《Frontiers of Hormone Research》2024年刊载[55:119-132.]意大利IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche的Federica Guaraldi , Luisa Di Sciascio , Tarik Ziyad Tarik Shwaish ,等撰写的《分泌GH的腺瘤还是肿瘤？垂体瘤的命名、分类和特征。GH-Secreting Adenoma or Tumor? Issues in Pituitary Neoplasms Nomenclature, Classification, and Characterization》（doi: 10.1159/000539946.）。
肢端肥大症是一种罕见的疾病，其特征是生长激素（GH）的慢性高分泌，从而导致其介质胰岛素样生长因子1 （IGF-1）的高分泌，在>95 %的患者中，由于分泌GH的垂体腺瘤(PA)/垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）。PAs/PitNETs在临床、生化、放射影像学、术中和组织学特征上具有极大的异质性，与其他组织学上的良性病变不同，PAs/PitNETs由于局部侵袭性行为、治疗后的耐药/复发，以及（尽管非常罕见）转移，可导致显著的致病率。PAs/PitNETs的分类和命名随着时间的推移而不断变化，反映了对其复杂生物学的了解，目的是对患者风险进行分层，从而制定统一的治疗策略。根据最新的WHO分类，基于垂体转录因子（即Pit-1、TPIT和SF-1），分泌GH的PAs/PitNETs属于Pit-1谱系。根据免疫组织化学和肉芽组织的激素染色，可以区分出几种亚型，即生长激素细胞型（稀疏颗粒性和致密颗粒性）、混合型（泌乳素生长激素细胞型、混合生长激素-泌乳素细胞型和嗜酸性干细胞型）和多激素型（成熟Pit-1谱系和未成熟的Pit-1谱系），具有不同的临床和放射影像学特征。不幸的是，这种分类并不能完全反映肿瘤表型谱，没有考虑药物靶受体（即生长抑素）的存在，也没有考虑分子特征，相反，这些特征越来越多地被证明会影响生物学行为。因此，仍需要各学科垂体专家的努力，以达到更全面、更详细的PitNET分层，通过精准医学提高患者医护水平。
引言
垂体腺瘤(PAs)/垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的分类和命名法近年来随着对其生物学知识的增加而发生了深刻的变化，试图根据其进袭性对这些病变进行分层，从而统一和改善患者管理。组织病理学分类的演变反映了分子遗传技术和免疫组织化学染色的进步，这些技术与临床、放射影像学和术中数据一起是表征PAs/PitNETs的基础，PAs/PitNETs在形态特征、激素分泌和行为方面具有极大的异质性。事实上，尽管组织学上是良性的，但不可忽视的一部分PAs/PitNETs表现出局部侵袭性，对治疗没有反应或仅部分反应，或在完全手术后复发，并且很少转移，因此导致重要的发病率和死亡率。此外，这种复杂性使诊断和管理具有挑战性，并要求患者由三级医疗中心（“垂体卓越中心”，PTCOE）的多学科熟练团队管理，三级医疗中心的定义基于各学科的临床和学术表现的数量和质量，包括神经病理学家。
在2021年第5版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（CNS5）和2022年第5版世界卫生组织（WHO）内分泌和神经内分泌肿瘤分类（ENDO5）中，PAs/PitNETs主要根据细胞谱系进行分类，然后根据激素免疫组化和细胞形态进行亚型。分泌GH肿瘤来源于Pit-1细胞系（表1），由生长激素细胞（致密颗粒性和稀疏颗粒性）、混合细胞（泌乳素生长激素细胞型、混合生长激素-泌乳素细胞型和嗜酸性干细胞型）和多激素细胞（成熟的和未成熟的Pit-1细胞系）组成。
