《Journal of Neurosurgery》杂志2025年2月28日在线发表美国明州罗切斯特市Mayo Clinic和日本东京The University of Tokyo Hospital,的Yuki Shinya , Sukwoo Hong , Christoph Wipplinger 等撰写的《对立体定向放射外科治疗后进展的垂体腺瘤的补救性经鼻蝶窦手术的安全有效的治疗效果。Safe and efficacious therapeutic outcomes with salvage endonasal transsphenoidal surgery for pituitary adenoma progression following stereotactic radiosurgery》（doi: 10.3171/2024.10.JNS241682.）。
目的：
垂体腺瘤（PAs）约占所有中枢神经系统肿瘤的10%-20%，在美国人口中发病率约为每10万人中有3例。来自几个国家的基于人群和区域数据库的研究表明，在普通人群中，每865至1322人中就有1人患有临床明显的PAs。作为一线治疗方法，除泌乳素瘤通常推荐多巴胺激动剂治疗外，鼻内经蝶窦手术（ETS）是PAs常用的治疗方法。只有在极少数情况下，对于较大的、侵袭性的和/或进袭性的肿瘤，才需要经颅手术。复发性PAs患者可将放射治疗作为二线或三线治疗。立体定向放射外科（SRS）已被确定为ETS 后PA的有效辅助治疗，或在特定病例中作为初始主要治疗，5年和10年肿瘤控制率分别为94%和83%。在功能性PA患者中，肢端肥大症患者的肿瘤控制率，内分泌缓解率和新发垂体功能低下率分别为97%、44%和17%；库欣病患者的分别为92%、48%和21%；泌乳素瘤患者的比例分别为93%、28%和12%。
然而，在极少数情况下，患者表现出SRS治疗残余后有症状进展，治疗选择变得有限和复杂。SRS治疗后解剖结构的改变增加了潜在手术并发症的风险，重复SR治疗S可能增加内分泌功能障碍或视神经病变的风险。此外，在SRS治疗后复发的PA可能会表现出更具进袭性的行为，如果治疗不当，会增加进一步复发的风险。目前对这些复发病例的补救策略包括重复SRS治疗、外放射治疗、化疗或补救性ETS （sETS）。然而，目前关于这些补救性治疗的安全性和有效性的文献，特别是对于sETS，仍然很少。
本研究旨在通过提供以两个机构为基础的回顾性研究来解决这一知识差距。
立体定向放射外科（SRS）治疗垂体腺瘤（PA）具有良好的肿瘤控制效果；然而，治疗失效偶尔需要补救性手术。仍然很少有关于SRS治疗后复发性PA的补救性手术结果的综合研究。本研究旨在阐明对SRS治疗失败的进展性PA行补救性鼻内经蝶窦手术（sETS）的结果。
方法：
这项回顾性的、基于两个机构的队列研究分析了SRS治疗失败的进行性PA患者的数据。在倾向评分匹配后，对sETS组的无进展生存期（PFS）、疾病特异性生存期（DSS）、神经并学和内分泌学结果进行分析，并与初始ETS （pETS）组进行比较，使用以下变量：手术时的年龄、最大肿瘤直径、最高Knosp-Steiner分类和肿瘤类型。
研究样本及评估
这项回顾性研究在两个中心进行，并得到了梅奥诊所和东京大学医院机构伦理审查委员会的批准。所有程序都遵循《赫尔辛基宣言》的原则。由于本研究是回顾性的、非侵袭性的，因此不需要知情同意。
