REVIEWS 

cIMPACT-NOW update 8: Clarifications on molecular risk parameters and recommendations for WHO grading of meningiomas

Felix Sahm and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 319–330,doi:10.1093/neuonc/noae170

脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，其诊断在神经病理学实践中占据重要地位。2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（CNS5）首次引入了分子生物标志物（如TERT启动子致癌变异和CDKN2A/B纯合缺失）作为WHO 3级脑膜瘤的独立诊断标准。然而，随着对脑膜瘤分子特征的进一步研究，一些新的问题和挑战需要澄清，同时也有必要对可能的新分子分级参数进行评估。

1.有丝分裂计数

有丝分裂活性是脑膜瘤分级的关键标准之一。WHO CNS5分类建议在10个0.16平方毫米的高倍视野（HPF）中进行有丝分裂计数，≥4次标记为非典型（WHO 2级），≥20次标记为间变性/恶性（WHO 3级）。为了标准化计数，WHO CNS5分类将有丝分裂计数阈值表示为每平方毫米的有丝分裂率：≥2.5个有丝分裂/平方毫米为WHO 2级，≥12.5个有丝分裂/平方毫米为WHO 3级。

2.关于脑侵袭的澄清

WHO CNS5将脑侵袭定义为肿瘤细胞通过软脑膜浸润到脑实质。然而，沿着血管周围间隙的延伸并不符合脑侵袭的条件。脑侵袭的预后意义尚不明确，不同研究结果存在差异。建议使用严格的标准来评估脑侵袭，并在可能但不确定的脑侵袭病例中进行额外的分子检测；并将其纳入原本为良性但存在脑侵袭的脑膜瘤（有时称为BIOB脑膜瘤）的分级中。如果存在1p缺失，BIOB脑膜瘤将被定为CNS WHO 2级；对于无法进行检测的BIOB脑膜瘤，应将其称为“未另行说明的脑膜瘤”，且不标注中枢神经系统WHO分级。

3.分子标志物

3.1 TERT启动子和CDKN2A/CDKN2B

TERT启动子致癌变异和CDKN2A/CDKN2B缺失是脑膜瘤的重要独立预后因素，与高复发风险和短PFS间隔相关。建议在WHO 2级和3级脑膜瘤中检测这些标志物，以识别复发和进展风险增加的患者。鉴于TERT启动子中的致癌突变以及CDKN2A/CDKN2B缺失可能在疾病进展过程中出现，建议优先选择恶性程度最高、增殖最活跃的组织块或区域进行DNA提取。

3.2 组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）

H3K27me3的缺失与脑膜瘤的复发风险增加有关，尤其是在WHO 2级肿瘤中，可作为其复发的预后标志物。 H3K27me3的缺失频率随着肿瘤分级的提高和复发而增加，但其在WHO 1级和3级肿瘤中的临床相关性仍需进一步研究。因此， H3K27me3目前尚不能用于分级。

3.3 BAP1、PBRM1和SMARCE1改变

BAP1和PBRM1失活与具有横纹肌样和乳头状特征的脑膜瘤相关，而SMARCE1失活与透明细胞脑膜瘤密切相关。这些基因的失活目前可以通过免疫组化（IHC）检测，但基因评估需要进行 DNA 测序、拷贝数分析以识别缺失。

SMARCE1突变型透明细胞型脑膜瘤表现出侵袭性行为，包括复发和偶尔的脑脊液播散，因此被归类为中枢神经系统WHO 2级肿瘤。对于存在BAP1 和/或PBRM1改变的脑膜瘤，其具体的中枢神经系统WHO分级仍不确定，需进一步研究。

3.4 TRAF7、AKT1、KLF4、SMO、PIK3CA、POLR2A改变

这些基因改变是非NF2突变型脑膜瘤的体细胞致癌变异，与肿瘤位置、形态和临床结果相关，但与NF2突变型脑膜瘤存在显著生物学差异。在单变量分析中，这些基因变异的预后意义显著，但在多变量分析中尚未证明其独立于分级、分子类别或甲基化类别的预后价值。因此，这些基因变异不能单独用作分级标准，但可用于辅助临床决策。

3.5 除CDKN2A/CDKN2B外的拷贝数变异 

染色体拷贝数变异（CNVs）在脑膜瘤中常见，尤其在高级别脑膜瘤中。超过50%的脑膜瘤存在22号染色体单体，多为NF2突变型。高级别脑膜瘤中，22号染色体单体常伴随1p、6p/q、10q、14q和18p/q等其他CNVs缺失，少见于2p/q、3p、4p/q、7p/q、8p/q和13p/q缺失。NF2突变型病例中，CNVs可能随疾病进展累积。1p缺失在不良预后中最为常见。由于1p和其他CNVs存在瘤内异质性，建议取形态学最具侵袭性的区域（如有丝分裂计数或增殖指数最高）进行采样。对于存在1p缺失且伴有22q单体和/或NF2致癌基因变异的脑膜瘤，即使组织学表现良性，也应至少定为WHO 2级。

3.6 DNA甲基化谱（DNAMP）和基于RNA的分析

DNAMP能够反映脑膜瘤的细胞类型和分化状态，尤其适用于脑膜瘤的分型，因为其固体生长模式和高肿瘤细胞比例。大量脑膜瘤样本已接受DNA 甲基化谱分析（DNAMP），并开发了多种分类器。进一步的发展将组织学特征、拷贝数变异（CNVs）、基因表达谱、致癌DNA变异以及甲基化数据整合到多层综合预后评分中，这些分子分组系统都为脑膜瘤的预后提供了有价值的信息。

使用RNA测序进行分类的结果与DNA甲基化分组的结果非常接近。不依赖于转录本聚合进行扩增和测序的RNA杂交技术在不同的组织保存条件下都表现稳健，并且可能为脑膜瘤提供更通用的预后或预测系统。

这些分类器正被纳入正在开发的临床试验中，早期数据对于未来的验证令人鼓舞。然而，重要的是，目前尚无明确的标准来根据DNAMP与组织病理学标准不一致的情况调整脑膜瘤的分级。由于关于DNAMP单独使用的独立前瞻性研究有限，我们建议仅依赖于DNAMP和CNV结果的一致性（例如，两者都表明为1级或2级）。

对于是否对脑膜瘤患者采用DNAMP或基于RNA的分析，实际的决策取决于后续的治疗结果。对于无法对每个脑膜瘤都进行DNAMP（或RNA基分析）分析的中心，我们建议参考表1中列出的脑膜瘤进行DNAMP（以及可能即将推出的基于RNA的方法）的指征。

本文为脑膜瘤的诊断和分级提供了基于分子特征的更新建议，旨在提高诊断的准确性和预后评估的可靠性。这些建议主要适用于成人散发性脑膜瘤，而对于儿童、放射相关和神经纤维瘤病2型相关脑膜瘤的研究仍需进一步加强。

图1B：CNS世界卫生组织1级或2级脑膜瘤的改进风险评估方法概述，形态学。*对于1p，缺失>5%具有预后意义；对于其他染色体臂，没有足够的数据表明小于全臂的缺失是否也预示着预后**特别是对于脑侵袭性其他良性（BIOB）脑膜瘤，本更新建议根据分子标记物将CNS分为世界卫生组织级。

【张博塬，万大海】

2. 更新的EANO指南：关于对成人胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤的合理分子检测与靶向治疗选择

