【摘要】早产儿脑室内出血(IVH)是导致早产儿,特别是出生胎龄<32周早产儿死亡和严重神经系统残疾的重要合并症｡近年我国早产儿救治数量大幅增加,极早产儿(出生胎龄≥28~31周)/超早产儿(出生胎龄<28周)的存活率也有很大提升,但是超早产儿的IVH发生率高达48%,而且重度IVH发生率呈逐年上升趋势,显著高于发达国家水平,值得临床高度关注｡目前,国内尚无早产儿IVH预防的专家共识或指南,故中国医师协会新生儿科医师分会､北京医师协会新生儿专科医师分会组织专家,在参考国内外相关研究进展和诊疗指南基础上,制定《早产儿脑室内出血早期预防专家共识(2025)/Expert Consensuson Prevention of Intraventricular Hemorrhage in Preterm Infants (2025)》(以下简称为本共识),以规范早产儿IVH的预防和临床管理,从而降低早产儿IVH发生率,改善早产儿近､远期神经系统发育结局｡

【关键词】脑出血;脑室内出血;临床管理;综合预防;神经系统疾病;专家共识;婴儿,超低出生体重;婴儿,早产

早产(premature birth)是全球新生儿的健康问题｡尽管围产医学水平不断提高,但是近年来早产儿发生率未见显著下降趋势,每年全球出生早产儿仍然约为1500万例^[1]｡早产相关疾病不仅是导致新生儿死亡的主要原因,也是影响远期预后的重要因素｡其中,生发基质-脑室内出血(germinal matrix hemorrhage-intraventricular hemorrhage,GMH-IVH),以下将其简称为IVH,是导致早产儿,特别是出生胎龄<32周早产儿死亡和严重神经系统残疾的重要合并症^[2]｡国外文献报道,IVH在出生胎龄≥28~31周早产儿(极早产儿)中的发生率为17%,在出生胎龄<28周早产儿(超早产儿)中的发生率更是高达34%^[3]｡近年我国早产儿救治数量呈大幅增加趋势,极早产儿与超早产儿的存活率均有很大提升,但超早产儿IVH发生率仍然高达48%,且重度IVH发生率呈逐年上升趋势,显著高于发达国家水平,值得高度关注^[4]｡

早产儿IVH与其神经系统不良预后密切相关,即使是轻度IVH,也可增加其日后脑瘫､学习困难､认知障碍､孤独症谱系障碍等风险^[5-6]｡因此,做好IVH临床预防工作,对于降低早产儿IVH,尤其是重度IVH发生率至关重要｡目前,国内尚无关于早产儿IVH预防的专业共识或指南,仅在2012年由中国医师协会新生儿专业委员会发布过《早产儿脑损伤诊断与防治专家共识》^[7],其中涉及早产儿IVH的相关内容较少,而且年代久远,故中国医师协会新生儿科医师分会及北京医师协会新生儿科医师分会组织专家,在广泛查阅国内外文献,参考国内外早产儿IVH相关研究进展和诊疗指南基础上,经充分讨论后制定《早产儿脑室内出血预防专家共识(2025)》(以下简称为本共识),旨在进一步规范早产儿IVH的预防和临床管理,降低重度IVH发生率,改善早产儿近､远期神经系统发育结局｡

本共识已在国际实践指南注册平台上登记(登记号:PREPARE-2024CN082),对早产儿IVH预防的推荐意见,采用建议等级评估､发展和评价(Grade of Recommendations Assessment,Development and Evaluation,GRADE)系统,对纳入的证据质量与推荐强度进行评价分级^[8],见表1｡

本共识适用于临床对早产儿,尤其是超/极早产儿IVH的预防和临床管理｡本共识的主要读者群体为围产医学-新生儿专业及相关专业医护人员与基础研究人员,以及本专业研究生,也包括早产儿父母及参与早产儿护理的人员｡

1.1 文献检索策略

本共识通过英文关键词“neonates”“newborn”“preterminfants”“premature infant”“low birth weight”“very low birth weight”“extremely low birth weight”“intraventricular hemorrhage”“germinal matrix intraventricular hemorrhage”“intra-ventricular hemorrhages”“prevention”,以及相应中文关键词,分别检索中､英文数据库中关于早产儿IVH预防和临床管理相关研究文献｡其中,涉及的英文检索数据库包括PubMed､Embase､Cochrane Library,中文检索数据库包括中国生物医学文献数据库､中国知网､万方数据知识服务平台､中文科技期刊数据库(维普)和中华医学期刊网,检索时间设定为各数据库建库至2024年9月｡

1.2 文献纳入与排除标准

早产儿IVH早期预防相关研究文献纳入标准:①关于早产儿IVH早期预防文献类型为临床试验､队列研究､病例对照研究､系统综述和Meta分析等高质量研究;②国际上公开发表的早产儿IVH早期预防相关的专家共识/指南｡排除标准:排除与早产儿IVH早期预防无关､样本量过小､未经同行评议的文献和非学术性质的资料｡根据纳入､排除标准,由2名研究者独立筛选文献､提取资料,如遇分歧则由第3名研究者判定｡最终纳入关于早产儿IVH研究文献86篇,包括早产儿IVH早期预防相关指南7篇,系统性综述和荟萃分析23篇,随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)32篇,队列研究11篇,其他文献13篇｡