这项回顾性队列研究收集了1990年至2022年间连续接受SRS治疗的PA患者的数据。在SRS后接受sETS治疗进展性PA的患者被纳入研究。排除标准为临床和放射影像学随访时间短于6个月且没有组织病理学诊断。回顾性收集基线患者人口学特征、PA类型、放射外科剂量学参数、术前和术后MRI以及临床数据，包括神经学表现和内分泌垂体特异性参数。采用Knosp-Steiner分级对海绵窦（CS）的MRI侵袭进行评估，0级代表无CS侵袭，4级代表完全CS侵袭。所有患者均采用MRI检查肿瘤大小。切除的范围是根据手术记录和术后MRI的综合评估来确定的，分为大体全切除（GTR）和非全切除（non - TR）。GTR的确定，定义为没有可识别的残余肿瘤，是基于经蝶窦切除范围（Transsphenoidal Extent of Resection ，TRANSSPHER）试验中概述的标准。术前和术后评估由具有垂体成像专业经验的经委员会认证的神经内科医生和神经外科医生进行。
内分泌评估
术前和术后的内分泌参数评估基于委员会认证的内分泌学家的报告，他们在照顾垂体患者方面经验丰富。垂体激素缺乏的评估包括继发性甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、性腺功能减退、精氨酸抗利尿激素缺乏和生长激素缺乏。男性性腺功能减退被定义为睾酮缺乏的临床症状，同时睾酮水平低于患者年龄总睾酮和/或生物可利用睾酮的正常下限。绝经前女性性腺功能减退被定义为继发性闭经。生长激素缺乏是由胰岛素样生长因子-1 （IGF-1）水平低于患者年龄和性别的正常范围决定的。功能性肿瘤的评估包括IGF-1超量（定义为高于年龄和性别定义的正常临界值的上限），泌乳素激素超量(根据血清催乳素水平明显升高；所有患者都接受了包括神经外科医生和内分泌学家在内的多学科团队的诊断确认，以避免因无功能肿瘤的垂体柄效应而误诊为高泌乳素血症)。以及促肾上腺皮质激素（ACTH）驱动的激素超量并伴有皮质醇过量（24小时尿游离皮质醇高于正常或深夜唾液皮质醇高于正常和/或异常地塞米松抑制试验或单纯ACTH升高，如果患者既往行双侧肾上腺切除术[BA]）。尽管对各种激素超量进行了积极的内科治疗，但这些值可能已经升高。
SRS技术与肿瘤反应评估
所有放射外科治疗均采用Leksell框架为基础，使用Leksell伽玛刀（Elekta Instruments AB）进行单次分割SRS治疗。SRS主要用于观察到残余病变生长的无功能肿瘤，或者年轻患者的残余病变相当大，即使没有肿瘤生长的证据。对于功能正常的肿瘤，当切除复发或残留病变具有挑战性时，当肿瘤距离视神经通路足够远，允许高剂量照射时，以及当基于图像的靶向可行时，使用SRS治疗。剂量计划由专门的神经外科医生和放射肿瘤学家合作，使用基于钆剂增强薄层核磁共振成像的Leksell GammaPlan （Elekta Instruments）。处方等剂量线覆盖垂体瘤边缘，没有额外的边缘，最大限度地减少对周围重要结构的照射，如正常垂体、视觉器官、海绵窦（CSs）和脑干。在两家医院中，边缘剂量范围从14到15 Gy，应用于无功能垂体肿瘤的边缘（范围13-18 Gy），而边缘剂量在20到25 Gy之间用于功能性肿瘤（范围15 - 30 Gy）。采用射束阻挡技术保护视觉通路，以确保最大点剂量不超过12 Gy。SRS治理后随访包括临床内分泌学评估和MRI，通常在6个月、12个月和之后每年进行。放射外科失败的模式分为三种类型：野内肿瘤复发（在50%等剂量线内观察到肿瘤进展）、远处肿瘤复发（在50%等剂量线外观察到肿瘤进展或复发）和生化复发。
手术技术，围手术期管理和术后结果
在我们的研究参与者中，两种主要的手术入路是微创显微外科技术和先进的颅底内镜技术。术后第1天，上午8点进行皮质醇测试，监测患者精氨酸抗利尿激素缺乏的迹象，并根据需要进行额外的实验室检查。手术结果根据以下因素进行评估：住院时间、切除程度（GTR或非GTR）、术后感染发生率、术后脑脊液漏、手术30天内再入院以及是否需要进一步手术或放疗等额外干预措施。评估神经系统预后，包括术后视力和眼外运动障碍。肿瘤进展被定义为肿瘤重新出现或残余肿瘤在任何轴上增大2mm或更多。
