《Journal of Hematology》杂志2025年4月刊载[14(2):100-104.] 美国Drexel University College of Medicine的Katherine Hickmann , Rachel DiLeo , Kathleen Faringer ,等撰写的《治疗中枢神经系统淋巴瘤的新策略：整合嵌合抗原受体T细胞治疗和伽玛刀放疗。A Novel Therapeutic Strategy for Central Nervous System Lymphoma: Integrating Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and Gamma Knife Radiation》（doi: 10.14740/jh2029.）。
中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是一种进袭性疾病，治疗方案研究有限，尤其是难治性治疗。一线治疗通常包括高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）诱导和自体干细胞移植或全脑放疗（WBRT）作为巩固治疗。然而，WBRT可导致显著的神经毒性，因此已提出使用不同剂量和分次的局灶照射（即伽玛刀立体定向放射外科（GK-SRS））。在难治性疾病的情况下，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已开始用于临床，但涉及中枢神经系统的患者被排除在关键的批准试验之外。在这里，我们报告了一例62岁的难治性继发性CNSL （SCNSL）患者，此前曾接受过WBRT治疗，他成功地接受了CAR - T细胞疗法和GK-SRS的联合治疗。
引言
中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）包括原发性（PCNSL）和继发性（SCNSL）两种形式，由于其进袭性和不良预后（dismal prognosis ），形成艰巨的挑战。目前CNSL的标准治疗在很大程度上依赖于高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的诱导方案，随后是包括高剂量化疗加自体干细胞移植（ASCT）或全脑放射治疗（WBRT）的巩固治疗。当使用辐射时，考虑到疾病的浸润性，WBRT优于局灶辐射，但由于对健康脑组织的损伤，WBRT具有显著的神经毒性风险，对临床构成相当大的挑战。
尽管做出了这些努力，但仍有相当一部分患者对一线治疗表现出抵抗性，这就需要探索替代治疗方法。二线策略包括单独或联合使用大剂量化疗、依鲁替尼、来那度胺、检查点抑制剂和其他小分子药物[ high-dose chemotherapy, ibrutinib, lenalidomide, checkpoint inhibitors, and other small molecules, either as monotherapy or in combination]。然而，这些药物的反应率通常很低，而且反应往往是一过性的。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗前景，自2017年被批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以来，它已扩展到各种应用领域。最初，由于担心潜在的神经毒性，早期临床试验排除了中枢神经系统疾病患者。此外，在中枢神经系统疾病中，人们一直担心治疗不能有效地穿透血脑屏障（BBB）。尽管存在这些担忧，但新出现的证据表明，CAR - T细胞疗法有望治疗具有有效血脑屏障渗透和最小神经毒性的CNSL患者。
本病例报告介绍了一个令人信服的62岁难治性SCNSL患者，他通过CAR - T细胞治疗和伽玛刀立体定向放射外科（GK-SRS）的结合获得了成功的反应。
病例报告
62岁西班牙裔男性，ABC亚型DLBCL病史，于2020年首次诊断。原发肿瘤位于左侧扁桃体（tonsillar）区，并伴有左侧颈椎和大网膜的病变（additional disease in the left cervical region and omentum）。他接受了6个周期的R2CHOP治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松和来那度胺）[ (rituximab, cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, prednisone, and lenalidomide) ]，通过正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描（CT）获得了完全缓解（CR）。值得注意的是，他的中枢神经系统国际预后指数（CNS- IPI）评分较低，因此当时没有必要进行中枢神经系统预防。