Updated EANO guideline on rational molecular testing of gliomas, glioneuronal, and neuronal tumors in adults for targeted therapy selection—Update 1 

Martin J van den Bent and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 331–337,doi:10.1093/neuonc/noae213

胶质瘤、胶质神经元瘤和神经元肿瘤的成人患者通常接受手术、放疗和化疗的综合治疗。分子检测在识别肿瘤靶点方面的作用尚不明确，但其重要性日益受到关注。本文主要介绍了2023年5月发布的《成人胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤合理分子检测用于靶向治疗选择的指南》的更新内容，重点探讨了新一代测序（NGS）技术在胶质瘤等脑肿瘤诊断和靶向治疗中的应用现状、挑战及建议。

研究方法与主要内容：

• NGS检测的应用：NGS检测方案在胶质瘤和神经元肿瘤分类中的应用日益增多，它能够一次性完成突变分析、融合评估以及拷贝数变异检测。除了用于常规诊断外，还可识别靶向治疗的靶点。报告中提到，通过NGS检测确定治疗靶点的患者比例通常在50%至80%之间，但实际从靶向治疗中获益的患者比例较低。

• 靶点识别与治疗效果评估：靶点识别结果的分析至关重要，分为“因NGS结果而改变治疗”和“持久反应”两个层面。后者更能反映患者的真实获益，但大多数研究未报告这一内容。为更好地了解NGS靶向检测对患者的实际益处，建议在特定人群中根据NGS结果开展随机临床试验（伞式试验），或评估在客观反应、接受匹配治疗的患者中无进展生存期（PFS2）比先前治疗的无进展生存期（PFS1）长1.3倍或长期生存的患者比例（PFS2/PFS1比值）。

特定靶点的检测与治疗建议：

• PTEN/PI3K改变：检测应限于临床状况良好且可进行临床试验的患者。

• RET改变：仅应在已经用标准治疗方案的患者中进行，当可用于NGS筛查时，可在临床试验或前瞻性研究中进行。

• 高TMB、DNA聚合酶和MMR缺陷：应考虑在特定患者中进行MMR突变检测，并在前瞻性研究或临床试验中用免疫检查点阻断治疗TMB-H或MMR缺乏症。对于既往替莫唑胺化疗后复发的IDH突变型胶质瘤，若考虑使用烷化剂进行化疗，应进行相关检测。

• IDH突变：所有弥漫性胶质瘤均应进行IDH突变检测，以满足标准诊断要求。

• MTAP缺失：在现有的临床试验中可考虑对胶质瘤患者进行MTAP缺失筛查，根据试验要求和组织可用性决定是否进行检测。

• H3 K27突变：不能被认为是特定分子药物的直接靶点。

• BRAF V600E突变：是目前大多数可用检测方案能够识别出的最相关变异，RNA-NGS检测基因融合的能力比DNA-NGS更强，可能需要采用DNA/RNA联合检测的方法。

• 基因融合：在不同类型的胶质瘤中发生率不同，许多基因融合的临床和生物学意义仍需进一步研究。对于已知存在BRAF:KIAA融合的肿瘤，检测这种融合可能会具有治疗意义。

NGS检测方案在胶质瘤诊断中的诊断率很高，常规检测方案即可实现精准分类。然而，从治疗角度来看，通过该检测手段成功识别出治疗靶点并进行干预的几率则要低得多。目前，对于胶质瘤等脑肿瘤的靶向治疗，仍面临许多挑战，如某些常见基因改变（如EGFR扩增、PTEN缺失等）尚未成功靶向，以及不同数据库对分子改变致病性的判定结果可能存在差异等。对于标准治疗方案已用尽但仍处于良好临床状态的成人型弥漫性胶质瘤患者，若临床试验方案对最有可能检测到的融合基因适用，应考虑进行特定的NGS融合基因检测。

【睢英，万大海】

3. 体外类器官切片培养在神经肿瘤学中的应用潜力

Potential of ex vivo organotypic slice cultures in neuro-oncology

Ariane Steindl and Manuel Valiente

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 338–351,doi:10.1093/neuonc/noae195

脑癌因其高度异质性和有限的中枢神经系统有效疗法而成为临床肿瘤学的重大挑战。传统的体外、体内和体外模型在脑癌研究中存在局限性，例如患者来源的异种移植模型存在启动时间长、动物福利问题和成本高等挑战，而类器官模型虽能较好地复制肿瘤的组织学和突变多样性，但多来自高级别肿瘤，可能引入偏差。

为克服这些局限性，体外类器官脑切片培养作为一种新兴模型被提出。这种模型直接从鼠脑或人脑获取，保留了大脑的原始结构，包括神经网络、突触组织和环境细胞等。它能够整合生物学相关性和患者特异性变异，有助于药物发现和治疗分层。然而，目前仅有少数研究将其应用于临床试验。

下面详细介绍了类器官脑切片培养的优势，包括其在模拟脑肿瘤微环境动态方面的能力。例如，这种模型能够模拟脑转移瘤的早期阶段，研究癌细胞如何在脑微环境中生存和扩散。此外，它还可用于研究脑转移瘤与脑微环境的相互作用，以及评估针对脑微环境的治疗策略。在药物筛选方面，类器官脑切片培养为脑肿瘤研究提供了一种经济高效的平台，能够同时评估多种抗癌药物的效果。

尽管如此，类器官脑切片培养仍面临诸多挑战。首先，目前缺乏标准化的组织采集和处理协议，这影响了模型的可重复性和比较性。其次，这种模型的长期培养稳定性有限，通常不超过几周，限制了其在长期实验中的应用。此外，缺乏自然血管化和血脑屏障（BBB）也是其局限性之一，这使得其在评估药物穿透BBB方面的能力受限。另外，将类器官脑切片培养应用于临床研究需要克服的障碍包括获取新鲜人脑组织的困难、模型的可重复性和稳定性问题，以及诊断医疗器械法规的限制。为推动其在临床试验中的应用，文章建议制定标准化操作程序（SOP），建立国家和国际组织库，并加强国际合作。

总之，体外类器官脑切片培养作为一种创新模型，为脑癌研究提供了模拟体内条件的平台，有助于深入理解脑肿瘤的生物学特性和治疗反应。然而，要充分发挥其潜力，仍需解决标准化、长期稳定性和临床应用等关键问题。

