【摘要】近年来，阿尔茨海默病（AD）的疾病修饰疗法（DMT）取得显著进展，靶向β-淀粉样蛋白的药物在国内外相继获批，标志着AD治疗进入对因治疗的新时代｡同时，随着AD基于生物标志物诊断框架的不断革新，传统的药物临床试验标准已不能满足新药的研发需求｡故本共识基于大型国际DMT临床试验资料及最新进展，提出了AD的DMT药物临床试验框架，重点对研究人群选择、替代终点及安全性评估方案的设计进行了总结与推荐，旨在加速AD新药研发进程以满足患者治疗的迫切需求｡

前言

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种以β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化为主要病理特征的神经退行性疾病，临床表现为认知障碍、精神行为异常及社会功能丧失^[1]｡根据《中国阿尔茨海默病报告2024》^[2]，我国现存AD及其他痴呆患病人数近1700万，占全球总数近30%，疾病负担远超全球平均水平｡近年来，疾病修饰疗法（disease-modifying therapy，DMT）在AD治疗领域取得重大突破｡与传统的对症治疗药物不同，DMT作用机制为靶向清除Aβ、调节tau蛋白病理或抑制神经炎症，有望延缓甚至阻断疾病进展｡

2023年以来，靶向Aβ的单克隆抗体药物仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）相继获批，标志着AD治疗进入疾病修饰新时代｡截至2024年，全球76%的AD临床试验聚焦DMT药物研发，研究重心向轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）甚至临床前期阶段前移^[3]｡然而，随着AD基于生物标志物诊断框架的不断革新，传统的药物临床试验标准已不能满足新药的研发需求｡2024年，美国食品药品监督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）发布《早期阿尔茨海默病：开发治疗药物行业指南》^[4]，倡导建立包含生物标志物和数字工具的多维评价体系，通过创新临床开发路径加速研发进程｡在此背景下，本共识立足国际前沿进展，结合中国人群特征与医疗资源现状，聚焦于优化临床试验设计标准（包括基于生物标志物的入组筛选及疗效终点的设定），以期为加速我国AD新药研发提供科学指导｡

一、共识制定过程及方法学

在循证医学原则指导下，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组组织国内权威专家，通过多轮线上及线下相结合的研讨与审查程序，起草并修订了本共识｡本共识旨在为针对AD的DMT药物临床试验提供评估框架，适用范围包括各类生物制剂类及小分子类DMT药物，但不涵盖预防性干预措施及家族遗传性AD的针对性治疗｡在证据收集方面，本共识采用系统性文献检索策略，覆盖以下主要数据库资源：PubMed、Web of Science、clinicaltrials.gov注册平台、中国临床试验注册中心、中华医学期刊全文数据库、中国知网和万方数据知识服务平台｡检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，核心检索词包括“Alzheimer's disease、disease-modifying therapy、amyloid-beta、tau protein、clinical trials、randomized controlled trials、therapeutic efficacy、safety evaluation、阿尔茨海默病、疾病修饰治疗、β-淀粉样蛋白、tau蛋白、临床试验、随机对照试验、疗效评估、安全性评价”等｡检索时间自各数据库建库起至2024年12月，纳入文献类型包括临床指南、专家共识、系统综述、荟萃分析、原创性研究（I~III期药物临床试验），以及监管机构（如FDA、国家药品监督管理局）发布的技术指导文件，剔除重复发表文献、无法获取全文的文献、非临床研究（如未涉及治疗转化的机制研究）、个案报告、会议摘要等证据等级较低的文献｡

本共识基于牛津循证医学中心（Oxford centre for evidence-based medicine，OCEBM）的证据分级及推荐意见强度分级标准（http://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009），对现有研究证据进行系统性评估并据此制定推荐意见（表1）｡需要强调的是，本共识仅代表中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组的专业意见，并不代表任何官方立场｡在临床开发实际过程中，若参考本共识，仍需参阅国家药品监督管理局与国家卫生健康委员会组织修订的最新版《药物临床试验质量管理规范》^[5]，并根据与监管部门的沟通结果进行适当的选择和调整｡