2.1 预防原则

推荐意见1:早产儿IVH的发生机制复杂,与早产儿脑发育特点､宫内感染､脑血流波动､颅内压变化等多种因素相关,需注重早产儿产前､产时和产后全过程的精细化管理,以预防早产儿IVH的发生[良好实践声明(good practice statement,GPS)]｡

目前认为,早产儿IVH发生最主要的因素包括如下方面｡①早产儿脑室管膜下胚胎生发基质(germinal matrix,GM)发育不完善;GM位于个体侧脑室底的室管膜下,为主要由增殖细胞､神经元和胶质细胞前体组成的原始细胞区域,通常在胎龄为26~32周逐渐发育成熟,34~36周后基本消失^[9-11]｡早产儿的GM由于发育不成熟,使其对于缺氧､酸中毒､高血糖､惊厥､脑血流变化等因素非常敏感,极易造成局部血管破裂而出血^[12]｡②早产儿脑血流的自我调节功能差^[9-10],液体输注过多､过快,循环血量增加,脑血流调节紊乱,均易引发脑出血^[13]｡③早产儿颅内顺应性变化､遗传因素及凝血功能障碍等,也与IVH发生有关｡

早产儿IVH发生既有其自身发育基础,也与产前､产时及出生后管理密切相关｡不合理的诊疗措施,可显著增加早产儿IVH发生风险｡因此,加强产前､产时和产后,尤其是早产儿出生后早期黄金1h的合理､精细化管理,是降低早产儿IVH,尤其是重度IVH发生的关键^[14]｡

2.2 临床诊断及分级推荐意见

推荐意见2:推荐床旁颅脑超声作为早产儿IVH的首要临床诊断手段(GPS)｡

文献报道,50%以上早产儿IVH发生在生后72h内,90%发生在生后1周内^[15]｡头颅彩色多普勒超声因其便携､可靠､高效､无创的优点,一直被认为是早产儿IVH早期诊断的最重要手段,应作为首选｡

Papile等^[16]首次提出早产儿IVH的分级标准(Papile标准)｡早产儿IVH的Volpe分级标准,是在Papile分级标准基础上修订产生的,目前已成为最被临床广泛接受的早产儿IVH临床分级标准^[17]｡目前临床一般将Ⅰ､Ⅱ级颅脑出血诊断为轻度IVH,Ⅲ､Ⅳ级出血诊断为重度IVH｡早产儿IVH分级标准的Papile分级标准与Volpe分级标准比较,见表2｡

2.3 早产儿首次头颅超声检查时机及后续检查频率

推荐意见3:对于临床状况稳定且无明显脑损伤临床症状的早产儿,建议在出生后4~7d进行首次头颅超声检查｡后续头颅超声检查的频率,需综合首次检查结果以及早产儿病情的稳定性进行评估后确定｡对于首次头颅超声检查结果正常,且病情持续稳定､无脑损伤临床症状的早产儿,不推荐过高频率(>1次/周)的头颅超声复查｡(证据级别低,推荐级别弱)｡

目前,关于早产儿头颅超声检查的最佳时机及频率,临床仍存在较多分歧^[18]｡既往研究结果似乎更倾向于对超/极早产儿,或极低出生体重(very low birth weight infant,VLBW)儿进行常规头颅超声检查｡早产儿出生后早期进行头颅超声筛查,有助于早期诊断IVH｡由于绝大多数早产儿的IVH发生在出生后1周内,因此在出生后1周进行头颅超声检查,对IVH的早期诊断至关重要｡

20世纪80年代,常规在早产儿出生后3d内进行头颅超声检查,部分甚至在出生后24h内进行｡若早产儿无明确颅脑出血症状,可在出生后1周内进行第二次头颅超声检查,此后每周检查1次即可^[19]｡在欧洲,常于早产儿出生后的第1､3､7､14､28天进行床旁头颅彩色多普勒超声检查,以确定是否发生IVH｡尽管更早､更高频率的头颅超声筛查有助于更早发现和诊断早产儿IVH,但是颅脑超声操作过程会对早产儿造成一定干扰和刺激,导致其血压和颅内血流波动,这些也是引发早产儿IVH的风险因素｡因此,北美国家对早产儿首次颅脑超声筛查的时机和频率相对保守｡加拿大推荐,对于出生胎龄<32周且临床情况稳定的早产儿,可在出生后4~7d进行首次头颅超声检查^[20]｡2020年,美国儿科学会推荐对所有出生胎龄≤30周,或出生胎龄>30周合并IVH显著危险因素且有明确脑损伤临床症状的早产儿,在出生后7~10d前进行首次头颅超声筛查^[21]｡