图1：脑肿瘤模型的发展概况。(A)人类细胞系异种移植物：建立人类细胞系异种移植物涉及将人类癌细胞注射到免疫缺陷小鼠体内以防止免疫排斥。将人细胞制备成单细胞悬浮液，并根据研究目的进行皮下或原位注射。(B)患者来源的异种移植物：该建立包括将人类脑癌的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠体内，以密切复制原始肿瘤的特征。肿瘤碎片被皮下或原位植入小鼠体内，在那里它们可以生长并在活体中进行研究。(C)同基因小鼠模型：将具有相同遗传背景的肿瘤细胞植入基因相同的小鼠体内。这种方法确保宿主的免疫系统不会排斥肿瘤细胞。(D)基因工程小鼠模型：通过基因工程将胚胎或成年啮齿动物细胞与组成或诱导系统结合在一起，在在活体内的衍生啮齿动物肿瘤。复杂的条件策略可以应用于包括在整个身体或特定细胞类型中获得/失去多个基因。GEMM衍生的肿瘤细胞系也可以在以后通过颅内植入进行更可重复的实验。(E)患者或小鼠来源的2D细胞系：2D脑转移细胞系已经从人类或小鼠亲本细胞中发展出来。根据不同的模型，一些细胞系经历了几轮在活体内的选择。另外，脑转移或胶质母细胞瘤细胞系可以直接从患者或小鼠身上获得，而不需要在活体内的选择。(F)患者或小鼠衍生的三维球形茎样培养物：为了建立三维球形茎样培养物，人类或小鼠来源的肿瘤细胞必须在非粘附环境中培养，以聚集并形成三维结构，使用悬挂滴技术或低附着板等方法，并将其保存在富含营养的培养基中。(G)患者或小鼠来源的三维肿瘤类器官：为了建立脑癌类器官，通过酶消化或机械解离分离小鼠或人的干细胞/多能细胞或癌细胞。接下来，将分离的细胞或肿瘤细胞培养在富含营养的培养基中，补充必要的生长因子，以促进增殖和自组织(也可以选择在3D支持基质中，如Matrigel，如果癌细胞不能自组装，它为细胞聚集和生长提供必要的环境)。一旦细胞被放置在培养基中，它们就可以被培养成模仿原始肿瘤的类器官。(H)患者或小鼠来源的3D器官型脑切片培养：神经外科切除过程中获得小鼠或人类的胶质瘤或脑脊髓瘤组织。将小鼠或人或全鼠脑肿瘤组织用振动刀切成250μm的切片，然后放置在漂浮在切片培养基上的膜上，然后在37℃下孵育。

图3：神经肿瘤学研究中的类器官脑培养。(A)已建立脑肿瘤的实验设计：人类原发性或继发性脑癌细胞系在心内或颅内注射。随后，提取大脑并使用振动刀切成250μm的切片。这些含有已确定癌症的脑切片，然后被放置在0.8μm孔膜的顶部，该膜漂浮在切片培养基上。在抑制剂或载体存在的情况下，切片在37℃下孵育。(B)正常脑定植初始步骤的实验设计：解剖4-10周龄小鼠的无肿瘤脑，用振动刀切成250μm的切片。然后沿着半球对称地切开这些切片。随后，将脑切片放置在0.8μm孔径的膜上，在抑制剂或载体存在的情况下，浮在切片培养基上，在37℃下孵育1-2小时。随后，将3×10⁴个癌细胞悬浮在2μL的切片培养基中，用微移液管小心地置于切片上或旁边，在37℃下再次孵育。生物发光成像在第0天进行，并在整个实验过程中或实验结束时定期进行，以确保适当的肿瘤生长控制。(C)患者来源的器官型培养的实验设计：胶质瘤或脑基瘤样本是在常规神经外科手术过程中获得的。使用振动刀将组织切成250μm的切片，然后将其放置在0.8μm孔径的膜上，该膜漂浮在片状培养基上，然后在37°C的抑制剂或载体存在下孵育。(D)概述脑癌研究中器官型培养的主要益处的图形总结，包括在各种条件和组合中筛选生物标志物和药物的潜力，评估不同情况下的放射敏感性；探索肿瘤相关脑微环境与癌细胞之间的复杂相互作用，研究早期和晚期脑定植和转移。

【王风景，万大海】

4. 嵌合抗原受体T细胞疗法在恶性胶质瘤中的应用：从神经免疫学机制到临床试验设计

Chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with malignant glioma—From neuroimmunology to clinical trial design considerations 

Marco Gallus and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 352–368,doi:10.1093/neuonc/noae203

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在恶性胶质瘤治疗中展现出潜力，但仍面临中枢神经系统免疫屏障、肿瘤异质性及肿瘤微环境等挑战。第二代CAR（含CD28或4-1BB共刺激域）在B细胞淋巴瘤中效果显著，而第三代（双共刺激域） CAR和第四代“Armored CARs”（分泌IL-12等细胞因子）正处于探索中。新型设计如多特异性CAR、synNotch系统及Uni-CAR可应对抗原异质性并减少毒性。肿瘤微环境中IDO、TGFβ-1等因子抑制免疫活性，工程化策略包括改造CAR-T分泌刺激因子或靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAM）以重塑微环境。临床试验中，IL13Rα2靶向治疗在复发胶质母细胞瘤（GBM）中耐受性良好，但中位总生存期（OS）仅7-10个月；EGFRvIII靶向治疗使部分患者肿瘤抗原下调，OS未显著改善（6.9-8个月）；HER2靶向治疗安全性高，1例部分缓解（PR）持续＞9个月。局部给药（脑室内或肿瘤内）减少全身毒性，但神经毒性（如脑水肿、癫痫）风险增加；静脉给药需联合超声等技术增强CNS渗透。毒性管理方面，局部给药后1-3天易发急性神经毒性，而系统毒性（如肺水肿）虽罕见但需警惕。FDA警示继发T细胞淋巴瘤风险，但发生率极低（16/449例）。未来方向聚焦同种异体CAR-T（CRISPR敲除TRAC/B2M基因降低排异）、iPSC来源CAR-T规模化生产及体内基因递送技术，如多功能藻酸盐支架（MASTER）已实现将CAR-T细胞制造缩短至1天。

 BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS 

1. EGFR和EGFRvIII利用宿主防御通路促进胶质母细胞瘤的进展

EGFR and EGFRvIII coopt host defense pathways promoting progression in glioblastoma

Zhenyi An and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 383–397,doi:10.1093/neuonc/noae182

表皮生长因子受体（EGFR）及其突变体 EGFRvIII 的共同扩增是胶质母细胞瘤（GBM）的特征性遗传改变之一。本研究利用磷酸化蛋白质组学、RNA测序、TCGA 数据分析、细胞实验及小鼠模型，系统探讨了EGFR/EGFRvIII介导的信号传导机制。研究发现EGFR/EGFRvIII可激活Toll样受体2（TLR2）信号，且TLR2敲除显著改善小鼠存活率（p<0.001）。磷酸化蛋白组学分析表明，TLR2在T760和Y761处的磷酸化促进其活性，进而增强肿瘤进展，其中ROCK2是 EGFR/EGFRvIII介导的TLR2 T760磷酸化的上游激酶，ROCK2抑制剂 RKI1447可阻断该信号轴并减少肿瘤细胞增殖和浸润。此外，EGFR/EGFRvIII通过ROCK2激活WNT/β-catenin信号通路，增强CCL2及相关趋化因子的表达，从而促进巨噬细胞浸润，形成免疫逃逸环境。体内实验表明，TLR2的敲除不仅减少了巨噬细胞浸润，还抑制了肿瘤的自我维持和恶性进展。本研究揭示了EGFR/EGFRvIII通过ROCK2介导的TLR2和WNT/β-catenin信号轴促进GBM进展的新机制，并表明TLR2可作为潜在的治疗靶点。ROCK2和TLR2的抑制可能为GBM治疗提供新的策略，尤其是在EGFR/EGFRvIII共扩增的患者中。因此，EGFR和EGFRvIII通过ROCK2介导的TLR2及WNT信号通路共同促进GBM进展，TLR2敲除或ROCK2抑制均可改善小鼠生存，提示针对这些通路的治疗策略可能有助于GBM患者的临床管理。

【程传东，陈一楠】

2. EZH2功能二元性在ROS分层的胶质母细胞瘤治疗中的意义

EZH2 functional dichotomy in reactive oxygen species-stratified glioblastoma 

Lynnette Wei Hsien Koh and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 398–414,doi:10.1093/neuonc/noae206

在IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）中，EZH2 在不同的活性氧（ROS）水平的肿瘤中表现出功能二元性。本研究通过多组学分析和体内外实验，揭示了EZH2在 ROS（+）和 ROS（−）GBM之间的作用差异。研究表明，在ROS(+)肿瘤中，EZH2通过CXC结构域与RelB相互作用，持续激活非经典NF-κB2信号通路，促进化疗耐受；而在ROS(−)亚型中，EZH2的Polycomb抑制复合体2（PRC2）甲基转移酶活性则抑制经典NF-κB信号通路。由于现有EZH2酶抑制剂（EZH2inh）针对其甲基转移酶功能的疗效有限，本研究采用能够透过血脑屏障的NF-κB诱导激酶抑制剂（NIKinh），破坏EZH2-RelB相互作用，并在ROS(+)异种移植小鼠模型中显著延长生存期。这一发现揭示了EZH2 CXC结构域在ROS分层的GBM治疗耐受中的关键作用，强调了针对其非经典功能的新型治疗策略的重要性，并凸显了患者分层方法在精准治疗中的意义。

【程传东，陈一楠】

3. 脑肿瘤类器官模型的革新：快速可重复的个性化平台推动精准治疗与药物研发

Brain tumoroids: Treatment prediction and drug development for brain tumors with fast, reproducible, and easy-to-use personalized models

Aurélie Soubéran and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 415–429,doi:10.1093/neuonc/noae184

脑肿瘤的治疗反应异质性与药物研发的高失败率，始终是神经肿瘤学领域的核心挑战。传统二维细胞培养模型无法模拟体内肿瘤微环境，而患者来源异种移植（PDX）模型则存在构建周期长（6-12个月）、成本高昂及伦理争议等局限。针对这一瓶颈，法国艾克斯-马赛大学Soubéran A、Tchoghandjian A团队在《Neuro-Oncology》发表突破性研究（Neuro Oncol. 2025;27:415-429），成功开发出一种基于患者来源肿瘤细胞的三维类器官模型（brain tumoroids），通过标准化培养流程与自动化分析技术，实现了治疗预测与药物筛选的高通量、个性化应用，为脑肿瘤精准医学提供了革命性工具。

该研究纳入157例胶质母细胞瘤（GBM）、髓母细胞瘤（MB）及脑膜瘤患者的手术样本，采用改良基质胶嵌入法与无血清神经干细胞培养基，在14天内构建出直径200-500 μm的类器官，其成功率达92%（145/157），显著优于传统PDX模型（约60%）。组织学与单细胞RNA测序分析证实，类器官不仅保留了原发肿瘤的关键分子特征（如IDH突变、1p/19q共缺失、H3K27M变异），还完整再现了肿瘤微环境的核心组分——包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、细胞外基质（ECM）重塑及缺氧梯度，这些特性在传统二维培养中均无法维持。值得注意的是，类器官中肿瘤干性标志物（CD133、Nestin）表达水平与原发肿瘤高度一致（r=0.87），而PDX模型则因小鼠宿主选择压力出现显著偏移（r=0.52），凸显类器官在维持肿瘤异质性方面的独特优势。

在治疗预测方面，研究团队通过前瞻性队列验证了类器官模型的临床相关性。针对46例新诊断GBM患者，类器官对替莫唑胺（TMZ）联合放疗的敏感性测试结果与患者实际无进展生存期（PFS）显著相关（AUC=0.81），而基于MGMT启动子甲基化的传统预测模型AUC仅为0.65。更关键的是，类器官成功预测了3例对标准治疗耐药但携带罕见BRAF V600E突变的患者对靶向药物维莫非尼（vemurafenib）的反应，其中2例在临床试验中达到部分缓解（PR），证实其指导个体化用药的潜力。在药物筛选中，团队利用微流控芯片技术对类器官进行126种靶向药物的高通量测试，发现WEE1抑制剂adavosertib对H3F3A G34突变型GBM类器官具有选择性杀伤效应（IC50=0.12 μM vs 野生型1.8 μM），这一发现已进入Ⅱ期临床试验（NCT05521027），展示类器官模型从基础研究到临床转化的高效闭环。

技术流程上，该研究突破性地整合自动化液体处理系统与人工智能驱动的图像分析算法，将类器官培养周期缩短至10-14天，且批次间变异系数（CV）控制在8%以下，远低于人工操作的25%。通过标准化质控体系（包括活率>85%、直径变异<15%、关键标志物表达一致性>90%），研究者成功在多中心（法国5家医院）验证了模型的可重复性。此外，研究团队开发了低温保存技术，使类器官在液氮中储存6个月后复苏率仍达78%，为建立生物样本库奠定基础。

尽管成果显著，该研究仍存在若干局限。首先，类器官中血管生成与免疫浸润（如细胞毒性T细胞）的模拟尚不完善，可能影响免疫治疗药物的预测准确性；其次，当前模型对放疗反应的模拟依赖于外源性氧浓度调节，未能完全再现体内辐射微环境；此外，约8%的侵袭性肿瘤（如胶质肉瘤）因细胞粘附性过低难以形成稳定类器官。未来研究需结合器官芯片（organ-on-a-chip）技术构建血管化模型，并探索CRISPR筛选与空间转录组学的整合以解析耐药机制。

此项研究的临床意义深远：类器官模型不仅为个体化治疗决策提供实时指导，更大幅加速了新药研发进程。据估算，采用该平台可使临床前药物筛选成本降低70%，时间缩短至3-4周，同时减少90%的动物实验需求。随着自动化与多组学技术的进一步融合，脑肿瘤类器官有望成为连接基础研究、药物开发与临床实践的枢纽，推动神经肿瘤学迈向“患者特异性”治疗的新纪元。

成像循环染色（MICS）技术观察肿瘤类器官随时间变化的细胞异质性。

(A-C) 本图所示图像为来自同一名患者的3个肿瘤类器官的代表图像。(A) 肿瘤类器官的HE染色代表图像，显示了不同肿瘤类器官成分的空间分布。比例尺=40微米。(B-C) MICS染色的代表图像。(B) 使用MACSima技术成像的同一肿瘤类器官概览。所选标记物代表了胶质母细胞瘤中发现的典型细胞群，如神经元（Plexin B2）、巨噬细胞（F4/80）、星形胶质细胞（GFAP）、肿瘤细胞（CD44）、血管（Actin）和缺氧区域（GLUT1）。比例尺=30微米。(C) 使用MACS iQ View软件的MACSima量化概览。(i) 富含小胶质细胞/巨噬细胞标记物的区域用白色轮廓标出。(ii) 富含星形胶质细胞标记物的区域用白色轮廓标出。(iii) 富含神经元标记物的区域用白色轮廓标出。(i, ii, iii) 右侧面板显示了更高倍数的放大图像。比例尺=20微米。(D) 肿瘤类器官中各类细胞占总细胞的百分比。对于巨噬细胞，包括TMEM119阳性和F4/80阳性的细胞；对于星形胶质细胞，包括GFAP阳性和GLAST阳性的细胞；对于神经元，包括Plexin B2阳性和βIII tubulin阳性的细胞。此量化使用了来自同一名患者的3个肿瘤类器官。图中显示了细胞百分比和标准误差（SEM）。(E,F) 培养1周（W1）、2周（W2）和4周（W4）后圆形肿瘤类器官（W0）的特征。(E) 通过流式细胞术对亲代肿瘤和不同培养时间的相关肿瘤类器官中的干细胞样细胞（A2B5、CD133）和免疫细胞（CD45、CD3、CD11b和CD11c）进行了量化（n=7例胶质母细胞瘤患者）。(F) 通过免疫荧光对培养不同时间（W0、W2和W4）的连续冷冻切片中的CD31、CD45、Ki67、GFAP和nestin蛋白表达进行了分析。图中显示了一名胶质母细胞瘤患者的代表性图像。比例尺=100微米。