二、研究人群

AD的DMT药物临床试验应根据试验药物靶点作用机制和治疗目标选择适合的研究人群，应充分考虑研发药物所针对的疾病特征，根据临床类型（诊断标准）、病程阶段（临床分期）以及共病情况等选择参与者｡

1.诊断标准：近10年来，AD的DMT临床试验多采用美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）2011年提出的核心诊断标准联合生物标志物或国际工作组（International Working Group，IWG-2）2014年制定的研究标准^[6-8]｡这些标准的核心是基于“临床症状联合生物标志物”的诊断模式^[9]｡随着NIA-AA2024^[10]诊断标准的更新，AD的诊断和分期进一步细化，特别强调生物标志物在疾病早期诊断和病理分期中的核心作用｡NIA-AA2024标准将AD定义为一种基于核心生物标志物变化的生物学过程，提出核心生物标志物[AβPET、脑脊液Aβ_42/40、磷酸化tau181蛋白（p-tau181）/Aβ₄₂、总tau蛋白（t-tau）/Aβ₄₂或血浆生物标志物p-tau217]为必备的诊断标准，并引入数字临床分期和PET生物标志物分期，适用于早期AD人群的分层筛选｡

目前，DMT尚未成功批准用于认知功能未受损的AD人群，本共识暂不适用于预防性研究类型，仍聚焦于早期AD患者（MCI及轻度痴呆期），即NIA-AA2024临床数字分期的2~4阶段^[10]｡此阶段患者具有明确的生物标志物异常且处于干预窗口期｡

2.其他标准：在满足诊断标准前提下，临床试验需进一步根据研究需求对受试者的年龄、性别、文化程度、疾病阶段（认知量表、生物标志物）、伴随用药、基因表型及照料者要求等进行具体界定｡对于非家族遗传性AD患者，建议将入组年龄范围设定为50~85岁，对于>85岁的受试者，因其可能对药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的耐受性较低，建议排除｡依据以往大型国际III期DMT研究荟萃分析，简易精神状态检查（minimental state examination，MMSE）和临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）仍被推荐作为临床分期的客观评判标准^[11]｡早期AD的量表界定值为MMSE评分≥20分（小学文化程度及以上），CDR-全局评分（global score，GS）为0.5或1分^[12]｡另外，对于已接受AD对症治疗药物（包括但不限于胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂等药物）的受试者，可选择让其在入组前保持稳定治疗剂量4周或以上；或停用现有治疗药物4周，待药物洗脱后入组^[13]｡对与基因位点相关的靶点药物研发，可进行相关基因位点检测并分层纳入，同时须严格保护受试者遗传信息安全｡所有试验应严格遵循临床试验管理规范（good clinical practice，GCP）原则｡特别需要注意的是，对于认知障碍受试者，必须由其直系亲属共同签署知情同意书，并确保在整个试验期间配备符合要求的固定照料者｡

需排除其他可能导致认知功能障碍的疾病因素，包括神经系统疾病（如血管性认知障碍、帕金森病、额颞叶痴呆、路易体痴呆等）以及精神及情感障碍（如严重焦虑/抑郁状态、精神分裂症等）｡由于AD研究周期较长，还需排除合并以下几类严重系统性疾病：（1）急性脑卒中、癫痫、心肌梗死、心力衰竭等急性病症；（2）严重肝肾功能异常、活动期肿瘤、严重贫血、慢性阻塞性肺疾病、免疫系统疾病、未控制的糖尿病和高血压[收缩压≥160mmHg（1mmHg=0.133kPa）或舒张压≥100mmHg]等慢性疾病；（3）妊娠期、哺乳期或拒绝采取避孕措施的育龄期受试者｡对于正在服用可能干扰试验结果药物的患者，应根据药物半衰期设定洗脱期或直接排除｡此外，针对不同治疗靶点需制定特异性排除标准，如在筛选针对抗Aβ类药物受试者时，需通过头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）严格评估脑小血管病情况，排除Fazekas量表评分≥3分、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）数量>4个及皮质表面铁沉积（cortical superficial siderosis，cSS）>1处的患者，以降低淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）风险^[12-13]｡在合并用药方面，需特别关注静脉溶栓、抗血小板聚集和抗凝药物使用导致的出血风险增加，设定相应药物使用排除标准｡除此以外，载脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因的携带数量是ARIA发生的危险因素^[14-15]，在知情同意时应告知受试者和家属相关风险，以确保他们充分了解参与研究的潜在影响｡