本共识建议,对于出生胎龄<32周､临床状况稳定且无明显脑损伤临床症状的早产儿,可在出生后4~7d进行首次头颅超声筛查,并依据超声检查结果进一步确定复查时间｡若上述早产儿的头颅超声检查结果无异常,可在出生后3~4周进行复查;若复查结果仍无异常,可在矫正出生胎龄为36周或出院时再进行复查｡一旦早产儿出现休克､脓毒症等严重病情变化,应及时进行头颅超声复查｡若早产儿头颅超声结果提示存在IVH等脑损伤,可视早产儿的出生胎龄､脑损伤程度和病情发展来决定头颅超声复查频率,早期复查间隔一般≤1周;若早产儿颅内病变稳定或缓解,可适当延长头颅超声复查间隔｡

2.4 早产儿IVH产前预防策略

推荐意见4:对孕龄<35孕周孕妇,有早产风险时,产前对孕妇采取足疗程糖皮质激素(antenatal corticosteroid,ACS)治疗措施,可有效降低早产儿IVH发生率｡(证据级别高,推荐级别强)｡

根据文献报道,对有早产风险孕妇采取足疗程的产前ACS治疗措施,有助于降低包括IVH在内的多种早产儿合并症的发生风险｡一项针对孕龄为24~28孕周有早产风险孕妇的RCT结果显示,ACS可有效降低其早产儿重度IVH的发生风险^[22]｡一项Cochrane系统综述纳入20个国家27项研究,涉及11272例孕龄<37孕周的孕妇和11925例早产儿的研究结果显示,对孕妇采取足疗程ACS治疗措施,可使早产儿死亡与呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,RDS)及IVH的发生风险分别降低22%､29%和42%^[23]｡另一项前瞻性队列研究纳入936例出生胎龄<32周早产儿的结果显示,ACS可通过改善早产儿RDS和缩短机械通气时间,降低IVH发生风险^[24-25]｡基于上述研究成果,多个国家的妇产科指南均建议,对孕龄为24~34+6孕周有早产风险孕妇采取足疗程ACS治疗措施^[24]｡因此,对于孕龄<35孕周有早产风险､同时胎儿有救治希望,包括生存极限早产儿的孕妇,建议采取ACS治疗措施,降低早产儿IVH发生风险｡至于在ACS的选择中,倍他米松和地塞米松哪个作为首选药物,则目前尚缺乏证据支持^[26]｡

推荐意见5:孕龄<34孕周孕妇早产临产,或择期剖宫产术分娩在即,早期(最好在分娩前4h内)对孕妇采取硫酸镁治疗,有利于早产儿神经系统保护,并降低其IVH发生风险｡(证据级别中等,推荐级别强)｡

既往研究表明,产前对孕母采取硫酸镁治疗,对早产儿神经具有保护作用^[27]｡证据表明,Mg2+参与细胞内糖酵解､氧化磷酸化､蛋白质合成和细胞膜完整性维持;同时Mg2+可以减少早产儿缺氧缺血再灌注后促炎细胞因子和氧化自由基的产生^[28]｡多项RCT结果显示,对孕母产前采取硫酸镁治疗,可降低早产儿死亡率,降低早产儿围产期脑损伤和脑瘫发生风险^[29]｡美国妇产科医师学会和母胎医学学会支持在孕母孕龄<32孕周时,对其短期(<48h)使用硫酸镁治疗,被认为对胎儿具有神经保护作用^[30]｡一项前瞻性对比观察性临床试验结果显示,孕龄为26~34孕周有早产风险孕母,产前采取硫酸镁治疗是安全的,可使早产儿IVH发生率降低50%^[28]｡一项纳入6项RCT,涉及5917例孕龄<34孕周产妇及其6759例胎儿的循证医学研究结果显示,与接受安慰剂孕妇相比,硫酸镁对合并早产风险孕妇的胎儿具有神经保护保护作用,可降低2岁以下儿童死亡或脑瘫复合发生率,并可能降低早产儿重度IVH发生率(RR=0.76,95%CI:0.60~0.98,P<0.05),但是未观察到对学龄儿童各项指标有明显益处｡由此可见,对于存在早产风险孕妇尽早给予静脉输注硫酸镁治疗,可使早产儿获益^[31]｡

推荐意见6:在分娩方式上,虽然尚无足够证据支持为降低IVH发生率而对早产儿常规采取剖宫产术,但对于胎龄<32周臀位胎儿,推荐首选剖宫产术｡(证据级别低,推荐级别弱)｡