本文综述了垂体肿瘤命名法演变的主要概念步骤；从肿瘤表型和治疗定制的角度，关注目前关于预测肿瘤进袭性的临床放射学和分子特征的知识；最后，讨论该领域仍未解决的问题。
表1。肢端肥大症/巨人症的组织学亚型。
分泌GH/生长激素细胞的生理学研究
生长激素细胞或分泌GH细胞约占腺垂体细胞的50%。它们主要位于垂体的外侧部分，少数分散在腺体的中间部分。它们是中等大小的卵形细胞，具有相对突出的核仁和丰富的嗜酸（嗜酸性）颗粒，在免疫组织化学中具有强烈的弥漫细胞质GH染色。它们的数目、形态和免疫反应性在整个生命过程中保持相当稳定。
生长激素细胞的发育和生长激素的转录是由Pit-1的表达决定的，Pit-1是一种调节细胞向生长营养、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞分化的核转录因子。为了正常发挥功能，Pit-1需要PROP1 （Pit-1的先知），这是一种生长因子，可以诱导Pit-1型细胞的发育，也可以诱导促性腺细胞的发育，理论上，促性腺激素细胞依赖于SF-1和GATA2的表达。所有这些生长因子都存在于成人胚胎垂体中，并在病理实践中常规用于表征垂体腺瘤(PAs)/垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）。
慢性分泌生长激素超量发生在儿童在骨骺完全闭合前导致巨人症，而在成人则导致肢端肥大症。大多数病例是由PA/PitNET引起的；一些异位（特别是在胰腺和肺部）分泌GHRH肿瘤的病例已被报道。
绝大多数分泌GH的PAs/PitNETs是散发的，而少数与遗传综合征相关，这些遗传综合征由位于染色体11q13上的肿瘤抑制基因MEN 1 （Multiple endocrine neoplasia type I，位于11q13上的肿瘤抑制基因）、PRKAR1A（蛋白激酶a调节亚基-1- α，位于17q24上）、CDKN1B （12p13上的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B）和AIP （11q13上的AHR -芳烃受体-相互作用蛋白）突变决定。MEN1和PRKAR1A突变分别导致MEN1综合征和卡尼复合证（CNC）的发生；MEN1综合征是一种常染色体显性遗传性状。23% - 30%的MEN1患者存在PAs/PitNET，其中分泌PRL型（60%）和分泌GH型（20%）为最常见的亚型。PAs/PitNETs患者在X染色体（X连锁肢端肥大巨人症）、垂体肿瘤转化基因（PTTG）过表达和AIP突变中也发现了遗传异常。许多肿瘤含有一种突变形式的Gs蛋白，它刺激AMPc，进而刺激生长激素分泌，即使在没有释放GHRH的情况下也是如此。
从分泌GH垂体腺瘤到垂体神经内分泌瘤（PitNET）：命名变化的基本原理和临床意义
1996年，Kovacs等人首次提出腺垂体肿瘤的临床-病理综合分类，目的是预测肿瘤的侵袭性、治疗反应，从而预测患者预后。因此，基于对腺垂体细胞肿瘤转化和生长机制的逐渐深入了解以及诊断技术的改进，随后提出了各种分类，这些分类基于临床放射影像学、生化、术中、组织学和分子等因素的整合。特别是，从2017年开始，一些专家提倡评估垂体转录因子（PTFs）的重要性；即SF-1、TPIT和Pit-1)，然后，作为第一个诊断步骤，对激素和其他蛋白质进行免疫组织化学染色，因为针对PTFs的抗体比垂体激素的免疫染色更具特异性和可重复性，并且对于识别无功能肿瘤的肿瘤分化，区分多发肿瘤和同步肿瘤，以及确定转移病例的起源部位非常有帮助。这一建议最终被CNS5和ENDO5所采纳。