推荐意见：（1）诊断标准：推荐采用以AD核心生物标志物为必备条件，并结合临床分期的诊断标准（Ia级证据，A级推荐）｡（2）研究人群选择：聚焦早期AD患者，受试者纳入年龄范围为50~85岁｡临床分期需满足以下标准：MMSE评分≥20分且CDR-GS为0.5~1分（Ia级证据，A级推荐）｡（3）排除标准：需排除其他神经精神系统疾病、情感障碍、急性或复发性疾病、严重共病以及妊娠及哺乳期受试者｡针对特定靶点药物（如抗Aβ类药物），需额外排除ARIA高风险个体（筛选期头颅MRI显示Fazekas评分≥3分、CMBs个数>4及cSS>1处）（Ia级证据，A级推荐）｡

三、研究设计

1.I期临床试验：旨在评估新药的安全性、耐受性以及初步的药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效动力学（pharmacodynamics，PD）特征，并验证药物能否有效作用于靶点｡目前，AD相关DMT的I期研究多采用单剂量递增（SAD）和多剂量递增（MAD）设计｡通常在健康受试者或患者中进行SAD安全性测试，随后在患者中开展MAD试验^[16-22]｡试验采用随机、双盲、安慰剂对照的小样本量设计，剂量选择基于临床前研究（如动物实验）数据，并需特别关注患者与健康受试者的PK差异，合理设定起始剂量和最高剂量｡研究过程中需动态监测安全性、PK/PD数据，及时调整剂量以确保受试者安全｡仑卡奈单抗的I期临床研究针对早期AD患者，采用多中心随机、双盲、安慰剂对照设计，通过SAD/MAD方案评估安全性，剂量参数基于转基因AD小鼠模型研究结果，共纳入80例受试者^[18]｡多奈单抗的Ia期研究同样采用随机、双盲设计，结合SAD/MAD方案，其剂量范围通过动物实验数据确定，研究覆盖63例AD患者和健康受试者^[19]｡随后开展的Ib期研究聚焦给药方案优化（包括剂量频率与持续给药策略），旨在降低免疫原性风险、改善安全性并维持淀粉样蛋白清除效果，该阶段纳入61例AD患者并延续随机、双盲设计^[23]｡

2.II期临床试验：旨在评估新药在目标患者中的初步疗效、安全性及剂量-效应关系，验证其对生物标志物的影响，并探索最佳有效剂量｡试验通常采用随机、双盲、对照设计，样本量相对较小，剂量组范围基于I期结果确定^[24-26]｡同时，继续观察新药与作用靶点相关的潜在安全性风险，通过系统分析疗效指标（如认知功能改善）和靶点相关生物标志物（如Aβ水平），为后续III期试验提供剂量选择和安全性依据｡仑卡奈单抗II期研究针对早期AD患者，采用随机、双盲、安慰剂对照设计及贝叶斯适应性随机分组方法，设置了安慰剂组和5个不同剂量组，以探索能达到≥90%最大治疗效果的最低有效剂量（effectivedose90%，ED90）；研究的主要终点为ED90剂量下12个月的临床改善，共纳入854例受试者^[24]｡多奈单抗II期研究同样采用随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入早期AD患者，根据临床前药理、毒理，临床PK、PD和安全性数据，综合考虑设置了滴定的给药方案（前3剂700mg/4周，后续1400mg/4周），研究共入组272例受试者^[27]｡

