《Acta Neurochirurgica (Wien)》2025年4月23日在线发表意大利、奥地利的Popadic Branko , Amedeo Cervo , Antonio Macera ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗脑动静脉畸形后的并发症：症状性放射性坏死的预测因素。Complications after Gamma Knife Radiosurgery for Brain AVMs: Predictive factors for symptomatic radionecrosis》（doi: 10.1007/s00701-025-06532-5.）。
目的：
本研究的目的是探讨伽玛刀放射外科治疗（GKRS）后AVM的并发症和症状性放射性坏死的预测因素。
特别是在低级别SpetzlerMartin (SM) AVMs的单一治疗方法中，显微外科手术切除是脑动静脉畸形（AVMs）最有效的治疗选择。然而，对于大体积病变或大而复杂病变，提倡采用由外科、血管内和放射外科专业知识组成的多学科治疗方法。伽玛刀放射外科（GKRS）已被证明在这些病例中作为单一治疗或联合入路是有效的。
放射性改变（radiradiasinduced changes, RICs）是GKRS治疗后最常见的并发症，通常发生在放射外科治疗后1 - 2年，表现为T2信号改变或神经影像学随访时畸形巢周增强强化。Yen等提出了一个分级量表（RIC I-III），涵盖了从T2信号变化小于10mm到引起中线偏移的肿块占位效应的严重程度范围。虽然大多数RIC随着时间的推移而消退，但有些可能转变为放射性坏死并表现为囊肿形成，慢性脑内包裹性血肿和大量脑水肿。这些变化的临床表现也各不相同，从无症状患者到瘫，以及需要药物治疗或手术干预的颅内压升高的迹象。放射外科并发症的风险与边缘剂量值和靶体积有关，并随着这些因素的增加而增大。
这种情况更可能发生在体积超过10 cm3的大型AVM中，通常采用体积分期策略进行治疗。血管内治疗和GKRS的结合已被广泛使用，目的是在GKRS治疗之前减小大AVM的大小。然而，这种方法的益处仍然存在争议，因为GKRS治疗前栓塞并没有显著降低出血和永久性神经功能障碍的风险。此外，尚不清楚既往血管内治疗对RIC和放射性坏死发生率的影响。虽然在一项研究中，栓塞降低了出现症状性RICs的风险，但在另一项研究中，栓塞与囊性形成相关。考虑到这些不确定性，本研究的目的是探讨GKRS治疗AVM后并发症和症状性放射性坏死的预测因素。
方法：
回顾性分析2008 - 2016年GKRS治疗AVM的单中心研究。
回顾性单中心分析2008年4月至2016年12月在我院使用GKRS治疗的AVM。随访时间少于3年或既往在其他机构治疗的患者被排除在外。采用Spetzler- Martin （SM）分级法对AVM 进行分类，并根据其位置分为脑叶、深部、后颅窝三组。本研究经当地伦理委员会批准，所有参与者提供书面知情同意书进行科学研究。所有的AVM都是与神经放射影像学、神经外科和伽玛刀团队进行跨学科的讨论。一般来说，不能手术或高风险的动静脉畸形被转诊接受伽玛刀。如果这些AVM表现有巢内动脉瘤或高流量部位的高风险特征，则在伽玛刀治疗之前进行靶向栓塞。
伽玛刀放射外科
使用Perfexion®模型（瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB，）进行放射外科，使用T1加权对比度增强和T2加权成像序列的MRI成像，以及使用Leksell GammaPlan （瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB，）的DSA来划定目标。由一名神经外科医生、一名介入神经放射学家、一名放射治疗师和一名医学物理学家组成的团队根据动静脉畸形的位置和大小制定治疗计划。放射外科参数包括靶体积、中位剂量、边缘剂量和12Gy体积。在接受双阶段体积分期GKRS治疗的患者中，对两阶段的参数值进行总结。在接受剂量分期GKRS治疗的患者中，仅计算第一次治疗的参数值。