此外，2016年，国际垂体病理俱乐部（International Pituitary Pathology Club）成员建议将“腺瘤”一词替换为“垂体神经内分泌肿瘤”或“PitNET”，因为尽管其组织学特征为良性病变，但相当数量的病例是局部侵袭性的，根治性手术后复发，对药物/放射影像治疗反应较差，更罕见的是转移，因此在发病率和死亡率方面给患者带来了巨大的负荷。因此，与没有远处转移的“垂体癌”相反，表示对患者健康或预期寿命没有影响的病变的术语“腺瘤”似乎不再适用于垂体肿瘤。2018年，世卫组织和国际癌症研究机构（IARC）提出了“神经内分泌肿瘤”一词，用于描述全身的神经内分泌增生，并将其分为两类：高分化、低级别的“神经内分泌肿瘤”（NETs）和进袭性未分化的“神经内分泌癌”。为了解决专家对垂体肿瘤命名法的争议，并使垂体肿瘤的分类与其他NETs一致，WHO决定保留这两个术语，并在ENDO5中以“PitNETs/pituitary adenomas”表示。
此外，基于由神经外科医生治疗、神经病理学家进行组织学诊断的假设，由腺垂体细胞产生的肿瘤在2021年CNS5中首次被纳入中枢神经系统肿瘤，并命名为“垂体腺瘤/PitNETs”。在这两种分类中，转移性病变都被标记为“垂体癌”。然而，与其他器官的其他PitNETs不同，对APT的分期尚未形成明确的共识。最后，命名法的改变伴随着第11届国际疾病分类将所有PAs/ PitNETs从良性疾病重新编码为恶性疾病，高估了局部侵袭性的流行程度，甚至高估了这些病变转移的风险，并可能导致过度和/或不适当的治疗和监测。
PAs/PitNETs的分类：最新进展
ENDO5和CNS5根据PTFs在3种细胞系及其亚型中的表达对PitNETs进行分类：(1)Pit1细胞谱系：生长激素细胞系、泌乳素细胞系、MS（泌乳素生长激素）细胞系、促甲状腺素细胞系、成熟的多激素Pit1细胞系、未成熟Pit1细胞系、嗜酸性干细胞、生长激素细胞系和混合性泌乳素生长激素细胞系瘤；(2) Tpit谱系：促肾上腺皮质激素细胞瘤；(3) SF-1谱系：促性腺激素细胞瘤。没有明确谱系的肿瘤被单独考虑，包括未分类的多激素肿瘤（有多种激素染色和分泌的组合）和零细胞肿瘤，没有腺垂体谱系分化的证据。PIT-1谱系肿瘤家族是最复杂的，因为它包括6种腺垂体细胞类型中的4种，此外，可以从一种亚型波动到另一种亚型，可能或多或少地发挥作用（分泌多变激素和随后的生化和临床表型）。此外，一些PAs/PitNETs也可能由分化程度较低（未成熟）的细胞和/或属于不同细胞谱系的细胞组成。生长激素细胞型、泌乳素细胞型和促肾上腺皮质激素细胞型肿瘤亚型为“稀疏颗粒性”（SG）和“致密颗粒性”（DG）。DG生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞PAs/PitNETs与正常细胞相似，因此通常具有激素活性并与气血红润性疾病（florid disease）相关；相反，SG肿瘤的活动性较低，进袭性较强，可能是因为诊断较晚。泌乳素细胞呈现相反的特征。
根据Kreutzer等和Brzana等的研究，在生长激素细胞瘤中，颗粒对术后缓解（DG为73.7%，SG为61%）、对生长抑素类似物的反应（88.7%，SG为66.7%）和手术组织中SSTR2A表达（100%,50%）有影响。相反，Swanson等发现无侵袭和较低的术前IGF-1水平，而不是组织学亚型，可以预测术后缓解。
