2025年04月15日发布 | 1357阅读

【中国声音】北京天坛医院叶迅教授团队JNS揭示烟雾病平滑肌细胞表型转换的分子机制

何世豪

北京协和医院

叶迅

首都医科大学附属北京天坛医院

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近日,首都医科大学附属北京天坛医院叶迅教授团队在神经外科领域著名期刊《Journal of Neurosurgery》发表题为“Serum Amyloid A2-Induced Phenotypic Switching of Vascular Smooth Muscle Cells in Moyamoya Disease”的研究论文。该研究通过分析烟雾病临床队列蛋白数据库,并结合细胞模型等体外实验发现,烟雾病中血清淀粉样蛋白A2(Serum Amyloid A2, SAA2)显著增加,可通过ERK1/2与AKT信号通路促进平滑肌细胞增殖、表型转换。这一研究提示了血清淀粉样蛋白的上调导致的平滑肌细胞的表型变化与烟雾病血管内膜病理性增生的关系,具有特异性标记物潜力,对烟雾病治疗新靶点的提出有重要意义。北京协和医院何世豪博士后为第一作者,首都医科大学附属北京天坛医院叶迅教授为独立通讯作者。



DOI: 10.3171/2024.11.JNS241804.




研究背景



烟雾病(Moyamoya Disease)是一种病因尚未明确的慢性进行性脑血管疾病,其特征为颅内颈内动脉的狭窄和闭塞。烟雾病主要临床表现是缺血性或出血性卒中,是我国儿童和中青年人群脑血管意外的重要原因之一;此外烟雾病还可能导致认知障碍、癫痫等症状,严重威胁患者的生命健康和生活质量。然而,由于发病机制的不确定,尚无基于发病机制的有效药物用于治疗烟雾病,其发病机制仍然是研究的重点和难点。


针对这一问题,叶迅教授团队通过蛋白质组学分析技术对烟雾病患者和健康对照组的差异表达蛋白进行筛选,发现烟雾病患者血清中SAA2表达显著上调(Log 2 FC>3.2)。功能分析显示SAA2与炎症反应和细胞骨架重组密切相关。通过体外实验验证,SAA2上调能够促进血管平滑肌细胞的增殖、迁移及收缩表型向合成表型的转化,且这一过程通过ERK1/2和AKT信号通路介导,可能导致烟雾病患者的血管内膜增厚病理改变。这一研究为烟雾病的发病机制提供了新的视角,并为探索潜在的治疗靶点奠定了基础。




研究结果



烟雾病患者血清SAA2蛋白表达上调

蛋白质谱分析共发现了烟雾病与健康人血清中的215个差异表达蛋白。其中SAA2在MMD患者血清中显著上调(Log2FC=3.2,p<0.05),ELISA试验显示另一MMD验证队列中SAA2同样显著升高。KEGG与GO通路富集分析显示SAA2与细胞骨架调节、急性炎症反应等呈强相关性,这些结果提示其在MMD发病中的重要作用。


烟雾病患者血清可促进血管平滑肌细胞的表型转化、迁移及增殖

将MMD患者和健康对照组(HC)的血清分别与血管平滑肌细胞(VSMCs)共培养,结果显示, MMD患者血清显著增加了VSMCs的增殖能力及S期细胞比例,表明其增殖倾向增强。MMD血清处理的VSMCs迁移能力显著提高,迁移细胞数量明显增加。MMD血清处理的VSMCs中收缩表型标志物(αSMA和SMMHCs)表达下调,而合成表型标志物(S100A4和ZO-2)表达上调,提示VSMCs发生了收缩表型向合成表型的转化。这些结果表明,MMD患者血清可诱导VSMCs的表型转化、迁移及增殖,可能在MMD的病理过程中发挥重要作用。

SAA2可通过ERK1/2与AKT通路促进血管平滑肌细胞的表型转化、迁移及增殖

通过转染过表达质粒使SAA2在血管平滑肌细胞中高表达,结果显示SAA2过表达的VSMCs增殖和迁移能力增强。同时,在烟雾病人血清刺激和SAA2过表达的VSMC中,检测到了ERK1/2和AKT的上调。在应用ERK1/2或AKT抑制剂后,由烟雾病血清刺激或SAA2过表达导致的VSMCs的增殖、迁移和表型转化现象发生了逆转。这提示ERK1/2和AKT通路介导了由SAA2导致的VSMC表型的变化。

该研究得到了国家自然科学基金(82471328)的支持和资助。




研究意义



本研究揭示了血清淀粉样蛋白A2(SAA2)在烟雾病(MMD)发病机制中的作用,表明其通过激活ERK1/2和AKT信号通路,促进血管平滑肌细胞的增殖、迁移及收缩表型向合成表型的转化,从而可能导致血管内膜增厚,进而加剧MMD患者的血管狭窄。这是首次将SAA2与VSMCs功能变化及MMD发病机制联系起来,为理解MMD的病理变化提供了新视角。这些发现为理解MMD血管病变的机制提供了新的见解,并可能有助于未来对MMD的发病机制、诊断或治疗的研究。




主要研究者



何世豪 神经外科博士后

中国医学科学院北京协和医院

● 神经外科博士后,助理研究员

● Science AAAS科学促进协会-学生/博后分会、American Heart Association Council on Basic Cardiovascular Sciences (BCVS)成员

● 美国斯坦福大学医学院神经外科访问学者、联合培养博士

● 致力于揭示脑血管疾病异常血管生成的细胞和分子机制

● 近年作为主要研究者及申请者参与多项烟雾病领域的国家级、省级自然科学基金课题

● 两次在《Science》Next Gen专栏发表类器官相关通讯短评,并在《Stroke》《Neurosurgery》《JCBFM》《Clinical and Translational Medicine》《MedComm》《Journal of Neurosurgery》等国际著名期刊发表36篇SCI研究型论著,第一/通讯作者身份27篇,他引320余次




通讯作者简介



叶迅 主任医师

首都医科大学附属北京天坛医院

● 主任医师,副教授,硕士研究生导师

● 擅长烟雾病的外科治疗和复杂动脉瘤的颅内外血运重建手术

● 任中国研究型医院学会脑血管病学专业委员会青年委员会副主委,北京医学会介入学分会复合手术学组委员,中国卒中学会复合介入神经外科分会委员,中国医师协会神经修复专业委员会神经网络重建专业委员会委员

● 2020年作为北京市委组织部第十批第一期援疆医生,挂职和田地区人民医院神经外科主任一年,解决当地复杂脑血管疾病,完成多项技术突破,作为援疆医生代表,被北京市委授予“北京市扶贫协作先进个人”称号

● 北京市“神经系统3D打印临床医学转化”工程技术研究中心主要负责人,荣获省部级科研奖项4项,获得发明专利1项,实用新型专利2项,H-index 26,近年来作为主要研究者发表神经外科领域SCI论文30余篇



END

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