血管内治疗
血管内治疗的目的是针对巢内动脉瘤，减少畸形巢流量，特别是对于大的AVM，并降低潜伏期后续出血的风险。n-氰基丙烯酸丁酯（NBCA）或非粘性共聚物乙烯醇（Onyx；Medtronic, Irvine, California， CA， USA)或两者同时使用。在本研究中，没有一例AVM是接受血管内治疗治愈的。
神经影像学随访及结果
所有患者均接受临床评估，前2年每隔6个月接受MRI和MR血管造影（MRA）检查，此后每年一次。GKRS治疗4年后行DSA。DSA上没有病灶填充定义为AVM完全闭塞。在随访中未接受DSA的患者，MRI上没有流空或MRA上没有血管充盈被认为是闭塞。
RICs在T2加权序列上被评价为畸形巢周高信号或在MRA上被评价为畸形巢周增强强化，并根据Yen等人提出的RIC分级系统进行分级：I级RICs为轻度影像学改变，对周围脑无肿块占位效应。II级RIC为中度改变，导致脑沟消失或脑室受压。III级ric是严重的改变，导致脑中线移位[Grade I RICs were mild imaging changes imposing no mass effect on the surrounding brain. Grade II RICs were moderate changes causing effacement of the sulci or compression of the ventricles. Grade III RICs were severe changes causing midline shift of the brain ]。
症状性放射性坏死被定义为放射性改变持续超过成像控制的时间，并伴有与成像相关的新的神经功能障碍。此外，对症状性放射性坏死的严重程度进行了分析，并将其分为轻度（轻度至中度水肿，癫痫发作由抗癫痫药物控制）和重度（重度水肿，囊性形成或包裹性血肿伴轻瘫或颅内压升高，需要皮质类固醇治疗或手术）。
统计分析
连续变量以中位数和范围表示（Q1：累积百分比为25%，Q3：累积百分比为75%）。分类变量以频率和百分比表示。采用Fisher精确检验和独立样本中位数检验检验组间差异。采用logistic回归模型对症状性放射性坏死进行单因素和多因素分析。计算比值比（OR）和95%可信区间（CI）。所有分析均采用SPSS©25.0版统计软件进行。p< 0.05为差异有统计学意义。
结果：
共纳入209例患者。AVM闭塞的占70%，而有放射性改变（RIC）的占45%。有症状性放射性坏死的13例（6.2%）。12例（5.7%）出现潜伏期出血。在单因素分析中，症状性放射性坏死的预测因子为12 Gy体积（p = 0.007）、RIC分级（p = < 0.0001）和≥2次血管内治疗（p = 0.001），而在多因素分析中，年龄（p = 0.043）、RIC分级（p = 0.0002）和≥2次血管内治疗（p = 0.002）。
在研究期间，共有282例AVM患者接受了GKRS治疗。75例患者因随访不完整而被排除。共有209名患者参加了这项研究。SM 1 - 2级91例（43%），SM 3级87例（42%），SM 4 -5级31例（15%）。接受GKRS治疗的AVM的中位神经影像学随访时间为54个月。73例（35%）患者首发出血。63例（30.1%）患者在GKRS治疗之前接受了一次血管内手术，36例（17.2%）患者接受了≥2次血管内手术。209例患者中有32例接受双阶段GKRS治疗，采用容积分期（53.2%）或剂量分期（46.8%）技术。140例AVM（70%）在GKRS治疗后AVM闭塞。113例患者在DSA上没有畸形巢填充，27例患者在MRI/ MRA上没有血流空洞和血管填充。从治疗到闭塞的中位时间为48个月（范围18-97个月）。表1列出了进一步的细节。
