其他可能表现为癫痫发作症状（特别是幕上CCMs）或急性发作局灶性神经功能障碍（主要是脑干CCMs）。
许多研究都集中在CCMs的自然史上，特别是出血的风险和影响这种风险的因素。Akers等提供的最新指南并未强调妊娠患者或接受抗血小板治疗的患者出血风险增加；吸烟、体育活动和新型抗凝血药物的作用仍然是一个有争议的问题。CCMs的出血率估计为每个病变/年0.1 - 2.5%，每个患者/年0.25 - 16.5%。此外，再出血的风险较高，并且受先前出血次数和CCMs定位的影响：如果已经发生过两次出血，第三次出血的风险可达到30% /年的峰值，特别是在脑干位置的CCMs的情况下。
从历史上看，CCMs的治疗分为两种截然不同的方法：保守的“观望”（在偶发或单次出血CCMs的情况下）和显微手术治疗（CCMs至少有两次出血和/或CCMs有肿块占位效应或临床无法治疗的癫痫发作）。然而，一些 很难通过手术接近，因为它们位于深部和/或高度关键的区域（脑干，丘脑，基底神经节等）。此外，考虑到立体定向放射外科（SRS）在治疗动静脉畸形中的良好效果，在过去的二十年中，这种治疗方案的使用越来越广泛，甚至在手术无法到达的CCMs中也是如此。事实上，经过两年的SRS治疗后，出血风险与从未出血的CCM的自然出血风险相当（< 1% /年）。
在这项工作中，我们旨在回顾性分析本科接受SRS治疗的CCMs患者的表现特征，并报告关于再出血概率和放射副反应（AREs）风险的长期结果。此外，我们的目标是确定患者亚群，以便在未来定制和优化SRS治疗。
方法：
检索2011年1月至2021年1月在我科接受LGKSRS治疗的54例患者（60例CCM）的资料（平均随访4.8年）。所有患者治疗前至少有2次出血。平均处方剂量（PD） 15.4 Gy。在20例（33%）中，发现了相关的发育性静脉异常（DVA）；多发CCM 17例（28%）。
2.1. 患者人群
检索2011年1月至2021年1月在我科接受Leksell伽玛刀立体定向放射外科（LGKSRS）治疗的54例患者的数据。收集人口统计学、临床和影像学数据以及LGKSRS治疗细节（见表1）。
5名患者接受了多种治疗。总共治疗了60个病变。数据分析侧重于治疗病变的数量，这被认为是独立的事件。平均随访时间为4.8年（3.45-13.11年）。女性占59.3%（32/54）。平均年龄48岁（7 - 78岁）。CCM定位分为：皮层幕上定位（23例，38.3%）；深部幕上坐位（丘脑、基底节区、松果体区14例，23.4%）；脑干（17例，28.3%）；其他部位(如小脑和颅底；6例，10%)。根据临床发病类型，将CCMs分为以下几种：偶然发病，但在MRI上有无可争议的放射影像学迹象：先前出血（11.1%），癫痫发作（7.4%）和发作（81.5%），即出现急性症状（头痛）或神经功能障碍。特别是，考虑到大量的深部CCM，感觉运动障碍是最常见的发现（19例），其次是颅神经障碍（17例），癫痫发作（4例），而非特异性症状如头痛发生在8例（表1）。所有患者在治疗前至少有2次出血。治疗前出血分为大于2例（6.7%，4例）或等于2例（93.3%，56例）。此外，根据治疗体积（TV）将CCM分为大于1 cm3（38.3%， 23例）或等于1 cm3或更小（61.7%，37例）。处方剂量（PD）(平均15.4 Gy；大于15Gy的有20例（33.3%），小于等于15Gy的有40例（66.7%）。在33.3%的病例（20例）中，已确定合并有DVA。17例（28.3%）发生多发性CCMs。其余CCMs均为孤立性病变，除了2例患者的病历中未明确说明这方面。根据医院采用的医疗路径，每位患者在SRS治疗后第一年每6个月随访一次（临床检查和脑MRI），1年后随访一次，之后每两年随访一次。考虑放射外科治疗的标准包括治疗前出血次数（至少两次）、CCM深部位置、手术禁忌证和患者拒绝手术。最后两个标准解释了幕上皮层位CCMs的高比例，因为手术通常是这些病变的一线治疗方法，因为它们更容易获得。然而，考虑到患者的特定因素，如高龄、严重的合并症或个人偏好，放射外科治疗被认为是一种有价值的选择。
2.2. 放射外科（Leksell伽玛刀立体定向放射外科- LGKSRS）