初次诊断后约2年，患者因精神状态改变而住院。脑磁共振成像（MRI）显示弥漫性浸润性病变累及右脑深部结构，延伸至左侧和垂体柄（图1）。他的精神状态恶化，重复CT扫描显示中线移位和早期脑室疝，导致插管和放置脑室外引流管（EVD）。脑活检证实DLBCL ABC亚型，与SCNSL一致。没有系统性复发的证据。
图1(a)诊断时，病变（红色箭头）包括右侧尾状核丘脑沟、丘脑、基底神经节、辐射冠、额叶下方内侧、颞叶内侧、中脑和脑桥。也延伸至胼胝体、透明隔、穹窿、下丘脑、右侧视交叉、左侧丘脑尾状沟、额下叶和垂体柄。(b)阿卡鲁替尼和替莫达治疗期间病变间期缩小（红箭头）。(c)阿卡拉布替尼和替莫达治疗结束时疾病负荷加重（红箭头）。(d) HD-MTX加利妥昔单抗和阿糖胞苷四个周期后的CR。(e)在WBRT之后继续CR。(f)疾病复发（黄色箭头）距(e) 2个月。(g) CAR - T细胞治疗后的CR。(h)在GK-SRS之后继续进行CR。CAR：嵌合抗原受体；CR：完全缓解；GK-SRS：伽玛刀立体定向放射外科；HD-MTX：大剂量甲氨蝶呤；WBRT，全脑放疗。
SCNSL的治疗开始使用HD-MTX，但这伴有急性肾损伤，需要使用葡糖苷酶和尿崩症继发的高钠血症，需要去氨加压素（DDAVP）治疗。由于HD-MTX不耐受，患者在随后的周期中切换到阿卡拉布替尼和替莫唑胺。虽然治疗中期扫描显示初步改善，但一个月后的后续成像显示CNSL恶化，没有全身性疾病的证据（图1）。
然后，患者再次接受HD-MTX、减少剂量（RD）阿糖胞苷和利妥昔单抗的联合治疗，为期4个周期。该方案在两个周期后产生良好的反应，在四个周期后达到CR（图1）。然而，由于合并症和表现状况，该患者被认为不适合ASCT。随后，他接受了13次180 cGy的WBRT，总计2340 cGy。首次复发后一年的随访影像显示持续的CR（图1），导致开始替莫唑胺维持治疗。
遗憾的是，CR后2个月的脑部MRI显示复发性大肿块（图1）。由于患者现在对多种疗法都难以治愈，因此决定采用CAR - T细胞疗法。考虑到最初在DLBCL试验中排除了中枢神经系统疾病患者，我们与患者进行了彻底的讨论，并获得了知情同意。作为桥接治疗，他在CAR - T细胞输注之前接受了两个周期的HD-MTX与甲基苄肼和长春花碱（procarbazine and vinblastine）的联合治疗。
患者按照计划接受了阿西卡他格西洛尔输注（axicabtagene ciloleucel infusion ），没有出现明显的细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）超出其神经基线。注射后的MRI显示对CAR - T细胞治疗反应良好，强化大小减小至约2cm，肿块占位效应和血管源性水肿减少。这种残余增强可能代表CAR - T细胞治疗后的假性炎症或残余肿块。然而，由于严重的疾病负担，最大的肿块尺寸为5.2 cm，被认为是复发的高危人群。因此，在多学科讨论后，患者被转介到放射肿瘤学，在CAR -T细胞治疗的基础上继续进行GK-SRS治疗。在CAR - T细胞输注后30天，他接受了1200 cGy的单次分割到相关区域。此时，强化大小为2cm，但治疗体积是基于CAR - T细胞输注前的肿瘤瘤床。
从那时起，患者的情况一直很好，在CAR -T细胞治疗1年后的重复成像中没有疾病进展的证据。
讨论
