神经母细胞瘤是一种罕见且好发于儿童的神经系统实体瘤，这类癌症的治疗难度大、复发率高。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法能够修饰患者的T细胞，使其特异性地识别和杀死癌细胞，目前已被批准用于治疗某些血癌类型（如白血病和淋巴瘤），但在实体瘤患者中疗效欠佳。

在此背景下，来自美国贝勒医学院细胞和基因治疗中心的研究团队开发了两种靶向神经母细胞瘤GD2抗原的CAR-T细胞，分别是经OKT3抗体扩增的活化T细胞（CAR-ATC），以及通过自体爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）转化的淋巴母细胞系刺激而产生的EBV特异性T细胞（CAR-VST）。两种细胞分别利用了能够识别GD2抗原的第一代CAR进行转导。

2003年4月，该研究团队启动了单臂、开放标签的I期临床试验——“表达GD2特异性嵌合T细胞受体的血液T细胞和EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞用于治疗神经母细胞瘤患者（NESTLES）”（NCT00609206），以探索GD2-CAR-ATC和VST同时治疗21岁及以下的神经母细胞瘤儿童及年轻成人的安全性、抗肿瘤活性和持久性。

此前，NESTLES研究的5年结果于2011年12月发表在《Blood》（IF：21.1/Q1）上（doi：10.1182/blood-2011-05-354449）。根据早期数据，GD2-CAR-T细胞能够在有活跃性症状的神经母细胞瘤患者中诱导肿瘤完全缓解，并且可能在患者体内长时间、低水平地持续存在，而这种持续存在与更长的生存期也相关。

最近，NESTLES研究的最新长期结果已于2025年2月17日发表在《Nature Medicine》（IF：58.7/Q1）上，进一步揭示了GD2-CAR-T细胞疗法用于帮助神经母细胞瘤患者实现长期缓解的潜力（doi：10.1038/s41591-025-03513-0）。

最新结果显示，在研究入组的19例高危神经母细胞瘤患者中，12例在治疗后2个月至7年间因肿瘤复发死亡。11例患者在输注时有活跃性症状表现，其中3例达到完全缓解，2例的完全缓解状态具有持久性；8例患者在输注时无疾病迹象，其中5例在输注后10年至15年间的最后一次随访时仍然存活且无疾病迹象。

值得注意的是，1例患者不仅实现了肿瘤的完全缓解，而且还在输注后存活了超过18年，期间未接受任何其他额外治疗。据悉，这是迄今为止报道的CAR-T细胞治疗活跃性恶性肿瘤的最长生存期。令人鼓舞的是，该患者后来成功足月分娩了两次，诞下的婴儿均健康正常。

GD2-CAR-T细胞输注后的长期结局和T细胞持久性

此外，随访期间，研究人员在患者体内检测到转基因呈间歇性低水平存在，而且在长期存活患者的体内，转基因的持续存在时间显著更长。

长期存活者的 CAR-ATC/VST转录组学和T细胞受体克隆性

总体而言，NESTLES研究的最新结果表明，靶向GD2的CAR-ATC/VST疗法或能安全地使难治性/复发性神经母细胞瘤儿童及年轻成人实现完全缓解（最长可达18年以上），并且患者未出现与治疗相关的恶性肿瘤迹象或其他长期后遗症。

研究通讯作者、贝勒医学院医学与儿科学教授Helen E. Heslop博士等人表示：“该试验使用的CAR-T细胞缺少现代CAR-T细胞的设计元素，未包含共刺激分子。此外，有活跃性症状的患者在治疗当下的获益，可能不如治疗时无疾病迹象或者负担更低的患者。这些数据表明，CAR-T细胞有潜力使实体瘤患者长期受益，并且能增进人们对CAR-T细胞行为的生物学理解，为其他研究提供参考。”