研究表明,早产儿剖宫产术分娩率显著高于足月儿,差异有统计学意义(P<0.05)^[32]｡然而,剖宫产术分娩能否降低早产儿IVH发生风险,目前仍存在争议｡一项纳入62330例出生胎龄>24周新生儿的单中心回顾性研究显示,孕妇于孕龄<28孕周自然分娩与剖宫产术分娩者的产伤发生率比较,差异无统计学意义(aOR=0.8,95%CI:0.5~1.2,P>0.05),在危及早产儿生命或发生后果严重产伤,如早产儿脑出血和IVH､颅神经和肱神经损伤､长骨和锁骨骨折､眼部和面部损伤发生率方面比较,差异亦无统计学意义(P>0.05)^[33]｡但是另一项纳入1575例出生胎龄为23~31+6周早产儿的多中心回顾性队列研究发现,出生胎龄为23~27周早产儿,剖宫产术分娩的重度IVH风险低于自然分娩(OR=1.61,95%CI:1.01~2.58,P=0.049)^[34]｡一项涉及60068例出生胎龄<32周早产儿的队列研究结果同样表明,剖宫产术分娩可降低早产儿IVH及重度IVH发生率^[35]｡一项涵盖19项观察性临床试验,涉及16042例早产儿的荟萃分析结果显示,相较于自然分娩,实施剖宫产术分娩可提高早产儿存活率(OR=0.62,95%CI:0.42~0.90,P<0.05),并降低早产儿IVH发生率(OR=0.70,95%CI:0.57~0.85,P<0.05);选择性剖宫产术分娩虽未提高超早产儿生存率(OR=0.87,95%CI:0.53~1.44,P>0.05),但是子集分析表明,单胎臀位早产儿无论是选择性剖宫产术分娩(OR=0.56,95%CI:0.32~0.98),还是实际实施的剖宫产术分娩(OR=0.34,95%CI:0.13~0.88),死亡率均显著降低(P<0.05)^[36]｡

目前,美国妇产科医学会建议,对于出生胎龄为23~24周的早产儿,考虑采取剖宫产术分娩,胎龄为25周的早产儿推荐剖宫产术分娩^[37]｡我国台湾省将选择性剖宫产术作为出生胎龄≤27周,或出生体重<1000g早产儿中预防IVH的策略之一^[38]｡

由此可见,虽尚无充分证据推荐常规采用剖宫产术分娩早产儿以降低IVH发生率;但对于胎龄<32周臀位胎儿,推荐首选剖宫产术｡

推荐意见7:建议将孕龄<32孕周有早产风险的孕妇转运至3级围产中心分娩,以降低早产儿因出生后早期转运而增加的IVH风险｡(证据级别中等,推荐级别强)｡

研究表明,与在具备超早产儿救治能力的3级围产中心分娩的早产儿相比,在低等级围产中心出生后再转运至上级医院救治的早产儿,IVH风险显著上升｡一项针对67596例出生胎龄<32周早产儿的研究结果显示,出生后转运组早产儿的IVH及重度IVH发生率,明显高于未转运组(P<0.05)^[39]｡在英国,1/6早产儿出生后72h内需要转运至上级医院救治^[40];在加拿大,这一转运率高达20%^[41]｡

早产儿转运易引发IVH或使轻度IVH恶化,这可能与转运过程中多种因素导致的脑血流调节异常相关^[42]｡英国一项对3级新生儿救治中心出生的出生胎龄<32周早产儿的回顾性分析指出,出生后72h内转运可能是早产儿发生重度IVH的重要因素｡即便孕母接受了足疗程的产前ACS治疗,接受转运的早产儿重度IVH发生风险仍显著高于未转运者(P<0.05)^[40]｡因此,建议基层医院评估孕妇早产风险｡对于孕龄<32孕周有早产风险的孕妇,尽早进行产前转运,可降低产后转运给早产儿带来的IVH风险｡

2.5 产房内预防管理策略

推荐意见8:对于不需要复苏的早产儿,建议分娩时对其采取延迟脐带结扎(deferred cord clamping,DCC)策略,有利于提高早产儿血容量,降低IVH发生风险｡(证据级别高,推荐级别强)｡

DCC>30s,能保证足量血液和干细胞从胎盘输送至新生儿体内^[43]｡DCC可以改善新生儿脑氧合,对大脑起到保护作用｡循证医学研究结果表明,相较于生后即刻结扎脐带,DCC有助于降低早产儿重度IVH发生风险^[44]｡多项研究提供了有力支撑:一项针对出生胎龄<33周早产儿的RCT发现,出生时DCC>30s可有效提升早产儿血容量,减少贫血发生,且不增加IVH发生风险^[45];一项针对56项脐带管理策略RCT的网络荟萃分析显示,与即刻脐带结扎相比,DCC能使早产儿死亡率降低30%,这一结论在出生胎龄<33周亚组中同样成立(二者均评估为中等置信度),同时,DCC还能使早产儿IVH发生率降低30%,生后红细胞输注率降低>50%,这2项结果在网络荟萃分析中获得高置信度评价^[46];2023年《柳叶刀》发表的一项纳入48项RCT研究､共计6367例早产儿(出生胎龄<37周)的荟萃分析显示,DCC可降低早产儿出院前死亡率(OR=0.68,95%CI:0.51~0.91,P<0.05),为高质量证据^[47-48]｡此外,该杂志同年发表的另一项纳入47项RCT､共计6094例早产儿(出生胎龄<37周)的荟萃分析表明,更长时间(≥120s)的DCC可更显著降低早产儿出院前死亡率(OR=0.31,95%CI:0.11~0.80,P<0.05),为中等质量证据^[49]｡分娩时对早产儿实施DCC策略存在的主要风险为可能延误需要复苏早产儿的抢救^[46]｡对于出生时无需复苏的早产儿和足月儿,美国妇产科医师学会及助产学会､美国儿科学会均建议采取DCC≥30~60s^[47]｡