统计分析
我们研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括术后手术结局、神经结局、内分泌结局和疾病特异性生存（DSS）。分类变量比较采用卡方检验，连续变量比较采用Wilcoxon秩和检验。我们使用Kaplan-Meier方法计算PFS和DSS率。为了评估sETS的治疗效果，将接受sETS治疗的患者与400名接受原发性ETS （pETS）治疗的患者进行比较。进行倾向评分匹配，以解决sETS组和pETS组之间基线特征的显著差异。该匹配无需更换，保持1:1的比例（sETS: pETS）和0.20的卡尺距离。匹配标准包括重要PA结果的关键变量：手术年龄、最大肿瘤直径、最高Knosp-Steiner分类和肿瘤类型。调查人员对结果不知情，进行匹配过程，确保无偏分组。- PFS评价采用Kaplan-Meier分析，配对组间比较采用log-rank检验。p < 0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均使用JMP Pro 17.0.0软件（SAS Institute, Inc.）进行。
结果：
纳入13例sETS患者（8例男性[62%]，手术时中位年龄56岁），其中5例无功能PAs(39%)， 6例促肾上腺皮质激素PA（46%），2例其他功能形PAs(15%)，接受中位（范围）随访125（23-169）个月。sETS术后没有患者出现新的神经功能障碍或死亡。中位（范围）肿瘤切除率为90%（80% ~ 100%）。5年PFS和DSS分别为55%和77%。sETS术后复发的4例患者（31%）均为促肾上腺皮质激素瘤。在配对队列分析中，sETS组（12例）和pETS组（12例）的手术结果没有显著差异。sETS组的PFS率略高于pETS组的（3年时为80% vs 49%， p = 0.216， log-rank检验），两组间的DSS相似（p = 0.543， log-rank检验）。
研究人群
我们从罗切斯特梅奥诊所（Mayo Clinic Rochester）和东京大学医院（University of Tokyo Hospital）挑选了746例连续接受SRS治疗的PA患者和108例在1990年至2022年间接受SRS治疗的患者，并审查了这些患者的资格。最终，中位随访125（23 - 169）个月的13例患者符合纳入标准，纳入本分析。
在SRS治疗时，中位肿瘤体积为4.9 (0.4-21.6)cm3，中位处方边缘剂量和最大剂量分别为15 (13-15)Gy和30 (23-60)Gy。确诊野内肿瘤复发10例（77%），远处肿瘤复发1例（8%），生化复发2例（15%）。表1提供了患者基线特征的全面概述，包括肿瘤类型和Knosp- Steiner分类。
表1。放射外科失效进展PA患者的基线特征。
手术和神经病学预后
表2提供了手术结果的详细概述。中位肿瘤切除率为90%(80% - 100%)，4例（31%）患者实现GTR。1例患者（8%）出现3种并发症，包括脑脊液漏，随后感染导致出院30天内再次入院和垂体功能减退（表2）。没有患者出现新的神经功能障碍或死亡。
表2。放射外科治疗失效的进展PA患者的手术结果。
PFS和DSS比率
总体而言，sETS后的3年和5年PFS率分别为73%和55%（图1A）。在随访期间，4例患者（31%）需要额外治疗，其中3例患者（23%）肿瘤复发，1例患者（8%）持续高皮质醇血症。2例（15%）侵袭性促肾上腺皮质激素瘤患者死于进展性疾病，导致5年DSS率为77%（图1B）。图2和图3为两例有代表性的SRS治疗后因肿瘤进展而行sETS治疗的患者，患者的临床病程总结见表3。