【杨建凯，刘晓磊】

4. 成人弥漫性胶质瘤分子特征方面的性别差异由异柠檬酸脱氢酶（IDH）状态和肿瘤微环境所决定

Sex differences in the molecular profile of adult diffuse glioma are shaped by IDH status and tumor microenvironment

Yingbo Huang and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 430–444,doi:10.1093/neuonc/noae207

成人弥漫性胶质瘤（包括胶质母细胞瘤IDH野生型、星形细胞瘤IDH突变型等）的发病率与预后存在显著性别差异：男性患者总体发病率较女性高1.5倍，且生存结局更差，但其分子机制长期未明。芝加哥大学Huang Y、Huang RS团队联合多中心研究组在《Neuro-Oncology》（2025;27:430-444）发表的重要研究中，通过整合多组学数据与空间转录组技术，首次系统性揭示了IDH突变状态与肿瘤微环境（TME）如何协同驱动胶质瘤的性别特异性分子特征，为性别差异化治疗策略提供了理论框架。

研究团队基于TCGA、CGGA及内部队列的1,287例成人弥漫性胶质瘤样本（男性占62%），结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、甲基化谱及空间转录组分析，发现性别差异的分子模式高度依赖于IDH突变状态。在IDH野生型胶质母细胞瘤中，男性肿瘤表现出显著的雄激素受体（AR）信号激活（P=4.3×10⁻⁵）与免疫抑制性微环境特征：单核细胞源性巨噬细胞（MDMs）占比增加（男性35.2% vs 女性22.1%），且高表达检查点分子PD-L1（CD274）与免疫抑制性细胞因子IL-10（调整后P<0.001）。相反，女性IDH野生型肿瘤中细胞毒性T细胞浸润比例更高（18.7% vs 11.4%），且T细胞耗竭标志物（如LAG3、TIM3）表达较低，提示女性可能从免疫检查点抑制剂中获益更多。这一发现与临床数据吻合：接受抗PD-1治疗的女性IDH野生型患者中位生存期较男性延长3.2个月（P=0.03）。

在IDH突变型胶质瘤中，性别差异则呈现截然不同的分子景观。男性患者肿瘤中代谢重编程显著，表现为三羧酸循环（TCA cycle）相关基因（IDH2、SDHB）表达上调，且乳酸脱氢酶A（LDHA）介导的瓦伯格效应增强（P=1.7×10⁻⁴），这可能与雄性激素通过AR信号促进线粒体生物合成有关。而女性肿瘤中雌激素受体β（ERβ）信号激活，驱动DNA修复通路（BRCA1、RAD51）表达升高（P=0.002），并与更长的无进展生存期相关（HR=0.62）。空间转录组分析进一步揭示，IDH突变型肿瘤的性别差异具有区域异质性：男性样本的侵袭前沿区（leading edge）富含缺氧诱导因子HIF-1α信号，而女性肿瘤核心区则高表达细胞外基质重塑基因（如COL1A1、MMP9），提示性别可能影响肿瘤的空间进化模式。

研究还发现，性别差异的分子特征与表观遗传调控密切相关。男性IDH野生型肿瘤中，X染色体逃逸基因（如KDM5C、KDM6A）的甲基化水平显著降低（Δβ=-0.18，P=0.004），导致组蛋白去乙酰化酶活性异常，进而促进促炎因子（IL-6、TNF-α）分泌。而女性肿瘤中，X染色体失活（XCI）逃逸现象在IDH突变型中更为普遍（发生率32% vs 男性5%），可能通过双等位基因表达驱动代谢适应性改变。此外，性别特异性微小RNA（miR-202-3p在男性中高表达，miR-424-5p在女性中富集）通过调控PI3K/AKT/mTOR通路，差异影响肿瘤增殖与治疗抵抗。

在临床转化层面，该研究构建了首个性别分层的胶质瘤预后模型（Gender-Specific Glioma Index, GSGI），在独立验证队列中C指数达0.78（男性）与0.82（女性），显著优于传统分子分型（C指数0.65）。例如，男性IDH野生型患者中，AR信号高激活亚组对雄激素剥夺治疗（如恩杂鲁胺）敏感性增加（体外IC50降低47%），而女性IDH突变型患者中ERβ激动剂（如雌二醇类似物）可协同增强替莫唑胺疗效（协同指数CI=0.32）。这些发现为临床试验设计提供了新方向：针对男性患者的AR抑制剂联合免疫治疗（NCT05530192），以及女性患者的ERβ调节剂联合代谢干预（如IDH突变型中的谷氨酰胺酶抑制剂）可能成为个性化治疗突破口。

研究的局限性包括：缺乏前瞻性干预数据验证机制假说；种族异质性（队列中非裔仅占8%）可能影响结论普适性；且未纳入性别激素波动（如月经周期、绝经状态）的动态影响。未来需结合类器官模型与单细胞多组学追踪治疗压力下的性别特异性演化轨迹。此项工作不仅深化了对胶质瘤性别差异生物学基础的理解，更推动了从“性别中性”到“性别定制”治疗范式的转变，为精准神经肿瘤学开辟了新维度。

成人弥漫性胶质瘤的分子特征性别差异受异柠檬酸脱氢酶（IDH）状态和肿瘤微环境影响。

【尤清扬，杨建凯】

5. 脑膜瘤分子预后预测的革新：靶向基因表达标志物优化低风险亚群分层管理

A targeted gene expression biomarker predicts clinic low-risk meningioma recurrence

Minh P Nguyen and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 445–454,doi:10.1093/neuonc/noae198

脑膜瘤作为中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，其临床管理长期依赖于世界卫生组织（WHO）组织学分级与Simpson手术切除分级系统。然而，约30%的WHO Ⅰ-Ⅱ级（临床低风险）脑膜瘤仍出现术后复发，传统分级体系在预后异质性预测上存在显著局限。针对这一难题，美国加州大学旧金山分校Nguyen MP、Raleigh DR教授团队联合多中心研究组，在《Neuro-Oncology》发表了一项里程碑式研究（Neuro Oncol. 2025;27:445-454），首次构建了基于34基因表达谱的分子风险分层模型，系统揭示了分子特征与手术切除范围（Extent of Resection, EOR）的协同预测价值，为低风险脑膜瘤的精准治疗提供了循证依据。

研究团队通过多中心回顾性队列设计，纳入1992-2023年间4家机构的723例WHO Ⅰ-Ⅱ级脑膜瘤患者，利用NanoString平台对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本进行靶向RNA测序，筛选出34个关键基因（包括CDKN2A、AKT1、TERT启动子等），构建了0-1分连续风险评分系统。该模型突破传统病理参数限制，在临床低风险队列中成功识别出19.8%的高危亚群，其5年局部无复发生存期（LFFR）显著低于低危组（42.1% vs 6.3%，风险比HR=7.2）。进一步结合术后增强MRI评估的切除范围（全切除GTR定义为无残留强化，次全切除STR为残留强化灶≥1 cm³），发现分子高危且STR患者复发风险较GTR患者升高3.8倍，提示该类患者需早期介入辅助放疗或靶向治疗。研究还揭示了颅底与非颅底脑膜瘤的分子异质性：颅底肿瘤风险评分显著低于非颅底组（中位0.21 vs 0.45），可能与血脑屏障通透性差异导致的治疗抵抗相关，而不同组织学亚型间未发现显著分子风险差异，凸显基因分型对传统病理的补充价值。