由此可见,本共识推荐,除需紧急复苏的早产儿外,分娩时应对其他早产儿采取DCC措施以降低IVH发生风险;从目前证据看,采取更长时间(≥120s)的DCC可能对早产儿更为有利｡

推荐意见9:对较大胎龄早产儿,单次或多次向婴儿侧挤压脐带(umbilical cord milking,UCM)可能有益,但对超早产儿,UCM对脑血流影响较大,可能增加IVH风险,不建议常规实施｡(证据级别高,推荐级别弱)｡

UCM相较于生后立即结扎,可通过快速增加新生儿血流量改善氧合并降低输血需求^[50]｡Toledo等^[51]针对出生胎龄<32周早产儿的前瞻性队列研究[UCM组(n=33),平均出生胎龄为28.8周;即刻结扎组(n=36),平均胎龄为29.1周]的结果显示,UCM组IVH发生率显著降低(P<0.05),并且2种方式均未增加母婴并发症风险｡一项网络荟萃分析^[52]进一步证实,DCC与UCM均可降低早产儿IVH发生率,二者比较,差异无统计学意义(P>0.05),但该研究存在局限性:①纳入研究样本量小,出生胎龄<29周早产儿比例低且基线数据不均衡;②缺乏DCC与UCM直接对比的高质量证据,故该结论不适用于超早产儿｡

值得注意的是,针对超早产儿的研究得出了不同结果:一项纳入胎龄为23~31周早产儿的非劣效RCT结果显示,与DCC组相比,UCM显著增加早产儿重度IVH发生率和死亡率(P<0.05)^[53];针对出生胎龄<28周早产儿的Meta分析(19项RCT)提示,UCM可能因脑血流骤增导致早产儿重度IVH风险升高^[54];最新系统评价亦确认,与DCC比较,UCM可能增加早产儿IVH发生风险(RR=1.82,95%CI:1.03~3.21,P<0.05)^[55]｡

由此可见,现有证据对UCM在早产儿中的应用尚存争议:虽可能改善一般早产儿预后,但是出生胎龄<28周超早产儿存在IVH风险增加倾向｡因此,目前不推荐对出生胎龄<28周超早产儿常规实施UCM｡

推荐意见10:务必高度重视早产儿的产房保暖,以及呼吸支持时的气道加温､加湿,这些措施都有助于降低早产儿IVH发生风险｡(证据级别中等,推荐级别强)｡

早产儿出生早期,因皮肤发育不成熟､皮下脂肪缺失,通过蒸发､对流和辐射等途径极易丢失热量,进而引发低体温､酸中毒等状况,增加IVH发生风险｡所以,产房保暖工作至关重要,产房温度应维持在26~28℃^[56]｡对于暖箱､包被､帽子､听诊器､电极片等早产儿用品,都要提前预热｡早产儿出生后不必擦干,应即刻放入聚乙烯塑料膜/袋保暖､保湿,戴上塑料膜内衬帽子,气管插管､脐静脉置管等操作也都要在塑料膜/袋内完成,同时注重气道的加温､加湿｡

一项涵盖29项RCT及16项非RCT的Meta分析,对产房保暖措施预防出生胎龄<34周早产儿低体温及改善预后进行系统评估的结果表明,支持采用产房温度≥23℃､手动模式的辐射保暖台､采用塑料或布帽等覆盖早产儿头部及用塑料膜/袋包裹早产儿等保暖措施,预防早产儿低体温｡此外该研究还发现,复苏时注重气道的加温､加湿,能降低早产儿中度低体温和重度IVH发生风险^[57]｡不过,该研究也指出,预防早产儿低体温的措施,尤其是组合使用时,可能增加其高体温发生风险,所以应实时监测早产儿体温^[57]｡

由此可见,临床必须高度关注早产儿的产房保暖,以及呼吸支持时的气道加温､加湿｡这些措施有助于降低IVH发生风险｡

推荐意见11:对于出生胎龄≥25周且自主呼吸良好的早产儿,可优先考虑无创通气支持;对于需要有创通气治疗的早产儿,建议采用容量目标通气的保护性通气策略｡(证据级别高,推荐级别强)｡

早产儿出生后,因肺发育不成熟,尤其是出生胎龄<32周的早产儿,几乎都需要借助有创或无创呼吸机进行支持治疗｡然而,机械通气治疗可能会干扰早产儿全身血流动力学和肺部气体交换,进而增加其IVH发生风险｡