III期临床试验作为新药确证性研究的关键阶段，采用随机、双盲、对照的优效性设计，通过数百至数千例大样本研究来确证药物的有效性并全面评估安全性，为上市申请提供决定性证据｡试验设计基于II期研究结果确定最佳给药方案，可采用固定剂量或剂量滴定策略，并进行有效性评价（包括评估认知功能改善和生物标志物变化）及安全性评估｡对照组通常选择安慰剂或已获批的活性一线药物，研究周期一般持续12~18个月以确保观察到临床获益｡仑卡奈单抗确证性研究共纳入1795例早期AD患者，采用18个月双盲期，药物组与安慰剂组按1∶1分组（10mg/kg，每2周一次），以18个月后CDR总和评分（CDRscalesumofboxes，CDR-SB）较安慰剂组的优效性为主要终点^[28]｡多奈单抗确证性研究采用相同设计（18个月双盲期、1∶1分组），纳入1736例早期AD患者，滴定给药（前3剂700mg/4周，后续1400mg/4周），主要终点为综合阿尔茨海默病评定量表（integrated Alzheimer's disease rating scale，iADRS）在低-中tauPET水平人群及整体人群中的基线变化差异^[29]｡

四、有效性评价

药物临床试验的有效性评价是通过系统化的方法和标准，科学评估新药在目标人群或特定疾病中疗效的过程｡这一评价体系包含多个关键要素：终点指标的合理选择（需兼具可测量性、临床相关性和评价标准一致性）、临床意义的明确界定、研究周期的科学设定、样本量的精确计算、数据分析方法的可靠性验证以及疗效持续性的评估｡其中，终点指标的设计尤为关键，它直接决定了研究结果的科学价值和临床意义，是确保研究数据可靠性和不同研究间可比性的核心所在｡通过这一严谨的评价体系，研究者能够客观准确地评估新药的临床疗效，为后续的临床应用提供科学依据｡

通常用于药物有效性评价的指标为临床终点｡临床终点指可以直接反映药物疗效的特征或变量，即药物对患者症状缓解、功能改善（如运动性改善、延缓或阻止功能衰退等）及生存获益的直接评价｡针对严重危及生命且缺乏有效治疗手段的疾病，若药物较现有疗法具有显著预后改善潜力，则可通过附条件批准路径基于替代终点（如生物标志物等）、中间临床终点或早期试验数据申请附条件批准上市｡这一策略可加速药物上市以应对未满足的临床需求，但需在上市后继续开展验证性研究，进一步确证临床获益并补充药效与安全性数据，最终实现由附条件批准向常规批准的转化^[13，30-31]｡

1.临床终点：临床终点指标的选择应重点关注受试者（或其看护者）的功能状态和生活质量等方面，建议采用临床结局评估（clinical outcome assessment，COA）工具进行有效性评价｡在创新药物的临床研发过程中，通常需考虑药物的作用机制和治疗目标，设计相应的疗效指标，以验证药物是否能够达到预期的治疗效果｡但对于AD治疗药物，由于不同临床分期患者的临床特征和治疗需求存在显著差异，因此在选择有效性评价指标时，需在考虑药物作用机制和治疗目标的基础上，结合研究人群的临床分期选择合理的评价指标^[32]｡具体来说，可基于以下3个维度的指标评估患者的临床获益：（1）认知终点：通过客观测试进行测量｡推荐量表包括但不限于：①MMSE量表：简便易用，适合大多数临床环境及低水平文化人群，常用于评估总体认知功能^[33-34]｡②阿尔茨海默病评估量表-认知部分（Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-Cog）：目前AD临床试验中评估认知功能常用的量表之一，涵盖记忆、执行功能、语言和定向能力等多个领域，灵敏度高^[35-37]｡（2）日常功能终点：评估患者在日常生活中的表现｡推荐量表包括但不限于：①阿尔茨海默病临床评分量表（Alzheimer's disease cooperative study activities of daily living，ADCS-ADL）^[38]：评估患者在日常生活活动（如个人卫生、用餐、沟通等）中的能力，常用作AD的功能终点｡②工具性日常活动量表（instrumental activities of daily living，iADL）^[39]：评估患者执行工具类复杂日常生活活动的能力，更适用于轻度AD患者｡（3）总体终点（总体临床疗效）：通常采用认知与功能复合量表进行评价，CDR是常用工具之一^[40-41]｡该量表通过评估记忆、定向、判断能力等认知功能，并结合日常生活能力，全面反映患者的整体状态^[42]｡其评分方式包括CDR-GS评分（0~3分）和CDR-SB评分（0~18分），后者常被用于AD药物研究的临床终点评价，具有良好的跨文化适用性和信效度^[43-44]｡如仑卡奈单抗III期全球多中心研究中，仑卡奈单抗组CDR-SB评分较安慰剂组降低27%，差异有统计学意义（P<0.05）^[28]｡但需注意，该量表对早期患者在有效观察期内的轻微变化敏感性有限，对疗效反映可能存在滞后性｡另外，临床量表的评估依赖知情者提供的信息及评估者观察访谈，易受主观因素影响，导致评价偏差，建议采用时通过标准化培训确保各中心评估的一致性｡