图1。整个队列的PFS (A)和DSS (B)的Kaplan-Meier曲线。
图2。图中为61岁男性无功能PA患者治疗前后的影像学研究。A：原肿瘤在pETS前的钆剂增强T1加权（Gd-T1）图像。B：初始ETS后的Gd-T1图像。C: Gd-T1图像的残余肿瘤放射外科剂量计划。黄线为处方剂量线（15gy）。绿线表示边缘剂量线（依次向外表示12Gy、10Gy和8G y）。D: Gd-T1图像显示SRS后134个月野内肿瘤进展伴出血性改变。E：补救性ETS后Gd-T1图像。
图3。图中显示了一名50岁男性无功能PA患者治疗前后的影像学研究。A：原肿瘤pETS前的Gd-T1图像。B：初始ETS后的Gd-T1图像。C：初始ETS后29个月肿瘤进展的Gd-T1图像。D: 复发肿瘤Gd-T1放射外科剂量计划的图像。黄线为处方剂量线（16 Gy）。绿线表示边缘剂量线（依次向外表示22Gy、12Gy、10Gy和8Gy）。E: SRS治疗后8个月野内肿瘤向右侧CS进展的Gd-T1图像。F：补救性治疗后的Gd-T1图像。
表3。SRS治疗后肿瘤进展患者的汇总数据
配对队列的倾向评分匹配和结果分析
对于倾向评分匹配，13例SRS治疗失效后接受sETS的患者与400例接受pETS的符合条件的患者相匹配。最终，12例sETS患者与12例pETS患者配对。基线特征均无显著差异（表4）。在GTR、脑脊液渗漏、垂体功能低下或生化缓解方面，sETS组和pETS组之间未观察到显著差异。虽然没有统计学意义，但sETS组的3年PFS率略高于pETS组（80% vs 49%, p = 0.216， log-rank检验）（图4A）。两组的5年DSS率相似（90%和90%，p = 0.543， log-rank检验）（图4B）。表4给出了匹配组结果的综合总结。
表4。倾向评分匹配后，补救组和初始手术组患者的基线特征和手术结果。
图4。与初始ETS组比较，补救ETS组的PFS (A)和DSS (B)的Kaplan-Meier曲线。
SRS抵抗性肿瘤后复发的ETS治疗综述
sETS后复发的4例患者（31%）均为促肾上腺皮质激素瘤（患者6、7、8和10）（表3）。进一步的治疗包括1例患者（患者6）的替莫唑胺治疗，1例患者（患者8）的BA治疗，1例患者（患者10）的重复ETS和质子束放射治疗（表3）。2例患者（患者6和7）尽管接受了SRS和BA治疗，但仍发生Nelson综合征，尽管进行了彻底的sETS治疗，仍无法实现生化缓解。导致死亡（表3）。
讨论;
主要结果：单次分割SRS治疗后对sETS的需求很少见（本研究中为1.5%）。sETS患者的5年PFS为55%，5年DSS为77%。31%的患者可以进行GTR，而另外31%的患者需要额外治疗，1名患者（8%）出现了几种并发症。通过倾向评分匹配，与pETS相比，并发症、PFS、DSS或GTR率无显著差异。这表明，在SRS治疗后肿瘤进展的情况下，sETS是一种安全有效的干预措施。
解释
ETS是PA的主要治疗方式，特别是具有显著肿块占位效应的无功能PA和泌乳素瘤以外的分泌类型的PA。受切除程度的影响，ETS术后的平均5年PFS在80% - 90%之间。尽管在PA中使用ETS通常具有较低的之病率和死亡率，但在再手术病例中，已注意到手术并发症的发生率增加。这在先前接受过放射治疗的患者中尤为明显。