并发症
94例（45%）患者在GKRS治疗后出现RICs。其中，1级32例（34%），2级45例（47.9%），3级17例（18.1%）。从GKRS到发生RICs的中位时间为12个月（范围6-45）。有症状性放射性坏死13例（6.2%）。其中，8例（3.8%）患者被归类为轻度症状性放射性坏死，表现为轻度至中度脑水肿以及对药物治疗有反应的癫痫发作。然而，5例（2.4%）患者出现严重的症状性放射性坏死，伴有大量脑水肿和囊性形成或包裹性血肿。图1所示为一个说明性案例。他们的症状从偏瘫到颅内压升高。严重症状性放射性坏死的治疗是反复皮质类固醇治疗、贝伐单抗治疗以及2例药物治疗难治性手术。所有严重症状性放射性坏死病例在GKRS治疗前均接受了多次血管内治疗。12例（5.7%）出现潜伏期出血。AVM治疗后的并发症概述见表2。
图1。一名50岁男性，因左rolandic-parietal（中央沟-顶叶）AVM出血。经7次血管内治疗以缩小AVM的大小后，患者接受GKRS治疗。GKRS治疗后4年，患者主诉慢性头痛和癫痫发作。A)右颈内动脉造影显示残余的顶叶AVM。B) 2年后T2轴位和T1轴位对比增强显示大的异质明确的放射性坏死组织伴病灶周围水肿C)随访期间T2轴位和SWI图像显示病变生长伴囊性形成。D) T1轴位增强图像，在患者先前的左侧AVM区域，显示一个不均匀增强的病变，由于其症状和消脑水肿治疗失败而手术切除。
症状性放射性坏死的预测因子
在单因素分析中，12 Gy体积（OR 1.078, CI 1.021-1.138, p= 0.007）、RIC分级（OR 5.289, CI 2.417-11.572, p= <0.0001）和≥2次血管内治疗（OR 6.718, CI 2.107-21.421, p= 0.001）对症状性放射性坏死的预测具有统计学意义。进行多变量模型分析，包括所有单变量测试变量。采用该方法，年龄（OR 1.058, CI 1.002-1.116, p= 0.043）、RIC分级（OR 7.323, CI 2.537-21.143, p= 0.0002）和≥2次血管内手术（OR 14.047, CI 2.585-76.319, p= 0.002）对预测具有统计学意义。表3显示了进一步的细节。
预测任何RIC或潜伏期出血
对任何RIC或潜在的未发作期出血进行多变量模型分析，包括所有单变量测试变量。对于任何RIC，女性（OR 2.128, CI 1.174 - 3.860, p= 0.013）和12 Gy体积（OR 1.081, CI 1.040 - 1.124, p= <0.001）的预测具有统计学意义。对于潜伏期出血，靶体积（OR 1.217, CI 1.085-1.365, p= <0.001）被确定为预测参数。详细信息如表4所示。
≥2次血管内治疗和GRKS是并发症的高危组
由于≥2次血管内手术被证明是症状性放射性坏死的预测因素，所有严重病例均接受多次血管内治疗，因此对该组进行进一步分析。接受≥2次血管内手术+GKRS治疗的患者（n= 36）与仅接受GKRS或单独血管内手术+GKRS治疗的患者（n= 173）进行比较。年龄和性别没有差别。在SM等级和位置上存在显著差异。未发现初始破裂或动脉瘤之间存在显著差异。
在放射外科治疗参数方面，≥2次血管内手术+ GKRS组显示较高的中位靶体积（5.7 cm3，范围0.6-22.58 vs. 2.18 cm3，范围0.18-16.2,p= <0.001）和更高的中位12 Gy体积（12.25 cm3，范围1.8-39.3 vs. 6.4 cm3，范围0.6-50.2,p= 0.004）。两组间的闭塞率无差异。RIC的发生率和RIC分级分布之间没有差异。症状性放射性坏死在≥2次血管内手术组较为常见（19.4% vs. 3.4%, p= 0.02）。所有严重症状性放射性坏死病例均出现在≥2次血管内手术组（13.8% vs. 0%, p= <0.0001）。此外，潜伏期出血在≥2次血管内手术中更为常见，分别为13.8% （n= 5）和4% (n= 7) （p= 0.037）。表5列出了进一步的细节。