我科使用的放射外科技术在以前的报道中已经有详细的介绍。简单地说，在治疗当天，将MR成像兼容Leksell G型立体定向框架(瑞典斯德哥尔摩,Elekta Instruments；)。使用特定的算法和序列常规进行神经放射影像学定位。所有患者均接受了以下立体定向磁共振成像钆增强序列：1mm -异体素体积，1- 2mm -T1梯度回波/敏感性加权成像和1- 3mm - T2涡轮自旋回波图像。SRS程序使用C 型201个Co60源 Leksell Gamma单元进行，自2008年6月以来，使用GK Perfexion型（均来自Elekta Instruments）。三维治疗计划采用Leksell Gamma Plan(版本4.12、5.34和8.3；Elekta仪器)。SRS治疗的特征是PD和最大剂量强度符合脑干和其他关键脑区。除小儿患者因全身麻醉在治疗后第二天出院外，所有患者均在手术当天出院。
2.3. 统计分析
“无出血生存期”（治疗至出血发作的时间间隔以月为单位）和“无AREs生存期”（治疗至可能出现SRS症状副反应的时间间隔以月为单位）用极限积法表示。对7个预先确定的独立分类变量分别采用log-rank检验进行统计分析(年龄：≤45岁vs. > 45岁；性别：男性vs.女性；病变部位：皮质-皮质下vs基底节区vs脑干vs其他；体积-治疗病灶的体积：≤1cc vs. > 1cc；剂量- PD:≤15Gy vs. > 15Gy；否。GK 治疗前出血：2次vs. > 2次；相关DVA：存在、不存在、多发CCM)。进行该分析是为了评估这些变量是否与结果相关，以无出血生存和无AREs生存（因变量）表示。此外，为了更准确地评估任何排除偏差的相关性，使用Cox模型进行了多变量分析，使用Schoenfeld残数验证了比例假设。根据国际标准，p值≤0.05被认为具有统计学意义。统计分析采用Stata软件，14.0版（Stata Corp., College Station, Texas）。由于是回顾性研究，不能排除偏倚的可能性。
结果：
治疗后8例出现出血，其中5例在随访前6个月内。年出血率由治疗前的51.37%下降到治疗2年内的4.2%和2年以上的1.84% （p < 0.00001）。观察到每个病变的平均出血次数减少具有统计学意义（LGK-SRS治疗前2.08 vs治疗后0.12,p < 0.00001）。在单因素分析中，治疗后出血的高风险与年龄< 45岁显著相关，但在多因素水平上，只有PD（边缘剂量）低于15 Gy显著相关；相关血管畸形呈显著性趋势（p = 0.08）。值得注意的是，AREs在孤立的CCMs中更为常见（与血管畸形无关）。
在随访中，我们报告了8例出血：6例病变出血1次，1例2次出血。统计分析中未考虑单秒出血；因此，我们只关注前7次出血（7/60,11.7%）。7例患者中有5例在随访6个月内出现出血，44个月后无出血记录（图1）。病变观察从首次出现症状和/或影像学记录的出血开始，并以放射外科治疗结束。根据这一定义共观察到126.53个病变-年，每个病变平均观察时间为2.11年（0.47-14.54年）。在此期间，观察到125例出血。排除首次出血（125 - 60 = 65例出血）后，年出血率（AHR）为51.37%(126.53个病变-年观察65例出血，CI 95%: 40.28% - 65.51%)，平均每个病变出血数为2.08例(总出血125例；每个病灶平均出血数：125/60 = 2.08)。治疗后平均随访4.8年（3.45 - 13.11年），共随访228.69个病灶年。在此期间，发现7例出血，总AHR为3.06%，平均每个病变出血率为0.12（7/60 = 0.12）。我们证实每个病变的平均出血次数显著减少（SRS前2.08 vsSRS后0.12,p < 0.00001）。此外，7例出血中有5例发生在放射外科治疗后的头2年（特别是6个月内，见图1），共观察120个病变年，年出血率为4.2% （CI 95%: 1.73% - 10.01%）。术后2年随访，108.69病变年观察中发现2例出血，年出血率1.84% （CI 95%: 0.46% -7.36%）。
治疗后，88%的病例CCM体积缩小（图2和图3），尽管这些病例的缩小幅度都不超过初始体积的50%。其余所有病例（12%）均观察到放射稳定性。通过单变量分析，我们观察到SRS治疗后出血风险较高与年龄< 45岁显著相关（表2，图4）。
图2。LGKSRS治疗丘脑-脑室CCM (t2加权GRE - MRI；轴向视图)。治疗当日CCM (A)；SRS治疗后13年的MRI随访显示CCM体积明显减小(B)。CCM：脑内海绵状血管瘤；LGKSRS: Leksell伽玛刀立体定向放射外科。