低分子量角蛋白（LMWK，特别是CAM5.2）染色有助于在PTF染色缺失或微弱的情况下表征PAs/PitNETs并对其进行分型。例如，促性腺激素细胞瘤通常不表达或表达有限的LMWK，而促肾上腺皮质激素细胞PAs/PitNETs的典型细胞质强烈表达，但在DG和>70 %的SG生长激素细胞PAs/PitNETs“纤维效体”中，检测到核周模式（while intense cytoplasmic expression is typical of corticotroph PAs/PitNETs, perinuclear pattern is detected in DG and >70% of “fibrous bodies” in SG somatotroph Pas/ PitNETs）。
应评估Ki67以确定增殖指数，根据其他器官产生的NETs，使用人工计数或自动图像分析核算法，并优先报告每平方毫米的阳性核数（而不是高倍镜视野），尽管尚未定义广泛接受的PitNETs分级系统。根据胃-肠-胰腺NETs，欧洲垂体病理学组建议在两个热点中定量ki67，独立于染色强度，每个热点共500-1,000个细胞，并报告ki67为占肿瘤细胞总数的阳性细胞核百分比。Ki67≥3%的患者目前被认为有复发风险，尽管一些作者建议将阈值提高到>10%。不建议常规评估生长抑素受体（SSTR），因为对于SSTR 作为生长抑素类似物（SSAs）反应预测因子的临床有效性仍存在争议。最后，WHO分类强调了整合临床生化和放射影像学特征以给出临床行为指示的重要性。
导致生长激素高分泌的PAs/PitNETs的分类和特殊的临床组织学特征
生长激素细胞（Somatotroph） 垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）
大多数生长激素细胞瘤起源于鞍区。异位肿瘤非常罕见，主要位于蝶窦、鞍上区（垂体柄）、斜坡、海绵窦和鼻咽部。鞍外侵袭包括但不限于海绵窦、骨和窦腔粘膜。根据大型手术系列，生长激素细胞瘤约占所有PitNETs的10% - 15%，如果考虑到含有生长激素细胞成分的混合/多激素肿瘤，则占25% - 35%。免疫组化显示肿瘤GH阳性，弥漫性PIT1阳性，其他PIT1谱系激素阴性。
根据含分泌GH颗粒的密度和细胞质角蛋白丝的组织结构，生长激素细胞分化的PitNETs可分为致密颗粒性和稀疏颗粒性两种临床相关的组织学亚型，而与它们的功能状态无关。
致密颗粒性生长激素细胞PitNETS
致密颗粒性生长激素细胞瘤（DGSTs）占病变的65%-85%；它们通常较小，侵袭性较低，发生在较年轻的年龄，与稀疏颗粒性生长激素细胞瘤（SGSTs）相比，临床表现更为明显。
DGSTs由富含嗜酸性细胞质的细胞组成，这与其的含分泌GH的致密颗粒有关。此外，它们通常表现为低分子量细胞角蛋白（即CAM5.2和细胞角蛋白18）的核周细胞质阳性，而细胞角蛋白19和20呈阴性。
一部分生长激素细胞瘤具有GNAS的激活突变。患者典型表现为肢端肥大症，对SSAs反应良好，DGST表型，MRI显示肿瘤T2低。DGSTs和MS肿瘤表现出生长抑素反应性。不推荐常规分子检测。
稀疏颗粒性生长激素细胞PitNETS
SGSTs占15%到35%的生长激素细胞PitNETs。它们在<50岁的人群中更为普遍，并且往往表现出较轻的临床症状，因此它们可能被误诊为无功能的PitNETs。与DGSTs相比，SGSTs在免疫组化时的GH表达明显降低，诊断时的尺寸较大，生长较快；在大多数患者中，Ki67增殖指数为>3 %，表明具有较强的进袭性行为。
它们由嫌色细胞或轻度嗜酸性细胞形成。绝大多数细胞（>70%）呈现低分子量细胞角蛋白阳性的纤维小体，在这些结构外很少或没有细胞质阳性；α亚基不表达，E-cadherin显著减少，这可能是导致典型构架畸形]的一个因素。
混合性PitNETs
MS(泌乳素细胞生长激素细胞）肿瘤