SRS治疗可以严重影响周围正常的脑血管结构，使ETS更加复杂并增加并发症的风险。为了使SRS治疗后复发的并发症最小化，必须考虑各种因素，包括更多的实质性变，与周围正常垂体和神经组织的粘连，瘢痕组织的形成，以及神经外科医生常用的解剖标志的丢失。为了应对这些挑战，我们强调三个关键策略：细致的术前成像分析，术中神经导航，以及对显微外科技术的充分关注，特别是在粘连时，使用剪刀或锋利的解剖。这些方法对于改善这些复杂病例的手术效果和降低风险至关重要。
目前文献中关于SRS抵抗性PA的sETS报道有限。对916例患者进行了回顾性研究，其中包括90例接受再手术的综合单中心再分组。在这个亚组中，有18人以前接受过放射治疗，无论是外放射还是SRS治疗。本研究的二元logistic回归分析显示术前放疗与术后脑脊液漏有显著相关性。在我们目前的研究中，观察到的sETS的PFS和GTR率（分别为68%和31%）明显低于大型研究中常见的报告。这可归因于我们队列中PAs的侵袭性较强。具体来说，42%的PAs呈现Knosp-Steiner分类4级。值得注意的是，在倾向评分与pETS患者匹配后，考虑到Knosp-Steiner分类，我们没有发现PFS率和并发症率的显著增加，因为只有1例sETS患者出现并发症。
利用SRS作为ETS术后残余PA的辅助治疗或复发的补救性治疗已被证明对于无功能和功能PA都是有效的治疗。一般来说，对于CS内或包围颈内动脉的病变，我们更倾向于SRS治疗，而对于压迫或靠近视神经通路的病变，我们更倾向于sETS。在两种治疗方法同样可行的情况下，如图2所示，干预措施的选择可以基于对患者整体健康状况和个人治疗偏好的综合评估。对SRS治疗后的复发带来了独特的挑战。放疗后PA的进展通常预示着更具进袭性的亚型，这可能会降低后续治疗有效控制肿瘤的可能性，包括重复手术或SRS，并发症的风险较高，同时提供适度的肿瘤控制率和不良的生化缓解。
尽管缺乏明确的定义，但进袭性PA亚型已得到广泛认可。2004年WHO对中枢神经系统肿瘤的分类根据特定标准，包括Ki-67指数>3 %和广泛的p53染色，将其称为非典型PAs。然而，由于Ki-67指数< 3%，并且在大约20%具有进袭性行为的PAs中没有p53染色，该术语在随后的分类版本中被放弃。最近的研究已经确定了这些进袭性PAs的典型临床特征，例如对放射治疗的反应减弱和侵袭性生长，通常以广泛的CS侵袭为特征。在我们的研究中，一致的组织病理学数据并不是普遍可用的，这导致我们在分析中排除了这些参数。尽管如此，我们的队列仅由对SRS抵抗性的患者组成，并且超过一半的患者具有Knosp-Steiner分类3-4级，这表明至少在我们的队列中存在进袭性PA亚型。31%的患者在sETS后需要额外治疗，这一事实进一步支持了这一发现。研究界正在共同努力，为这些具有挑战性的PAs建立更明确的诊断标准并制定有效的治疗策略；因此，sETS治疗难治性肿瘤的效果并不理想。
局限性和概括性
我们研究的回顾性性质可能引入了选择偏差。此外，本研究中的两家机构都是大型三级医疗中心，经常接受垂体肿瘤的转诊。这一事实可能构成我们研究中偏见的潜在来源。此外，由于使用sETS治疗SRS治疗后复发性PA的罕见性，小样本量限制了我们研究结果的普遍性。我们试图通过使用具有相似基线特征的大型队列进行比较的倾向评分匹配来减轻这种情况。
结论：
作者的研究结果表明，对难治性PA，ETS可以作为SRS失效后的一种安全的补救性治疗，并发症发生率低，肿瘤控制满意。
我们的研究结果表明，在难治性PA中，sETS作为SRS治疗失败后的补救性治疗可以安全进行，并发症发生率低，肿瘤控制满意。该研究为管理这一罕见患者亚群提供了有价值的见解，并且是为数不多的对SRS治疗无效的PA的sETS报告之一。
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