对于危重早产儿,常规机械通气可能无法维持充足的气体交换,这时就需要更高强度的呼吸支持,比如高频振荡通气,以提供更强的气体交换功能｡但是高强度呼吸支持会使早产儿回心血量减少,影响脑血流,引发IVH^[58]｡此外,呼吸机使用不当或参数设置不合理,都可能导致早产儿体内二氧化碳(CO²)波动,致使脑血流调节异常,引发或加重IVH^[59]｡

容量目标通气能持续稳定输出潮气量,保证肺泡通气,减轻呼吸机相关肺损伤,目前在早产儿呼吸支持治疗中应用广泛^[60]｡一项纳入16项平行试验及4项交叉试验的系统回顾分析表明,容量目标通气可显著降低早产儿重度IVH发生率(RR=0.53,95%CI:0.37~0.77,P<0.05)^[61]｡

由此可见,本共识建议对需有创通气的早产儿采用以容量目标通气为主的保护性肺通气策略,以降低其重度IVH发生风险｡

推荐意见12:应当规范早产儿输血操作,减少早期因非必要的不当输血而引发的IVH风险｡(证据级别中,推荐级别弱)｡

研究表明,输血与早产儿出生后第1周发生重度IVH紧密相关｡一项针对181例出生胎龄<32周早产儿的单中心回顾性研究显示,接受输血量和这类早产儿的IVH发生率呈正相关(OR=1.9,95%CI:1.3~2.7,P=0.0001),多因素非条件logistic回归分析结果表明,输血是出生胎龄<32周早产儿发生IVH的独立危险因素(OR=7.38,95%CI:2.24~24.30,P=0.0001)^[62]｡另一项针对2716例VLBW儿的研究发现,出生后第1周接受输血的患儿中,27%发生IVH,而未输血者IVH发生率低于2%｡当VLBW早产儿输血率从58%降至25%时,IVH发生率降低50%^[63]｡血压波动､输血后血容量快速增加､红细胞提供的氧负荷增加及内皮细胞激活,都是导致VLBW早产儿脑血管病理生理改变的关键因素,进而引发IVH^[64]｡

一项纳入61项研究(16项为RCT､45项为非RCT的观察性研究)的荟萃分析指出,VLBW早产儿生后严格和宽松红细胞输注指征,与早产儿死亡率,新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis,NEC),早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity),支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)及IVH等疾病发生率均无明确关联^[65]｡不过,对VLBW早产儿采取相对严格的输血指征时,输血相关并发症的发生情况并不比宽松输血指征差｡

因此,有必要进一步规范早产儿生后早期输血措施,严格把控输血指征,降低并发症发生率｡早产儿生后确实需要输血时,血制品输注速率应控制为<10mL/(kg·h)｡

推荐意见13:不推荐对早产儿常规使用非甾体类药物预防IVH发生｡(证据级别高,推荐级别弱)｡

非甾体类药物(布洛芬､对乙酰氨基酚､吲哚美辛等)作为前列腺素合成的环加氧酶抑制剂,常被用于治疗早产儿动脉导管未闭^[66]｡研究发现,这类药物能够稳定早产儿脑血流,促进脑GM成熟,进而降低IVH发生风险^[67]｡一项早期多中心RCT,纳入431例出生体重为600~1250g早产儿的结果显示,与盐水对照组相比,在出生后6~12h内预防性使用低剂量吲哚美辛(0.1mg/kg,首剂在出生后2~6h静脉注射,随后每24h重复1次,共3剂),可将早产儿IVH发生率从18%降至12%｡治疗组209例早产儿中,仅1例(0.48%)发生Ⅳ级IVH,而对照组222例早产儿中有10例(4.50%)发生Ⅳ级IVH^[68]｡另一项研究表明,早期预防性使用吲哚美辛或布洛芬,都能降低早产儿IVH发生风险^[69],并且未发现受试儿出现消化道出血､肾功能异常及NEC等并发症增加的情况,但该研究样本量较小(n=93),为回顾性研究,结果可能存在偏倚｡

2023年的一项系统评价和荟萃分析也指出,吲哚美辛可降低早产儿重度IVH发生风险^[55]｡然而,该研究认为,由于缺乏吲哚美辛对早产儿长期神经发育有益的研究,且考虑到其不良反应,没有足够证据支持仅为短期受益就使用吲哚美辛预防早产儿IVH^[55]｡2020年的一项系统评价研究显示,预防性使用吲哚美辛虽能降低早产儿重度IVH发生风险,但似乎对其死亡或中/重度神经发育障碍复合发生风险无影响^[70]｡预防性使用布洛芬可能会略微降低早产儿重度IVH发生风险(中等质量证据),而预防性使用对乙酰氨基酚对早产儿重度IVH发生风险的影响则很不确定｡此外,一项纳入399例出生体重<1250g早产儿的单中心回顾性队列研究表明,早期预防性使用非甾体类药物不仅无法降低早产儿IVH发生风险,还会增加BPD风险和延长达到全肠喂养的时间^[71]｡以上研究结果均显示,目前尚不推荐常规使用非甾体药物预防早产儿IVH发生｡