MS PitNETs由单一的Pit1谱系细胞组成，在IHC中显示α-亚基、泌乳素和GH。细胞具有强烈的嗜酸性，在组织学和免疫组化方面与DGSTs相似，除了额外产生泌乳素和ERα。除了高泌乳素血症患者外，临床和生物学方面与DGSTs非常相似。MS肿瘤多见于巨人症儿童，其分泌活性强，临床表现丰富，有利于在肿瘤尚小时早期发现。2020年，Neou等证明MS肿瘤的转录组谱与生长激素细胞瘤分离；这可能至少部分归因于MS肿瘤中GNAS相关改变的频率。根据体外研究，MS对SSAs有反应，也可能对多巴胺激动剂有反应。然而，关于人类对药物治疗反应的文献数据很少。
混合性生长激素细胞-泌乳素细胞瘤
混合性生长激素细胞-泌乳素细胞瘤（MSLTs）是由Pit1谱系腺垂体细胞组成的分化良好的PitNETs，具有不同的生长激素细胞和泌乳素细胞群。这两种细胞类型都可以是致密颗粒性或稀疏颗粒性，且两者的不同组合是可能的。所有肿瘤细胞均表达Pit1，而只有分泌泌乳素的细胞表达Erα。MSLT不同于MS肿瘤，因为在MS肿瘤中，单个单晶细胞群同时产生GH和PRL。
大多数MSLT位于鞍内，鞍上和/或鞍旁延伸。临床表现包括巨人症和/或肢端肥大症，伴有高泌乳素血症的表现，这是由于共同分泌GH和PRL。大肿瘤患者也可能出现肿块占位效应的体征和症状。MSLT通常发生在5 - 6岁的患者。青春期前发病的病例通常发生在遗传性综合征或散发的非综合征性肢端肥大巨人症中，即家族性孤立性垂体腺瘤，X连锁肢端肥大巨人症（这些患者以女性为主）。对于年龄≤30岁的肢端肥大症/巨人症患者，推荐进行种系和/或散发性突变的遗传筛查。不需要其他分子检测来诊断散发性MSLT。
混合性肿瘤术语难治性，手术治愈率低，更容易侵袭附近组织。与MS或单纯的生长激素细胞瘤相比，MSLT体积更大，根治成功率较低。这可能是由于这些肿瘤中许多都含有SG型生长激素细胞成分。
嗜酸性干细胞肿瘤（Acidophil Stem Cell Tumor）
嗜酸性干细胞肿瘤（ASCTs）占所有PitNET的2%左右。在WHO 2023内分泌肿瘤分类中，它们被归类为由Pit1谱系腺垂体细胞组成的未成熟PitNETs。有部分泌乳素细胞和有限的生激素细胞分化，嗜酸性肿瘤细胞特征和巨大的线粒体。
它们呈现大量颗粒性细胞质，有丰富的线粒体，可以是嫌色的，也可以是嗜酸性的。抗线粒体抗原（AMA）染色可用于识别这些特征。他们表现为弥漫性PIT1，多变的泌乳素，ER和少量/不存在GH阳性。其他垂体转录因子和垂体激素染色均为阴性。CAM 5.2染色显示1/3的肿瘤散在核旁纤维体。
它们起源于鞍区并经常侵袭鞍旁结构。通常，患者的临床表现为高泌乳素血症，肢端肥大症较少出现（IGF1和GH血清水平低）。由于高泌乳素血症症状为主，肢端肥大症的诊断可能会被遗漏。这种现象被称为“易变的（fugitive）肢端肥大症”。
嗜酸性干细胞肿瘤对多巴胺激动剂或SSAs无反应。因此，治疗的基础是手术和放疗；肽受体放射性核素疗法和新的化学疗法正在研究中。
多激素瘤
成熟多激素Pit1谱系肿瘤
报道的成熟多激素Pit1谱系PitNETs通常位于鞍区，并可向邻近结构扩展。它们是分化良好的PitNETs，由嗜酸细胞质的Pit1细胞系细胞组成，广泛呈GH阳性。TSH、PRL和α-亚基以及GATA3和ER的多变免疫反应性。诊断这些PitNETs不需要分子检测。SSTRs表达似乎对确定SSTRs在这些肿瘤中的有效性具有预测价值，但数据很少。
未成熟Pit1谱系肿瘤
未成熟Pit1谱系肿瘤以前被定义为“静默亚型3腺瘤”，由未成熟的垂体神经内分泌肿瘤组成，由Pit1谱系腺垂体细胞组成，具有细胞学异型性，向甲状腺、生长激素细胞和/或泌乳素细胞分化有限。肿瘤细胞表达Pit1（弥漫性）、ER和GATA3（局灶性）。
它们通常表现为大且有进袭性的肿瘤，复发率很高，预后差。患者可能表现为肢端肥大症、高泌乳素血症和/或甲状腺功能亢进症（在过去，这些肿瘤被广泛认为是无功能的）。