图3。LGKSRS治疗岛叶CCM (T2加权GRE - MRI；轴向视图)。LGKSRS治疗左侧岛叶CCM的磁共振成像PD线（图3A）。图3B， C， D: SRS治疗后30个月的MRI随访，显示CCM明显缩小。CCM：脑内海绵状血管瘤；LGKSRS: Leksell伽玛刀立体定向放射外科；PD:处方剂量
多因素分析显示，PD < 15 Gy与SRS治疗后出血风险增高显著相关(p = 0.05, HR:0.05；95% CI: 0.002-1.05；表3)，而相关DVA趋势有统计学意义(p = 0.08, HR:12.08；95% CI: 0.77-189.14；表3)。然而，随着时间的推移，这种趋势似乎逐渐减少，5年后两组的出血率具有可比性（图5）。多发性CCM患者治疗后均无出血发作（图5）。
11例（18%）患者出现症状性AREs，但只有2例（3%）患者是永久性的(超过3个月；图6)。2例CCM（1例合并DVA， 1例多发性CCM）在AREs随访中缺失。AREs与病变或患者特征之间没有明显关联（表4,表5）。与合并DVA的CCMs相比，AREs在孤立CCMs患者中较常见(p = 0.13；Hr 0.17 - 95%CI 0.02-1.63；表5;图7)。这一发现可能取决于PD的给量，即在50%以上的病例（12/23例，52%）中，孤立性CCMs接受PD > 15Gy治疗；5/19例（26%）伴有DVA的CCM患者接受PD>15Gy治疗，3/16例（19%）患者接受多发性CCM治疗；表6)。
讨论：
SRS治疗AVM的长期疗效已得到证实，这促使科学界探索其在其他血管畸形（如CCMs）中的潜在治疗应用。然而，由于不同的组织结构，SRS在CCMs中的病理生理机制与AVM完全不同。在AVM中，辐射诱导血管壁内的成纤维细胞和平滑肌细胞的增殖反应，导致病灶逐渐消失。相反，这些细胞结构在CCM中不存在。放射外科效应似乎导致血管腔内形成蛋白凝块。因此，虽然AVM的SRS治疗导致病灶血管供应的逐渐减少，通常导致血管畸形的完全消失，但对CCM的主要影响不是它们的消失。相反，SRS通过显著降低新出血发作的风险使CCMs更加“稳定”。事实上，文献中很少报道CCM完全消失，并且在SRS治疗后6年内不会发生。MRI放射影像学随访可检测到体积缩小，从30%到71.1%不等。
在我们的队列中，这一比例较高（88%）；然而，在任何情况下，体积减少都小于初始体积的50%。几位作者报道了SRS治疗后出血风险的显著降低，与疾病自然史相比可降低6倍。此外，到目前为止，许多文献都强调，治疗两年后，AHR下降到0.5 - 1.0%，这与从未出血的CCM的AHR（0.1% - 2.5%）非常相似。
本研究中所有患者在治疗前至少有2次出血，其中4例有3次或更多出血。治疗后，6例患者出现单次出血，仅有1例出现两次出血。在我们的研究中，SRS治疗前和SRS治疗后的AHR分别为51.37%和3.06% (p < 00001)，每个病变的平均出血次数减少具有统计学意义（SRS治疗前2.08 vsSRS治疗后0.12,p < 0.00001）。
此外，如果我们只考虑第一次出血，其中5次发生在SRS治疗后的头6个月内。因此，我们估计SRS治疗后头两年随访的AHR为4.2%，治疗后两年随访的AHR为1.84%。这些结果与文献中报道的主要研究一致，并证实SRS治疗后短期出血风险增加，24个月后稳定，与偶发性CCM的风险相当 (图1；表7)。虽然AVM的潜在出血风险可以根据畸形的某些解剖功能特征（如大小、流速或相关血管扩张的存在）来确定，但对于CCM，除了定位（如脑干或脑室内CCM有较高的出血风险）外，没有结构预测因素。然而，影响CCM自然史的最重要因素是既往出血的存在。我们的研究发现了SRS治疗后出血率与患者年龄之间的有趣关系。通过将患者分为两组（年龄在45岁以上或45岁以下），我们发现年轻患者出血风险增加。该结果，具有统计学意义(p值<0.05；表1)，特别有趣的是：年轻患者的CCMs似乎表现出更“恶性”的生物学行为，与45岁以上的患者相比，SRS治疗后出血的倾向更大（图4）。这一发现很难解释，但文献中与其他血管异常的比较是令人着迷的。例如，Nicolato等报道，儿童/青少年动静脉畸形的出血风险也高于成人的（70%对52%）。关于CCMs，只有Liscak等在2013年报道了类似的结果，但该研究缺乏统计分析来证明两组患者在SRS治疗后出血风险方面存在显著差异（<45 vs. 45岁）。此外，最近发表的一项关于脑干CCMs的多中心研究发现，在单变量分析中，年龄大于35岁的患者与SRS治疗后新出血的可能性降低显著相关。