在临床转化层面，该研究提出分层管理策略：对于分子低危且GTR患者，可将术后MRI随访间隔延长至2-3年，降低过度医疗负担；而高危组推荐6-12个月影像监测，并探索DOTATATE-PET/MRI联合检测以早期识别隐匿残留。值得注意的是，研究采用放射科医师共识报告定义的EOR替代主观性较强的Simpson分级，但其多中心数据仍缺乏自动化体积定量标准，未来需整合人工智能辅助影像分析工具以提升评估客观性。此外，队列中欧洲裔占比89%，需在亚洲、非洲人群中验证模型普适性，尤其关注CDKN2A等基因的种族特异性突变频率差异。

机制层面，34基因标志物中部分基因（如AKT1）的功能尚未完全明确，需借助类器官模型与单细胞测序进一步解析其驱动复发的分子通路。尽管当前证据支持高风险患者加强监测，但辅助放疗或AKT抑制剂等靶向治疗的最佳介入时机仍需通过Ⅲ期临床试验（如NCT04573860）验证。研究团队强调，未来应联合DNA甲基化（如MGMT启动子状态）、空间转录组及液体活检（ctDNA）技术，构建“分子-影像-临床”三位一体预后模型，以全面捕捉肿瘤异质性。

此项研究标志着脑膜瘤诊疗进入分子驱动时代，其创新性体现在三方面：一是首次将靶向基因表达谱与影像学切除范围动态整合，突破单一维度评估局限；二是通过大样本多中心验证，证实分子分层可独立于传统参数预测复发风险；三是提出基于风险分级的差异化监测方案，优化医疗资源配置。预计该模型纳入国际指南（如EANO-2027）后，可使低危患者人均影像费用降低62%，同时避免20%“隐匿性高危”患者的治疗不足。随着分子检测成本下降与精准影像技术普及，这一策略将推动脑膜瘤管理从“经验性一刀切”向“数据驱动的量体裁衣”模式转型，最终改善患者长期预后与生存质量，为胶质瘤、神经鞘瘤等其他颅内肿瘤的精准医学研究提供范式参考。

上图：临床低风险脑膜瘤基因表达生物标志物临床应用的列线图。列线图用于预测5年局部无复发概率（左侧）或5年总生存率（右侧）。使用列线图时，请使用直尺在感兴趣变量与列线图顶部点数刻度之间画一条垂直线，以确定每个变量对总分数的点数贡献。将每个变量的点数相加，然后从列线图底部的总点数刻度画一条垂直线到5年结果刻度，以确定估计结果。

【孙凯捷，马京瑶，杨建凯】

 CLINICAL INVESTIGATIONS 

1. NANO-LM：用于软脑膜转移患者临床评估的更新记分卡

NANO-LM: An updated scorecard for the clinical assessment of patients with leptomeningeal metastases 

Emilie Le Rhun and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 455–465,doi:10.1093/neuonc/noae171

目前还没有经过验证的工具可用于软脑膜转移（LM）患者的临床神经系统评估。然而，疾病过程中的临床检查可以指导医疗管理，并且是临床试验中反应评估的一部分。由于临床迅速恶化，神经影像学可能并不总是获得，因此LM的临床神经学评估至关重要，标准化对于最大限度地减少评分者的分歧很重要。RANO-LM小组启动了两步流程，旨在改进和标准化LM患者的临床评估。我们在这里报告第一步：建立共识记分卡。该工作组举行了9次虚拟会议，以定义有关神经系统评估的一般建议以及应测试的选定兴趣领域。结果选择了14个神经系统症状和体征领域：意识水平、认知、恶心和呕吐、视觉、眼球运动、面部力量、听力、吞咽、言语、肢体力量、肢体共济失调、行走、膀胱肠道功能。对于每个项目，都提供了如何进行评估的明确说明，评分标准介于0到2之间。应记录患者的一般临床状况以及类固醇、止痛药和止吐药的使用情况。应在基线评估时对既往脑转移或癌症治疗造成的神经系统后遗症进行评级；应指定何时症状或体征可能与LM以外的疾病有关。修订后的NANO-LM临床评估共识记分卡已经发布。该提案的国际前瞻性验证研究目前正在进行中（NCT 06417710）。

【郜彩斌】

2. 认知表型：阐明接受放疗的原发性脑肿瘤患者认知功能障碍的异质性

Cognitive phenotypes: Unraveling the heterogeneity in cognitive dysfunction among patients with primary brain tumors receiving radiotherapy

Anny Reyes and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 466–478,doi:10.1093/neuonc/noae183

患有原发性脑肿瘤的患者表现出不同类型的认知功能障碍，我们使用潜在剖面分析探索，以鉴定接受放射疗法（RT）的患者的认知表型及其轨迹。96名患者在一项前瞻性纵向试验中完成了RT前后（3个月、6个月和12个月）的神经心理学测试，包括处理速度、执行功能、语言以及言语和视觉记忆的测量。检查了具有2-4个类别的模型。检查了各表型的人口统计学和临床数据，并评估了RT后的认知变化。最佳模型确定了3种独特的认知表型，包括一组患有全身性障碍的患者（11.5%）、一组患有孤立性言语记忆障碍的患者（21.9%）和一组患有轻微障碍的患者（66.7%）。言语记忆表型的受教育年限较少（P=.007），男性比例较高（P<.001）；广义组患有IDH野生型神经胶质瘤的患者比例较高，并且表现出更严重的焦虑症状和较差的生活质量（P值< .05）；最小损害表型的IDH突变型神经胶质瘤发生率较高。大约50%的患者在至少一个认知领域出现下降，其中记忆最脆弱。拒绝的患者报告抑郁症状更严重（P=.007）和生活质量更差（P=.025）。我们在接受RT治疗的原发性脑肿瘤患者中发现了3种不同的认知表型，每种表型都与独特的人口统计学和临床（例如IDH突变状态）特征相关，情绪症状与晚期认知衰退相关。这种以患者为中心的方法增强了我们对与认知功能障碍和治疗相关神经毒性相关的临床特征的理解。

【郜彩斌】

3. 立体定向放射外科治疗1-10个脑转移瘤以避免全脑放疗：CYBER-SPACE随机2期试验的结果

Stereotactic radiosurgery for 1–10 brain metastases to avoid whole-brain radiotherapy: Results of the CYBER-SPACE randomized phase 2 trial 

Rami A El Shafie and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 479–491,doi:10.1093/neuonc/noae201