早期识别进袭性PAs/PitNET：一个悬而未决的问题
与PAs/PitNETs相关的最重要的问题是对进袭性垂体瘤（APT）缺乏统一的定义和预后因素，因此仍然未知其真实发病率。
2018年，欧洲内分泌学会（European Society of Endocrinology）将APTs定义为“体积大、增殖快、对适当治疗反应差或无反应并伴有疾病复发的肿瘤”。这一定义有两个主要的局限性：(1)由于在类型和参考截止点上缺乏标准化，术语“大尺寸”和“快速扩散”可以有各种不同的解释；(2)术后复发/生长率和治疗耐药性只能在接受治疗的患者中进行评估，因此不适用于整个PitNETs人群。
2013年，根据肿瘤侵袭行（1级或2级）和增殖性（a级或b级）提出了PAs/PitNETs的5级预后分类[63]，随后由包括2,565例患者的独立研究总体验证。如果特征正确，2b肿瘤（侵袭性和增殖性）约占整个手术系列的8%，并且与肿瘤类型和亚型无关，其进展和复发的风险较高（比其他级别高4-8倍）。然而，Trouillas的分级只适用于已经接受过手术治疗的患者。
一些组织学亚型，如稀疏颗粒性生长激素细胞瘤、静默性和Crooke细胞促肾上腺皮质激素细胞瘤以及静默性多激素Pit1阳性肿瘤，通常更具进袭性，尽管组织类型在预测治疗反应方面的预后影响仍有待确定。
Ki67指数也是如此，因为>10%的值更常见，但不排除APTs和转移性PAs/PitNETs，而较低的值不排除它们，有丝分裂计数，因为>2/10 HPF值提示但不排除APTs，而p53表达-在p53突变的癌症中，蛋白质经常增加，但并不总是增加，因为蛋白质降解减少，与ATP或转移性PitNETs相关的阈值尚未确定。
基于一项全面的文献综述的结果，Burman等建议在促肾上腺皮质激素细胞侵袭性大腺瘤的（特别是在男性）患者中，怀疑有APT；大的泌乳素瘤对高剂量无反应或对多巴胺激动剂失去敏感性；生长抑素类似物治疗期间生长激素细胞侵袭性大腺瘤进展无功能侵袭性大腺瘤，特别是促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，转变为功能性肿瘤；手术或放疗后快速复发/进展；Ki67> 10%，有丝分裂计数高，p53广泛表达，TP53或ATRX突变。
根据临床和组织学特征，起源处的APT和转移性肿瘤没有表现出特殊的放射影像学特征（ As per clinical and histological features, APTs and metastatic tumors at the origin do not present peculiar radiological characteristic(s)）。
未来的视角
一些遗传和表观遗传（即组织微环境、表观遗传或DNA改变）的变化与垂体肿瘤的转移潜力有关。P53免疫反应性已在转移性PitNETs中发现，而TP53突变已在许多进袭性PitNETs中得到描述。PTEN和ATRX突变在转移性肿瘤中也有报道。此外，转移性PitNETs也出现在有发生肿瘤遗传倾向的人群中。最后，肿瘤微环境——由免疫和基质细胞、细胞因子、趋化因子和生长因子组成——似乎有助于垂体肿瘤的发生、进展和转移。
结论
PAs/PitNETs广泛的生物学和临床异质性使得其分类复杂且不断发展。特别是在PTCOE中进行的系统的免疫组织化学染色针对PTFs、垂体激素和其他特异性蛋白的抗体，理论上可以对PitNETs进行分类，并与垂体外起源的转移和鞍区病变进行鉴别诊断。另一方面，需要进一步的研究来更好地确定垂体肿瘤发生和进化的机制，从而确定早期预测进袭性的因素和免疫组织化学标志物的截断点，从而对风险进行分层和定制患者管理。
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