针对急性缺血性卒中的神经保护药物研发已历时数十载，其作用靶点聚焦于缺血半暗带区域——通过增强该区域对低灌注的耐受性、延缓缺血核心区扩展（即卒中进展）来实现脑保护。尽管已有多种不同作用靶点的神经保护剂开展研究，但在预设主要终点的随机安慰剂对照试验中均未显示出临床获益。其中，nerinetide（也称为NA-1）作为抑制PSD-95蛋白与含GluN2B亚基的NMDA谷氨酸受体及神经元型一氧化氮合酶相互作用的肽类制剂，在啮齿类和非人灵长类动物模型中均展现出减轻缺血性脑损伤的潜力。然而三项评估其安全性和有效性的大规模随机临床试验均未能达到主要终点——这提示nerinetide对人类可能无效，或临床研究设计未能准确复现临床前实验条件。

动物研究显示，nerinetide在缺血发作3小时内给药且存在再灌注时效果最佳，永久性血管闭塞模型中疗效显著降低。这表明其可能作为桥接治疗延缓卒中进展直至实现血管再通。基于此，ESCAPE-NA1和ESCAPE-NEXT两项随机试验（合称ESCAPE研究）纳入了拟行血管内取栓的患者给予nerinetide或安慰剂。虽然取栓情境类似实验常用的暂时性大脑中动脉闭塞模型，但这两项试验将给药时间窗扩展至12小时（而非动物实验验证的3小时），且ESCAPE-NA1中超半数受试者在奈瑞肽给药前已接受阿替普酶——当组织纤溶酶原激活剂先于奈瑞肽给药时，生成的纤溶酶会降解该肽类物质使其失效。

FRONTIER试验则采用院前急救车给药设计，确保疑似卒中患者在3小时时间窗内接受奈瑞肽（后续溶栓治疗需入院后进行）。这种设计使该肽类制剂能在被纤溶酶降解前进入靶组织（其血浆半衰期仅5-10分钟）。但该研究纳入人群包含出血性卒中、短暂性脑缺血发作及卒中模拟病等非目标患者，以及未接受再通治疗的缺血性卒中患者，同样偏离了动物实验设计。

鉴于动物实验与临床试验结果的显著差异，我们提出假设：三项nerinetide试验中符合3小时治疗时间窗且接受再通治疗（即复现动物实验条件）的急性缺血性卒中患者可能获得临床获益。2025年3月来自加拿大的Michael Tymianski等在Lancet neurology上公布了三项随机试验个体化患者数据的meta分析，旨在探讨在这三项临床试验中符合动物实验纳入标准的亚组患者（即急性缺血性卒中发病3小时内接受治疗且计划进行再通治疗者），nerinetide是否可能显现临床获益。

本项事后个体患者数据荟萃分析整合了ESCAPE-NA1、ESCAPE-NEXT和FRONTIER试验数据（三项试验在13个国家135家卒中中心开展：加拿大、澳大利亚、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、挪威、新加坡、韩国、瑞典、瑞士、英国和美国）。纳入标准包括：急性缺血性卒中发病3小时内入组、接受试验药物（nerinetide或安慰剂，1:1随机分组）治疗、计划接受静脉溶栓和/或血管内取栓再通治疗。主要终点为第90天应答者比例（应答者定义为达到各试验预设主要终点的预后良好患者）。

2015年3月26日至2023年1月31日期间，三项试验共纳入2487例受试者，其中690例符合本项荟萃分析标准（nerinetide组389例，安慰剂组301例）。男性364例（53%），女性326例（47%），中位年龄76岁（IQR 66-83），美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）基线评分中位数17分（11-21）。第90天时，奈瑞肽组应答者比例为56%（216/389），显著高于安慰剂组的48%（144/301）（校正比值比[aOR] 1.48，95% CI 1.07-2.06；p=0.017）。两组死亡率无显著差异（nerinetide组16% [62/389] vs 安慰剂组18% [55/301]；aOR 0.81，95% CI 0.53-1.24；p=0.34）。两组均未发现安全性问题。

最终作者认为，nerinetide在改良Rankin量表评分、卒中恶化发生率及梗死体积等多个结局指标上均显示出具有临床意义的获益。因此，对于卒中发病3小时内且计划接受再通治疗的患者，nerinetide可能具有神经保护价值。这些纳入标准值得在未来试验中进一步验证。

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