伽玛刀放射外科是治疗脑动静脉畸形的有效工具。GKRS治疗前的血管内治疗通常用于减少流量和体积或针对高风险特征。然而，这样做的好处仍然存在争议。一方面，GKRS治疗前的血管内治疗减少了AVM的体积，允许使用较高的照射剂量到较小靶体积的边缘，具有较好的闭塞率和较少的并发症。另一方面，最近的研究指出了血管内治疗的缺点。栓塞物质减少了AVM畸形巢尚不清楚的勾画，缺氧导致AVM组织的放射敏感性降低，同时血管生成活性增加。此外，既往血管内治疗对如放射性改变/放射性坏死等GKRS并发症的影响。
因此，在本研究中，我们分析了单中心经验的GKRS治疗AVM后并发症和症状性放射性坏死的可能预测因素。放射性改变是GRKS治疗后常见的并发症，并发症发病率为16-62%。在本研究中，我们记录了45%的RIC，其中47.9%为II级，18.1%为III级。虽然大多数RIC是可逆的，但13例（6.2%）患者在随访期间出现症状性放射性坏死。这与Pollock等发现的数据一致。在美国，他们报告的发生率为6.9%。报告了RICs出现的预测因素，包括边缘剂量、靶体积、有效部位、AVM血管结构、破裂史、闭塞率和栓塞史。对于长期并发症，预测因素为早期RIC、AVM闭塞、GKRS治疗最大剂量较高、畸形巢体积大、脑叶定位以及随访时间较长。Pan等在1203例动静脉畸形的研究组中检查到20例囊性形成。本研究分析发现，先前的血管内治疗和RICs分级与囊性形成相关。这似乎与我们的单因素和多因素分析结果一致，其中症状性放射性坏死的危险因素是年龄、较高的RIC等级和≥2次血管内手术。
由于所有严重的症状性放射性坏死病例都接受了多次血管内治疗，且≥2次血管内手术被证明是一个预测因素，我们进一步分析了≥2次血管内手术患者并发症的高危组。这些AVM多为SM高级别的，有趣的是位于深部的频率较低。此外，较高的靶体积和受照12 Gy的体积被使用。有趣的是，没有发现闭塞率和RIC的差异。
在本组，症状性放射性坏死更为常见。此外，这一组潜伏期出血的风险也较高。尚不清楚RIC与放射性坏死的发病机制。病理检查显示：脑水肿，反应性胶质增生，血管扩张，内皮细胞增厚，毛细血管结构破坏。反过来，毛细血管壁的损伤决定了蛋白渗出、纤维样坏死和微出血。因此，先前的AVM出血和血管内治疗可能促进囊肿的形成，增加组织易感性，造成缺氧环境，导致脆弱血管的发育。这可以解释本研究中报道的症状性放射性坏死与GKRS治疗前多次血管内治疗之间的相关性。
然而，没有足够的数据来得出，较高的并发症率是多次血管内治疗的结果的结论，因为其可能是AVM形态的结果。此外，值得注意的是，尽管所有患者都采用了相同的血管内治疗策略，但血管内治疗的数据（如栓塞剂的类型、供血动脉的数目）过于多样化，无法以统计有用的方式进行处理。因此，我们不能排除特定血管内治疗参数与并发症之间的相关性。
然而，除了文献中对血管内治疗在GKRS前的益处不明确外，这种不确定性导致我们机构对多次先期血管内治疗采取更谨慎的方法，特别是在偶然发现的无症状的年轻AVM患者中，以限制辐射在整个生命周期中的未来影响。
结论：
伽玛刀治疗AVMs后并发症为潜伏期出血（5.7%）和症状性放射性坏死（6.2%）。多变量分析显示，年龄、RIC分级和≥2次血管内手术是症状性放射性坏死的危险因素。由于除GRKS及其潜在的负面影响外，尚不清楚血管内治疗的益处及其潜在的负面影响，因此应仔细权衡血管内治疗的适应证。
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