推荐意见14:不推荐使用苯巴比妥钠预防早产儿IVH发生｡(证据级别高,推荐级别强)｡

早期的部分回顾性研究指出,苯巴比妥能够抑制早产儿全身血压波动,对缺氧缺血后的大脑有保护作用,似乎有利于预防早产儿IVH｡然而,一项Cochrane系统研究表明,苯巴比妥不仅无法降低早产儿IVH发生率､重度IVH发生率､出血后脑白质损伤风险､严重神经发育障碍风险或住院死亡风险,反而会增加早产儿对机械通气的需求^[72]｡2023年,研究者更新了该项Cochrane系统评价,再次确认与安慰剂相比,苯巴比妥在预防早产儿IVH发生风险和减轻IVH严重程度方面几乎毫无作用｡因此,不推荐将苯巴比妥用于临床预防早产儿IVH发生^[73]｡

推荐意见15:不推荐使用促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)预防早产儿IVH发生｡(证据级别高,推荐级别弱)｡

EPO不仅具有促红细胞生成作用,还是胎儿大脑发育过程中的关键营养因子｡文献报道,EPO可改善早产儿神经发育结局^[74]｡一项荟萃分析纳入4项RCT,涉及1133例出生胎龄<32周早产儿的结果显示,采用Bayley-Ⅲ量表对早产儿进行心理发育指数评分,接受EPO治疗的早产儿,心理发育指数评分<70分(相当于低于平均值2s,分数越高表示心理发育越好)的占比,低于接受安慰剂治疗的早产儿(OR=0.51,95%CI:0.31~0.81,P<0.05)^[74]｡2020年的一项Ⅲ期RCT(安慰剂对照､双盲)关于早产儿EPO神经保护试验(preterm EPO neuroprotection trial,PENUTTrial),旨在评估早期高剂量EPO对24~27周超早产儿神经保护的安全性和有效性｡该试验共纳入741例超早产儿,EPO组为376例,对照组为365例｡随访至2岁时,2组超早产儿死亡率或严重神经发育障碍发生率分别比较,差异均无统计学意义(P>0.05),表明早产儿出生后使用EPO并非预防严重神经发育障碍的保护因素(RR=1.03,95%CI:0.81~1.32)｡同时,2组超早产儿的早产儿视网膜病变､IVH､新生儿脓毒症､NEC､BPD发生率,以及血栓形成､红细胞增多症､高血压､休克等严重不良事件发生率方面,差异亦无统计学意义(P>0.05)^[75]｡同年,另一项纳入34项研究､涉及3643例超早产儿的荟萃分析同样表明,对出生后24h至矫正胎龄为32周时,对超早产儿进行高剂量EPO治疗,无法降低其2岁时严重神经发育障碍或死亡风险^[76]｡由此可见,本共识不推荐临床使用EPO预防早产儿IVH发生｡

推荐意见16:对于生后早期出现低血压的早产儿,需注意鉴别是否为正常宫内外切换过程中的允许性低血压｡应谨慎进行扩容及使用血管活性药物,避免增加早产儿IVH发生风险｡(证据级别低,推荐级别强)｡

低血压是早产儿常见症状,尤其在出生后24h内,临床常给予血管活性药物治疗｡文献报道,使用血管升压药治疗的早产儿,IVH发生率显著上升,脑室周围白质软化及脑神经发育不良结局发生率也明显增高,与未使用者相比,差异均有统计学意义(P<0.05)^[77]｡多项研究进一步证实此关联:一项对188例出生胎龄为24~28周,而且生后低血压早产儿的回顾性队列研究结果表明,对生后低血压早产儿采用血管活性药治疗,是导致其发生重度IVH和死亡的独立危险因素(OR=5.5,95%CI:2~17,P<0.05)^[78];另一项针对213例超早产儿的回顾性分析发现,出生后第1周对其采取血管活性药治疗,是导致其发生重度IVH的独立危险因素(OR=5.9,95%CI:1.6~9.3,P<0.05)^[79];Batton等^[80]前瞻性队列研究纳入367例出生胎龄为23~26+6周早产儿的研究结果显示,采用血管升压药治疗早产儿的重度IVH发生率(22%vs11%)和死亡率,均显著高于未采用者,差异均有统计学意义(P<0.05)｡

本专家组认为,尽管以上研究中使用血管活性药物组早产儿有除低血压外病情更危重的其他原因,但是采取血管升压药治疗早产儿更易发生全身循环波动,进而导致脑血流改变,是导致其IVH发生的重要原因｡因此,对于低血压早产儿,尤其是VLBW儿,使用血管活性药物及正性肌力药物时需格外谨慎｡对于无组织灌注不良的允许性低血压,应谨慎扩容,可不使用血管活性药物治疗;确需治疗时,应动态监测血压变化,及时调整药物剂量｡