2.替代终点：鉴于AD疾病进展的特殊性及临床终点评价的滞后性，依据《药品注册管理办法》^[30]及《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》^[31]，鼓励以临床价值为导向的药物创新，加速临床急需药品的上市｡AD作为一种严重危及生命的疾病，目前尚缺乏效治疗手段，适当情况下可考虑基于替代终点进行附条件批准上市，并根据实际情况完成新的或正在进行的临床试验，以补充申请方式或报药审中心申请常规批准上市｡替代终点指能够间接反映临床获益的指标（如实验室检查项目、放射影像学结果、临床体征等），其本身虽不能直接衡量临床获益，但可通过预测临床获益减少对临床终点的依赖，降低上市延迟风险｡根据预测能力的差异，替代终点可分为两类：已知能合理预测临床获益的指标（适用于常规批准）、可能预测临床获益的指标（适用于附条件批准）｡评估替代终点的预测效力需综合考虑以下因素：（1）生物学合理性（替代终点与疾病病因、临床终点及药物作用机制的关联性）；（2）证据支持（替代终点与临床终点的相关性及其预测价值）；（3）流行病学依据（替代终点与疾病预后的关联程度）以及一致性验证（药物对替代终点的影响是否与对临床终点的影响一致）｡在AD相关DMT药物研究中，抗Aβ单克隆抗体的临床研究数据显示，Aβ清除与药物治疗的获益之间存在明确相关性^[45-47]；脑内Aβ斑块减少（AβPET显像变化）和CDR-SB下降速度延缓的关联，已在多个国际多中心临床研究中得到验证^{[17，24，27-29，48]}｡同时，基于临床数据的建模分析结果显示，Aβ清除在认知功能改变的预测中具有明确的应用价值^[49-50]｡2024年3月，FDA发布的行业指南修订草案《早期阿尔茨海默病：开发治疗药物行业指南》^[4]，明确指出替代终点对临床获益的“合理可能预测”可作为药物加速批准的基础｡目前，FDA已批准的3种药物均采用Aβ清除数据（AβPET显像变化）作为加速批准的依据｡除了多奈单抗因接受12个月持续治疗的患者暴露数据不足，未获FDA加速批准外，另外两个产品均通过替代终点获得加速批准^[45，51-52]（表2）｡