CAR - T细胞疗法已被批准用于治疗复发/难治性DLBCL，但由于最初担心神经毒性风险增加，那些患有活动性中枢神经系统疾病的患者被排除在批准之外。然而，在它进入市场后，患有中枢神经系统疾病的患者接受的治疗没有增加神经毒性。目前公认的假设是，与CAR -T细胞疗法（更广泛地称为ICANS）相关的神经毒性更多地与T细胞增殖产生的全身性炎症有关，而不是潜在的神经系统疾病。理论上，由于缺乏全身性疾病，只有中枢神经系统疾病的患者发生这种炎症反应的风险较低。CNSL治疗的另一个问题是血脑屏障的穿透。然而，CAR - T细胞在输注后6个月仍存在于脑脊液（CSF）中，表现出良好的渗透性。我们决定在治疗时对患者进行CAR -T细胞治疗，是基于Dana-Farber在Jacobson等的杂志上发表的9例复发/难治性病例报告的有希望的结果。此外，在一项对128例接受CAR - T细胞治疗的CNSL患者的meta分析中，Cook等人发现PCNSL和SCNSL的总CR率分别为56%和47%，与全身性大B细胞淋巴瘤的CR率相当。这些都指向CAR - T细胞治疗在复发/难治性CNSL中的作用；然而，对于疾病负荷特别高或治疗后部分反应的患者，如何处理联合治疗仍然值得关注。我们的患者被认为是高风险的，因为他们的病变大小大于5cm，最近在CAR - T细胞治疗后的DLBCL中显示出局部失效的高风险。
由于淋巴瘤的浸润性，放疗治疗与其他中枢神经系统肿瘤有本质的不同。这就是为什么虽然GK-SRS在实体瘤转移到中枢神经系统的治疗方案中已经取代了WBRT，但GK-SRS并不普遍，WBRT仍然是CNSL治疗的主要方法。此外，由于WBRT的剂量必须低于靶向治疗的，以避免神经毒性的影响，这就牺牲了局灶放疗可能提供的更好的局部控制的机会，这对于复发风险高的患者来说可能是重要的，比如我们的患者已经通过标准治疗取得进展。然而，对于接受过WBRT或不被认为是WBRT候选人的复发/难治性患者，选择有限。在这些情况下开始探索的一种选择是焦点辐射（即GK-SRS）。
我们的病人接受了一次12Gy的SRS增强治疗。该方案基于Foreman等人的研究，其中包括一项2008年至2021年的回顾性研究，研究对象是在先前的RD -WBRT后接受GK-SRS推量的患者，就像我们的患者一样，他在一年前接受了RD-WBRT。然而，GK-SRS只是局灶放疗的一种形式，因为还有大分割体积调强弧线治疗(VMAT)/调强放疗（IMRT）、直线加速器SRS和GK-SRS。此外，小型研究中的SRS和GK-SRS都非常成功地实现了CNSL辐射部位的局部控制，报告详细描述了治疗后接近100%的局部控制。像VMAT/IMRT这样的弧线放射虽然在非中枢神经系统病变中是成功的，但在我们的患者中没有考虑，因为较低的精确控制会增加已经接受过WBRT的健康脑组织的风险，尽管它已经被认为是多发性脑转移的一种选择，并且可能在未来的bbb中被考虑。在我们的患者中，我们选择了GK-SRS而不是直线加速器SRS，部分原因是由于上述研究，伽玛刀机提供较高的精度，并且只需要一次分割。然而，在CNSL中单独使用SRS治疗的尝试中出现的问题是远处疾病的复发率。这表明需要额外的全身治疗来达到更持久的缓解。
联合治疗高危复发/难治性CNSL的一种方法包括使用局灶放疗作为一种桥接治疗，因为CAR - T细胞的产生需要时间。Cederquist等已经探索了这种方法，并将WBRT和SRS作为桥接。然而，正如我们在该患者的病例中所探索的那样，另一种方法是使用CAR - T细胞疗法作为诱导，并使用GK-SRS作为一种巩固疗法。决定在我们的病人身上进行CAR - T细胞放射治疗的一个问题是，放射治疗是否会通过杀死肿瘤部位的CAR - T细胞而降低疗效。然而，在我们的病例中，在CAR - T细胞治疗后放疗的第30天，间隔时间明显减少。
此外，基于上述值得注意的SRS的局部控制，即使存在一些细胞损失，它们在远处显微镜下的存在对于长期无进展生存可能比影像学肿瘤床部位更重要，而影像学肿瘤床部位应该由辐射提供控制。然而，尽管第30天的放疗为该患者提供了CR和持续的无进展生存期，但需要更多的研究来确定CAR - T细胞治疗后进行局灶放疗的最佳时机，以实现最持久的缓解。
在GK-SRS中加入CAR - T细胞疗法有望降低治疗后远处复发的风险。此外，在疾病负荷较大、先前接受过WBRT或对CAR - T细胞治疗有部分反应的患者中，与WBRT相比，GSK- SRS提供了较好的局部控制，毒性最小。我们提出这个病例作为概念的证明，并增加关于其安全性的文献，希望这个病例为那些具有较低毒性风险的高风险疾病提供可能的治疗和缓解途径。我们认识到我们的患者只是一个病例，因此未来需要进一步探索以改善使用CAR -t细胞治疗GK-SRS的长期结果研究。
结论
有了这个在复发的SCNSL中成功使用CAR - T细胞治疗诱导后再进行GSK- SRS巩固治疗的例子，我们希望我们的病例能够证明这种治疗的可行性和安全性。需要进一步的研究来确定串联使用这些疗法的最佳方法，以及哪些患者是最佳的候选者，以改善患者的长期预后。
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