推荐意见17:不建议常规使用止血药预防早产儿IVH｡不过,对于存在凝血功能紊乱或相关高危因素的早产儿,可考虑使用酚磺乙胺来降低其IVH发生风险｡(证据级别低,推荐级别弱)｡

早产儿IVH与凝血功能异常紧密相关｡早产儿自身凝血因子水平低,加之出生后感染､窒息等因素,会导致凝血因子消耗与生成不足,增加出血性疾病风险^[81]｡文献表明,出生胎龄<32周早产儿IVH的发生和凝血功能紊乱关系重大^[82]｡

酚磺乙胺作为肾上腺素能受体激动剂,能减少小血管出血,增强毛细血管内皮阻力,促进血小板黏附,进而降低出血风险^[82]｡40年前就有研究发现,酚磺乙胺有助于降低早产儿IVH发生风险^[83]｡Cochrane的一项荟萃分析指出,酚磺乙胺可降低出生胎龄<35周早产儿IVH发生率,但对其出生后28d内死亡率及2岁内神经发育障碍发生率无影响(P>0.05)^[84]｡近期一项系统综述研究也显示,出生后预防性使用酚磺乙胺是降低早产儿IVH发生的保护因素(RR=0.68,95%CI:0.48~0.97,P<0.05)^[55]｡酚磺乙胺治疗早产儿可能出现的不良反应为低血压,然而系统评价研究表明,接受酚磺乙胺治疗与接受安慰剂治疗早产儿的低血压发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)^[55]｡

由此可见,酚磺乙胺用于早产儿是安全的,在特定情况下对降低早产儿IVH的发生与发展具有保护作用,但尚无证据表明其能降低早产儿死亡率或改善神经发育结果｡因此,对于有凝血功能障碍､胎盘早剥､大面积挤压等相关高危因素的早产儿,可考虑出生后使用酚磺乙胺降低IVH发生风险,但不推荐常规使用止血药预防早产儿IVH｡

推荐意见18:建议对早产儿在生后早期采取集束化护理措施,以降低其IVH发生风险,具体措施包括:将头部置于中线位置､抬高温箱前头部15°~30°､对干扰较大的重要处置采用双人操作,以及避免换尿布时抬高臀部等｡(证据级别中,推荐级别弱)｡

目前普遍认为,早产儿头部位置与脑血流动力学相关,可能间接影响IVH的发生和发展｡将生后早产儿头部置于中线位置,有利于颈内静脉和颅内静脉引流,而头部向一侧旋转可能会使同侧颈静脉引流受阻^[85]｡虽然2017—2020年的2项荟萃分析均未发现头部中线位置能降低早产儿IVH和重度IVH发生率,但有低级别证据表明,仰卧中线位或许对降低早产儿死亡率有益^[86-87]｡因此,关于头部中线位置能否降低早产儿IVH和重度IVH发生率,还需要大样本､多中心的RCT进一步研究和证实｡不过,考虑到其在降低死亡率方面的潜在益处,多数中心仍将此纳入集束化护理｡

集束化护理对于减少对早产儿脑血流动力学的干扰至关重要｡荷兰一项多中心研究表明,在早产儿出生后72h内,采取一系列综合护理措施,如头部中线定位､抬高温箱前头部15°~30°､避免静脉液体输注过快,以及在换尿布等护理操作时避免快速抬高下肢等,可降低出生胎龄<30周早产儿的IVH发生率^[88]｡所以,对于出生后的早产儿,应实施一系列集束化护理操作,尽可能减少对其脑血流动力学的干扰,进而降低IVH发生率｡目前临床推荐的预防早产儿IVH的集束化护理操作,见表3｡

本共识基于当前国内外在早产儿IVH领域的主要研究进展与已有证据,广泛征求新生儿专家意见后制定而成｡其内容包含IVH的临床分级､诊断方法,以及产前､产时和新生儿重症监护病房诊治中的关键预防措施,为早产儿IVH的规范管理,尤其是有效预防提供了有力指导｡

制定过程中,专家组虽尽力查阅相关文献和研究证据,但因早产儿IVH涉及因素广泛,部分与IVH预防相关的措施可能未被推荐意见涵盖｡同时,受当前研究局限性影响,一些推荐意见缺乏高质量证据支撑,推荐强度较弱｡未来,专家组将依据新积累的研究证据,及时更新､修订本共识,确保其时效性与有效性｡《早产儿脑室内出血早期预防专家共识(2025)》共识意见､证据等级､推荐强度汇总情况,见表4｡

综上所述,本共识依据现有证据为早产儿IVH预防提供指引｡早产儿IVH管理应将重点前置,做好提前预防｡本共识的制定有助于临床医师加深对早产儿IVH的理解,通过规范管理和预防措施降低IVH,特别是严重IVH的发生率,进而改善早产儿神经系统预后,提升整体人口素质｡

利益冲突 作者声明不存在利益冲突

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