值得注意的是，AβPET显像作为替代终点在标准化和结果量化方面具有显著优势｡2023年发布的《淀粉样蛋白PET显像在阿尔茨海默病诊断中的应用专家共识》^[53]指出，AβPET不仅适用于AD的诊断和鉴别诊断，也是疗效监测的重要工具｡该共识建议在抗Aβ修饰治疗前和治疗过程中行AβPET评估｡目前，FDA获批的3种AβPET示踪剂均表现出优异的诊断性能，其特异性和敏感性均达到90%左右，且与尸检证实的Aβ病理负荷具有显著相关性^[54]｡此外，标准化centiloid分值的引入克服了标准化摄取值比（standardized uptake value ratio，SUVR）因不同示踪剂、采集时间、分析方法、参考区域等因素影响导致的结果差异问题，实现了标准化分析，更适用于大型多中心临床研究的一致性评价体系^[55-56]｡需要注意的是，在临床研究中，运用AβPET进行疗效评估时，务必对示踪剂以及扫描设备的硬件和（或）软件实施严格的质量控制｡具体而言，应确保所用示踪剂符合药品生产质量管理规范（GMP）标准，通过Hoffman三维脑模型扫描进行验证，每日对PET机器进行质控检查；同时制定并严格遵循操作规范，强化数据质控以及数据结构化处理｡此外，研究采用统一的扫描序列和流程，所有数据需经中心实验室阅片进行数据质控、分析以及结果判读，以保障研究符合一致性评价要求^[57-58]｡

3.其他次要终点及探索性终点：AD药物临床试验中，次要终点主要分为疗效次要终点和安全性次要终点｡安全性监测的相关内容可参见第五段关于安全性评价的部分｡疗效次要终点除了关注临床终点外，还可以考虑监测其他能够反映药物治疗前后AD病理生理改变的药效学生物标志物，这些生物标志物包括但不限于tauPET成像、血液和（或）脑脊液中的Aβ₄₂、Aβ₄₀、p-tau、t-tau、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）等｡

探索性终点并不是AD临床试验中必需部分，其评价意义在于获得可能具有临床意义且与主要或次要终点评价相关的探索性结果｡探索性终点的设置旨在进一步阐明药物的作用机制、评估药物效果及其对疾病负担的影响等｡这些终点的选择将根据具体研究情况进行调整，以便为药物的临床应用提供更全面的支持和深入的理解｡

根据《阿尔茨海默病药物临床试验中国专家共识》^[13]的建议，III期药物研究周期通常为12~24个月｡既往大型AD药物研发确证性临床研究中，如以临床量表为主要终点，研究周期一般为78~104周^{[28-29，48，59-60]}｡已获批的AD相关DMT药物的关键性研究中，通过PET检测脑内Aβ水平变化时，最早可在26周观察到药物治疗组与安慰剂组的显著差异^{[17，24，27，29，48]}｡基于这些证据，若采用AβPET作为替代终点，建议首先获得26~52周的生物标志物及临床数据，随后继续进行延长研究，以观察52~78周的临床结局｡这种设计不仅能够提高研究的效率，还能确保对药物长期效果的深入评估，从而为临床决策提供更可靠的数据支持｡

样本量计算需结合科学严谨性与实际可行性，在确证性研究中，通常需要设定明确的统计假设，并基于此来进行样本量计算｡常用的统计设置包括：（1）显著性水平（α）选择双侧0.05，这意味着可以接受5%的第一类错误（即错误的拒绝原假设）；（2）研究把握度定为80%或更高^[61]｡样本量的估计需遵循国际协调会议（ICH）E1指南中对慢病研究暴露人数的要求及新药研发的中国监管要求，满足统计假设检验的要求^[62]｡在此基础上，可以考虑基于生物标志物的替代终点较基线变化值进行估算样本量，以显著降低保证研究有效性的最低样本量｡

推荐意见：（1）探索性临床研究（I/II期）中，I期试验推荐SAD和MAD设计，优先在健康受试者中评估初步安全性，也可纳入AD患者进行剂量探索试验｡II期试验推荐纳入小样本量患者，确保样本量可支持剂量组设定，重点关注靶点生物标志物变化，验证作用机制和剂量-效应关系（Ia级证据，A级推荐）｡（2）确证性临床试验（III期），推荐随机、双盲、对照优效性试验设计｡应选择反映患者功能状态和生活质量的临床终点，采用经过验证的COA工具｡推荐涵盖认知功能、日常生活能力及社会功能等多维指标的认知与功能复合量表作为主要临床终点｡以临床终点为主要终点时，推荐研究周期为78~104周（Ia级证据，A级推荐）｡（3）可考虑基于与临床获益密切相关的替代终点进行附条件批准上市，通过替代终点获批的药物，应在上市后进一步验证临床获益和安全性（Ia级证据，A级推荐）｡（4）针对靶向Aβ的药物临床试验，推荐使用AβPET作为替代终点，主研究周期可缩短至26~52周（Ia级证据，A级推荐）｡（5）可基于替代终点变化值估算样本量，但仍需满足ICHE1指南中暴露量要求及中国监管标准（Ⅴ级证据，D级推荐）｡