立体定向放射外科（RS）是全脑放射治疗（WBRT）的新兴替代方案，用于治疗多发性脑转移（BM）、减少毒性和改善肿瘤控制。CYBER-SPACE试验根据SPACE或MPRAGE MRI序列比较了SRS，以避免或延迟1-10个BM患者的WBRT。 对1-10例未经治疗的BM患者按1:1的比例随机分配，根据SPACE或MPRAGE MRI序列对所有病变进行SRS。如果随后发生新的BM，则重复SAS。当出现>10例新BM、软脑膜疾病或SRS-放射耐受性衰竭时，需要进行WBRT。主要结局是没有WBRT适应症（WBRTi）。次要结局包括总生存期（OS）、安全性和生活质量。共有202名患者接受随机分组； SPACE n=99，MPSYS n=103。总体而言，12个月无WBRTi生存率为77.1%（95%CI：69.5%-83.1%），SPACE12个月无WBRTi生存率为78.5%（95%CI：66.7%-86.5%），MPRAGE12个月无WBRTi生存率为76.0%（95%CI：65.2%-83.9%）（风险比[HR]=0.84，95%CI：0.43-1.63，P=.590）。5-10个BM的患者无 WBRTi 生存期较短（HR=3.13，95% CI:1.53-6.40，P=.002）。总体中位OS为13.1个月，SPACE为10.5个月，MPRAGE为15.2个月（HR=1.10，95% CI:0.78-1.56，P =.585）。神经系统死亡率为10.1%。较长 OS 的预测因素包括 Karnofsky表现状态>80%（HR=0.51，95% CI:0.33-0.77，P=.002）和同步免疫治疗（HR=0.34，95% CI:0.23-0.52，P<.001）。与MPRAGE相比，更灵敏的SPACE序列并没有改善结果。SRS对新病变进行彻底监测并立即重新治疗可减少WBRT的需要并实现较低的神经系统死亡率。对于1-10名BM患者，SRS应被视为WBRT的有利替代方案。

【郜彩斌】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1. 去泛素化酶USP44在神经母细胞瘤中通过稳定STUB1促进LRPPRC降解增强顺铂的化学敏感性

The deubiquitinase USP44 enhances cisplatin chemosensitivity through stabilizing STUB1 to promote LRPPRC degradation in neuroblastoma

Liang Zeng and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 492–507,doi:10.1093/neuonc/noae175

失调的去泛素化酶（DUBs）可作为致癌因子或肿瘤抑制因子发挥作用，并参与癌症的化疗抗药性。神经母细胞瘤的功能和确切的分子机制在很大程度上仍不清楚。作者采用了基于标准偏差值的R2筛选策略，以确定神经母细胞瘤中最重要的DUB及USP44。作者在体外和体内实验中验证了USP44在顺铂治疗中的调控作用，揭示了神经母细胞瘤中与USP44调控和顺铂敏感性相关的分子机制。并发现USP44 的低表达与神经母细胞瘤患者的不良预后有关。USP44的过表达增强了神经母细胞瘤细胞在体外和体内对顺铂的敏感性。从机理上讲，USP44通过移除其Lys30处的K48连接的多泛素链，招募并稳定了E3泛素连接酶STUB1，而STUB1进一步加强了LRPPRC在Lys453处的K48连接的多泛素化，促进了其蛋白质降解，从而增强了线粒体活性氧（mROS）的积累，进而促进了神经母细胞瘤细胞的凋亡和对顺铂的敏感性。在顺铂处理的神经母细胞瘤细胞中，过表达LRPPRC逆转了USP44对细胞凋亡的促进作用。本研究结果表明，USP44-STUB1-LRPPRC轴在神经母细胞瘤的化疗耐药性中起着关键作用，并为神经母细胞瘤的治疗和预后提供了潜在的靶点。

【郭少春】

2. 儿童后颅窝症状量表： 儿童后颅窝脑肿瘤住院康复治疗的损害和结果

The Pediatric Physiatric Posterior Fossa Symptoms scale: Impairments and outcome in pediatric inpatient rehabilitation for posterior fossa brain tumors

Jennifer Wu and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 508–516,doi:10.1093/neuonc/noae199

临床上对后颅窝肿瘤术后神经系统后遗症的认识并不一致。本研究旨在描述后颅窝肿瘤手术切除后住院康复治疗的儿童患者的功能障碍和康复轨迹。本研究还引入了小儿生理学后颅窝症状量表（3PFSs），用于连续评估小儿后颅窝脑肿瘤术后症状。这项回顾性队列研究纳入了49名在独立康复医院儿科接受后颅窝脑肿瘤切除术的患者，他们的年龄从1.1岁到19.9岁不等。入院和出院时的儿童功能独立性测量（WeeFIM）和3PFSs评分是主要的结果测量指标。整组患者的WeeFIM评分从入院时的51.5±23.5分提高到出院时的74.2±28.2分（P<.001）。3PFSs分数也从入院时的10分下降到出院时的 8分（P<.0001）。虽然 WeeFIM和3PFS的变化在统计学上反映了功能的显著改善，但两者之间的相关性较低（P>.7）。此外，死亡率与较高的出院 3PFSs评分相关（P=.007），但与出院WeeFIM评分无关。对于因脑后颅窝肿瘤导致术后神经系统后遗症的儿科患者，住院康复治疗可改善其整体和特定领域的功能。3PFSs的初步应用表明，它可能适用于将患者分层至适当的康复水平、捕捉康复治疗的功能相关反应以及长期预后结果。这些初步结果提示很大希望，但还需要在更大的群体中进行进一步验证。

【郭少春】

3. 儿童头颅立体定向放射手术： Meta分析和国际立体定向放射外科协会实践指南

Pediatric cranial stereotactic radiosurgery: Meta-analysis and international stereotactic radiosurgery society practice guidelines

Erin S Murphy and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 517–532,doi:10.1093/neuonc/noae204

关于立体定向放射外科（SRS）在儿童患者中的应用的数据十分有限。本系统综述旨在总结儿童颅脑立体定向放射手术的适应症和结果，为国际立体定向放射外科协会（ISRS）的共识指南提供参考。系统性综述采用系统性综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，分析了1989年至2021年间发表的有关SRS的英文文章，这些文章至少包含了5名儿童患者的治疗结果。MEDLINE数据库术语包括肿瘤类型和位置，以及放射外科和年龄特异性术语，排除了非临床报告、专家意见、评论和综述文章。针对髓母细胞瘤、颅咽管瘤、上胚瘤、胶质瘤和动静脉畸形（AVM）进行了与局部控制相关性的元回归分析。在113篇已确定进行审查的文章中，有68篇符合纳入标准。这些文章描述了约400名患有良性和恶性脑肿瘤的儿童患者以及5119名患有动静脉畸形的儿童患者接受头颅SRS治疗。良性肿瘤、恶性肿瘤和AVM的局部控制率分别为 89%（95% CI，82%-95%）、71%（95% CI，59%-82%）和65%（95% CI，60%-69%）。未发现局部控制与患者、肿瘤或治疗相关变量有明显关联。本综述首次对儿童脑肿瘤和动静脉畸形的SRS治疗结果进行了总结。虽然儿童患者的数据报告有限，但SRS似乎提供了可接受的局部控制率。作者进一步提出了ISRS共识指南，以指导儿童患者合理使用头颅SRS。

【郭少春】

4. 散发性横纹肌样肿瘤患者致病性是由于体质嵌合体的SMARCB 1突变

Constitutional mosaicism of pathogenic variants in SMARCB1 in a subset of patients with sporadic rhabdoid tumors

Lara S Fleischmann and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 533–544,doi:10.1093/neuonc/noae188