有趣的是，我们发现PD小于15 Gy与接下来几个月的出血率呈负相关（p值= 0.05）。因此，将PD增加到15 Gy阈值以上，治疗后出血率降低20倍(HR: 0.05；表3)。与我们的研究结果一致，其他作者报道了低剂量SRS治疗后再出血的风险更高。然而，数据是异构的，有时是相互冲突的。例如，Kim等在39例脑干CCMs患者中发现PD与治疗后出血率没有关系。这一观察结果可能是由于PD几乎总是低于15 Gy（中位PD为13 Gy），因为这些患者受到症状性脑干CCMs的影响。此外，Dayawansa等在最近一项关于脑干CCMs的研究中推测，PD与治疗后出血风险之间可能存在直接关联，并报道了13 Gy或较低的PD预后更好。
我们的研究结果显示，当存在DVA时，SRS治疗后出血的趋势具有统计学意义。据我们所知，这是文献中首次报道这种相关性。根据我们的研究，与DVA相关的CCMs每单位时间的再出血率比单独的CCMs的高12倍。随着时间的推移，这种风险趋于降低，SRS治疗后5年，两组之间的出血率具有可比性（图5）。为了更好地理解这一发现，应该分析更大的数据集。然而，与孤立性CCMs相比，该亚群中较低的PD （PD > 15 Gy: 26% vs.超过50%）可能起重要作用。
本研究的亚组分析显示，同与DVA相关的CCMs相比，孤立性CCMs中出现症状性AREs的频率较高(HR: 0.17；表5)。这可以解释为在孤立性CCM情况下PD较大。事实上，52%的孤立性CCM患者接受了高于15Gy的PD治疗，而只有26%的DVA患者接受了高于15Gy的PD治疗。对于多发CCM，这个百分比甚至更低（19%）（表6）。PD与AREs之间的关系在文献中众所周知，如Liu等的研究中2.5%的发病率（平均PD: 12.1 Gy），而Pollock等的研究中59%的发病率（平均PD: 18 Gy）。Pham等报道，当PD大于16.5 Gy时，发病率上升到17%以上，而平均PD在15 - 16.2之间时，放射诱发的并发症发生率较低（0% - 9.1%）。Kim等人，在最近的一项荟萃分析中，报告了具有平均值的研究。除了某些特定部位，如脑干CCMs， 12 Gy至13 Gy之间的PD是可以接受的。
然而，如上所述，如果CCMs合并DVA，SRS治疗后出血的风险大于单独CCMs。因此，在治疗这一亚组时，仔细评估PD对于平衡出血风险和AREs风险非常重要。
在我们的研究中，纳入了17例多发性CCM患者：尽管给予低剂量治疗（只有19%的患者PD大于15 Gy），但治疗后均未发生出血事件。此外，考虑到给予的低PD，没有发生永久性的AREs。尽管观察到的数量很少，但这是一个新的发现。因此，在这一特定的亚组患者中，似乎建议使用低PD，以最小的出血和AREs风险获得良好的效果。这些数据需要在不久的将来在更大的患者队列中得到证实。
鉴于LGKSRS获得的良好结果，近年来也对CCM的其他立体定向治疗进行了实验，例如LINAC的SRS。在接受LINAC治疗的30例患者中，治疗后AHR为0.67%，AREs百分比较低（6.7%）。在另一项研究中，尽管治疗后出血得到了很好的控制（治疗前和治疗后的AHR分别为39%和1.21%），但据报道辐射引起的发病率为17%，明显高于LGKSRS治疗的CCMs（表7）。
我们的研究有一些局限性。患者数量少，检查事件发生率相对较低（即出血和AREs），可能会影响统计分析（如趋势所示，但未达到统计显著性），尽管这反映了治疗方法的积极方面。这也与某些置信区间的高宽度有关。最终，这是一项回顾性队列研究，可能会出现选择偏差。
结论：
考虑到预后与基线病变和患者特征的相关性，我们的研究结果表明，基线病变和患者特征可以预测预后，并应指导治疗决策。
LGKSRS是一种有效和安全的选择，在手术无法接近CCM的情况下，SRS治疗后出血和永久性AREs的风险较低。我们通过分析患者的年龄、给予的PD和与DVA的关联来确定亚组。较年轻的患者（< 45岁）和较低的PD （< 15 Gy）与SRS治疗后出血的高风险相关。存在的相关DVA显示出在治疗后的头5年出血风险增加的趋势，尽管这可能与较低的PD有关。相反，可能是由于这些病例中典型的较高的PD，孤立的CCM有较大的AREs风险。最终，尽管给予较低PD，但多发性CCM似乎表现出较“良性”的生物学行为，没有治疗后出血。鉴于预后与基线病变和患者特征的关联，我们的研究结果表明，基线病变和患者特征可以预测预后，并应指导治疗决策。
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