五、安全性评价

安全性评价贯穿整个药物研发周期，从早期临床试验到上市后监测｡安全性指标包括不良事件的观察记录及实验室指标变化的监测和记录｡不良事件涉及身体的各个系统，所有不良事件均需详细记录，无论该事件是否与试验用药相关｡除常规实验室指标及心电图外，应根据试验药物的作用机制及试验人群的特点等添加相应的监测指标｡例如，在抗Aβ抗体的研究中，特别需要关注ARIA相关安全性问题｡此外，考虑AD的慢病特征，必须重视药物的长期安全性，在药物上市后继续开展真实世界研究以观察长期用药的安全性和在某些特殊患者中的用药安全性｡

在药物临床试验中，受试者接受试验用药后出现的任何不良医学事件被定义为不良事件｡这些事件可以是疾病、症状、体征或实验室结果异常，且不一定与试验药物相关｡研究者需仔细观察受试者的不良事件，并要求受试者如实反映病情变化，避免诱导性提问｡由于AD患者常伴有认知障碍，临床研究者和照料者需进行细致观察，并适时增加随访频率，以便及时发现和处理不良事件｡不良事件可能影响多个系统，常见的不良事件包括如下几类^[63]｡

1.神经系统和精神系统不良事件：包括头痛、头晕、嗜睡、失眠、意识混沌、锥体外系症状、癫痫、跌倒等神经系统不良反应，以及幻觉、焦虑、抑郁、激越和攻击行为等精神系统异常症状｡对于以清除Aβ为主要药理机制的药物，特别需要关注ARIA的发生情况｡为此，需合理设置头颅MRI的监测序列和频率｡除常规T1、T2序列外，至少还应包含T2加权液体衰减反转恢复（T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery，T2-FLAIR）序列、T2*梯度回波（T2* gradient echo，T2*GRE）序列或磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）以及弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列^[64]｡鉴于ARIA主要倾向于发生在治疗早期，故在这一阶段应当强化头颅MRI的监测频率｡若给药方式涉及滴定，在每次剂量上升之前，都必须进行头颅MRI监测｡同时还需关注ARIA的放射学严重程度、伴随临床症状的严重程度，以及针对不同严重程度ARIA的处理措施｡具体而言，对于放射学评估为轻度且临床无症状的受试者可考虑继续用药；而其他出现ARIA的受试者则应暂停用药｡待ARIA-水肿放射学改变恢复且症状（如有）恢复、ARIA-微出血和表面铁沉积放射学表现稳定且症状（如有）恢复，再经研究者评估是否恢复用药^[65-68]｡务必严格遵照研究方案，以此来保证受试者的安全｡

2.心血管系统不良事件：根据药物的药效，需要监测对心血管系统的影响，如直立性低血压的发生、心率失常的诱发可能性或心肌梗死风险的增加等｡

3.消化系统不良事件：根据药物的吸收、排泄和靶点相关作用，关注消化系统的症状，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲改变、体质量变化及对肝功能的影响等｡在访视期间，需定期监测转氨酶、胆红素和凝血的变化｡

4.泌尿系统不良事件：包括尿频、尿失禁、尿潴留、血尿及肾功能异常等｡访视期间需定期检查尿常规及肾功能指标｡

5.急性过敏反应或输液相关反应：试验药物或其辅料可能会导致急性过敏反应或输液相关反应，相关症状和体征包括但不限于发热、寒战、恶心、头痛、头晕、支气管痉挛、低血压、血管水肿、喉部刺激、皮疹、瘙痒、肌痛、休克和意识降低等｡需密切关注症状的严重程度，并采取及时措施进行处理｡