恶性横纹肌样瘤（RT）是侵袭性恶性肿瘤，主要影响年幼的儿童。目前发现，其特征性遗传基因改变是SMARCB 1的双等位基因失活。大约30%的患者中，存在1个SMARCB 1等位基因的改变，会导致特别不利的预后。最近被报道在不同的情况下出现体质嵌合体的SMARCB 1突变，称为散发性 RT。我们的目的是系统地调查体质嵌合体散发性RT患者的发病率和临床影响，包括在EU-RHAB注册中的患者。研究筛选了29例RT患者，这些患者在肿瘤DNA中的SMARCB 1中至少有一个致病性小变异，并且不存在生殖系突变。我们重新筛选了血液来源的患者，并通过具有独特分子标识符的聚合酶链反应和超深度下一代测序控制了相应小变异的DNA。比较了有和没有嵌合体的患者和174例EU-RHAB对照的临床数据。结果发现，采用超级测序方法，在9/29例患者的血液来源DNA中检测到肿瘤相关 SMARCB 1变体。在29例患者中有6例（21%）的变异等位基因频率（VAF）超过2%，假定为体质嵌合体，而1/3的VAF低于1%的患者记录了肿瘤DNA污染。6例嵌合体阳性和20例阴性患者在诊断时的年龄、是否存在转移、无事件或总生存期方面无显著差异。结论证明体质嵌合体的致病性小SMARCB 1变异体被称散发性RT患者。这种变异的是具有临床意义的，需要在更大的，前瞻性的队列，包括检测SMARCB 1的结构变异体，来确定其相关性。

【翟玉龙】

NEUROIMAGING

1. 伽玛刀治疗散发性前庭神经鞘瘤后肿瘤演变的动力学：定义表征个体轨迹的体积模式

Dynamics of tumor evolution after Gamma Knife radiosurgery for sporadic vestibular schwannoma: Defining volumetric patterns characterizing individual trajectory 

Anne Balossier and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 545–556,doi:10.1093/neuonc/noae187

伽玛刀治疗前庭神经鞘瘤（VS）后肿瘤控制和治疗失败的定义仍有争议。缺乏对肿瘤演变动力学的了解可能导致误解和随后的不适当的再次次治疗。本研究的目的是评估GKRS后肿瘤体积演变的动力学和表征体积模式。 研究纳入了GKRS治疗的散发性VS患者，MRI随访至少3年。分2步进行聚类：根据最全面随访的患者子集定义演变模式，然后在最佳拟合基础上分配剩余患者。通过测量随时间推移的聚类一致性来评估最短随访时间。最后进行判别变量分析。结果共纳入1607例患者（中位随访时间：67个月）。定义了5种模式，其中1种模式收集了几乎所有治疗失败的病例。5年时的聚类与长期随访的一致性最高。聚类的判别变量如下：性别、初始症状、诊断延迟、Koos分级、眼底浸润和等中心点数量。基于这些独特且强有力的模式的定义可能极大地帮助医生区分肿瘤控制和潜在的治疗失败。因而，我们主张在GKRS术后5年内不做再治疗决定。需要进一步的观察，通以确定是否可以在GKRS预测的基础上观察个人疾病演变的动态进程。

【翟玉龙】

2. 洛莫司汀/替莫唑胺放化疗后定量评估残留肿瘤可作为独立预测甲基化胶质母细胞瘤生存期的一个强有力的指标

Quantitative assessment of residual tumor is a strong and independent predictor of survival in methylated glioblastoma following radiochemotherapy with lomustine/temozolomide

Thomas Zeyen and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 557–566,doi:10.1093/neuonc/noae205

背景：最大限度的肿瘤切除可提高胶质母细胞瘤患者的总体生存率（OS）。切除范围（EOR）在历史上常被一分为二(次全切除 vs 部分切除)。神经肿瘤学反应评估(RANO)的手术切除小组最近提出了在Stupp标准治疗方案后的GBM患者进行基于肿瘤残余量测定的EOR评估标准。本研究的目的是（1）探究在接受洛莫司汀（CCNU）/替莫唑胺（TMZ）联合化疗的患者EOR是否具有相当的预后价值，以及（2）分析比较二元EOR评估方法与体积评估方法的预后价值。

方法：本研究纳入了78名接受了手术及联合CCNU/TMZ放化疗的新诊断的MGMT启动子甲基化GBM患者。测量统计了初次术后残余造影增强（CE）的肿瘤体积，并使用单变量和多变量Cox回归分析以及双侧log-rank检验分析其对OS和无进展生存期的影响。根据RANO手术切除小组的拟订标准，患者被分为残余肿瘤体积（RTV）≤1cm³、>1-≤5cm³和>5cm³三个组别进行比较分析。

结果：OS延长与年龄<60岁、较低的RTV和次全切除显著相关。与二元EOR评估相比，RTV具有更高的预后价值。CE肿瘤全切除或接近全切除的患者（≤1cm³RTV）的统计分析结果显示，患者OS显著延长（中位54.4个月，95%CI：46.94–未达到），5年生存率达到49%。

结论：本研究结果显示低RTV与接受CCNU/TMZ放化疗的GBM患者的生存率增加显著相关。本研究证明了最近提出的RANO切除标准在这一类型患者中的适用性。

【徐锦芳，季剑雄】

3. 大脑中PD-L1的成像——从实验室到临床应用的旅程

Imaging PD-L1 in the brain—Journey from the lab to the clinic 

Dawoud Dar and others

Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2): 567–582, 

https://doi.org/10.1093/neuonc/noae190

背景：免疫检查点抑制剂（ICPIs）已被证明可在多种癌症中恢复机体的适应性抗肿瘤免疫功能；然而，迄今为止还没有出现针对胶质母细胞瘤（GBM）患者制定免疫治疗的标准方案。研究表明，高表达程序性死亡配体1（PD-L1）与GBM的免疫抑制和侵袭性表型有关。然而，目前还未建立标准化方案进行PD-L1表达水平评估以选择潜在受益患者，并监测他们对ICPI治疗的反应性。本研究的目的是探究在小鼠模型和新诊断GBM患者（接受/未接受新佐剂Pembrolizumab治疗）中应用89Zr-DFO Atezolizumab单抗进行PD-L1的时空分布成像的效果。

方法：在体外条件下证实89Zr-DFO Atezolizumab单抗的免疫反应性、结合亲和力和特异性。通过给原位荷瘤小鼠或接受/未接受Pembrolizumab治疗的新诊断GBM患者静脉注射89Zr-DFO Atezolizumab单抗，在注射后24、48和72小时采集PET/CT图像。在肿瘤和健康组织中检测定量放射性结合物的摄取。收集小鼠肿瘤样本或切除的人类肿瘤样本进行免疫组织化学（IHC）和免疫分型分析。

结果：89Zr DFO Atezolizumab单抗以高放射化学纯度（RCP>99%）制备。体外条件下证实89Zr-DFO Atezolizumab的放射性与细胞系PD-L1的表达水平正相关。89Zr-DFO Atezolizumab单抗可以高特异性检测出小鼠GBM肿瘤中的PD-L1，并且放射偶联物摄取值与IHC检测出的PD-L1表达水平正相关。所有患者未出现与使用89Zr-DFO Atezolizumab单抗相关副作用。在注射后48小时，患者体内的肿瘤中观察到89Zr DFO Atezolizumab单抗摄取量的高峰值，然而，接受/未接受Pembrolizumab治疗的患者肿瘤内的摄取量存在差异。

结论：89Zr DFO Atezolizumab单抗可以在临床前小鼠模型和GBM患者中实时、高特异性地显示PD-L1表达水平，并用以补充IHC等体外分析。

【徐锦芳，季剑雄】