6.其他不良事件：需要关注对代谢、皮肤等的影响，并说明研究期间可能出现的其他不良事件，嘱咐受试者本人和照料者进行观察，或在随访中进行询问｡

需要对不良事件严重程度进行评价和判定｡评价标准可采用轻度、中度和重度三分法^[69]｡轻度（mild）：症状或事件不显著，无需医疗干预，患者能自我管理；不影响患者的日常活动，可能包括轻微的头痛、恶心或暂时的不适｡中度（moderate）：症状显著，可能需要医疗干预或调整治疗方案；事件对患者的日常生活有一定影响，如持续的恶心、疲劳或轻度的认知障碍，但不会造成严重的功能障碍｡重度（severe）：症状严重，可能危及生命或导致长期功能障碍，需要立即进行医疗干预，例如严重的过敏反应、心脏问题或显著的认知功能下降，需要住院治疗或其他紧急措施｡

不良事件中的“重度（severe）”需要与严重不良事件（serious adverse event，SAE）中的“严重（serious）”进行区分｡SAE是指受试者在接受任何剂量的试验用药品后发生的以下任一不良医学事件：导致死亡的事件；危及生命的事件（在事件发生时存在死亡风险）；需要住院治疗或延长住院时间的事件；导致永久或严重的残疾/功能丧失的事件（进行正常生活功能的能力受到严重损害）；先天异常或出生缺陷；其他重要的医学事件｡不良事件的严重程度属于医学判断的范畴；而SAE的“serious”是法规的定义，需要至少满足上述6个条件之一｡当不良事件满足SAE的标准时，研究者即需要向申办者进行报告｡

药物临床试验中，由试验药物引起的对人体有害或非预期反应称为ADR｡判断不良事件与研究药物的相关性时，需综合考虑以下五个关键因素：不良事件的出现是否与用药时间合理关联；不良事件是否符合该药物已知的作用机制或不良反应特征；停药后不良事件是否减轻或消失（如适用）；再次用药后不良事件是否重现（如适用）；不良事件是否可由疾病进展、合并用药或其他干扰因素解释^[70]｡

为系统管理药物全生命周期风险，申办方需制定风险管理计划（risk management plan，RMP），该计划包含安全性规范（明确已知风险如抗Aβ抗体相关的ARIA、潜在风险如长期免疫反应以及特殊人群安全性等数据缺口）和药物警戒措施（包括定期MRI监测、上市后研究和真实世界随访）｡鉴于AD药物的特殊性，RMP还应重点关注长期认知影响（需5~10年随访评估）以及老年和合并脑血管疾病患者等特殊人群的安全性数据收集，以确保用药安全｡

推荐意见：（1）应全面监测和记录所有不良事件，无论其是否与研究药物相关，并确保及时报告和处理；同时需根据药物机制和受试人群特点加强针对性监测（如抗Aβ抗体研究需重点关注ARIA，定期进行头颅MRI扫描并评估临床症状）｡建议采用轻度、中度和重度三分法评估不良事件，优先识别SAE（Ia级证据，A级推荐）｡（2）制定严格RMP，推荐在上市后研究中持续监测药物长期安全性，收集真实世界不良事件数据以监测潜在迟发性或累积性不良事件（Ia级证据，A级推荐）｡

六、结语

AD的DMT药物研发在国际上历经十余年探索，近年虽取得突破性进展，但仍面临诸多挑战｡我国在该领域的国际多中心研究经验相对有限，相关药物研发仍处于起步阶段，需要申办方、研究者等多部门加强协作，共同探索适合中国患者的DMT药物开发路径｡在临床研究实施过程中，需严格执行伦理审查制度，切实保障受试者权益；同时建立完善的数据监查与风险评估体系，在确保研究质量的前提下，加速创新药物研发进程，以满足AD患者治疗的迫切需求｡

本共识由编写专家组基于集体讨论意见形成，旨在为AD的DMT药物临床开发提供专业指导，内容不具有法律约束性质｡随着医学研究和临床实践的不断发展，共识内容也将适时更新完善｡

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