髓母细胞瘤（MB）是一种发生于小脑的儿童恶性肿瘤，可根据其分子特征分为四个亚型。其中，其中Sonic Hedgehog（SHH）亚型以SHH信号通路的持续激活为特征，预后最差。尽管近年来对SHH亚型MB（SHH-MB）的基因组特征研究取得了显著进展，但靶向SHH通路的治疗仍未能有效防止局部复发，同时也存在可能影响中枢神经系统及全身发育的潜在风险。因此，探索新的治疗策略对于改善SHH-MB患者的预后至关重要。
在此背景下，来自加拿大多伦多病童医院的研究团队探索了SHH髓母细胞瘤发展的细胞转变过程，发现OLIG2是调节SHH-MB中干细胞从静止到激活状态转变的关键因子，影响了肿瘤的起始和复发。研究成果已于2025年2月4日以“OLIG2介导了Sonic Hedgehog髓母细胞瘤中一种罕见的可靶向干细胞命运转变”为题，发表在《Nature Communications》（IF：14.7）（doi：10.1038/s41467-024-54858-y）上。
通过整合不同细胞区域的基因表达和染色质可及性模式，研究人员发现转录因子Olig2能够调控干细胞从静止到激活的命运转变，从而推动下游肿瘤祖细胞的生成，而Olig2的失活会阻断干细胞的激活和肿瘤的产生。在此基础上，研究人员利用能够穿透大脑且可口服的小分子抑制剂CT-179靶向这一罕见的OLIG2驱动的增殖程序，显著抑制了早期肿瘤形成和治疗后肿瘤的再生，并在体内显著延长了中位生存期。
这一研究结果表明，靶向肿瘤细胞从静止到增殖的转变可能是髓母细胞瘤治疗的关键策略。
研究共同通讯作者、加拿大多伦多病童医院神经外科主任Peter Dirks教授表示，“我们的研究为靶向肿瘤干细胞提供了一种全新的治疗策略，为应对侵袭性脑肿瘤带来了新的希望。在病童医院，我们已将基因检测纳入每一位癌症患儿的常规诊疗流程，以提升诊断与治疗的精准性。本项研究的意义在于，它不仅停留在基因层面的解读，而是进一步迈向了‘精准生物学’的实践。展望未来，我们期待这种针对干细胞早期激活过程的‘靶向利器’能与先进的诊断技术相结合，在肿瘤尚未发生前就加以干预，从而实现真正意义上的疾病预防。”
巧合的是，来自美国埃默里大学和澳大利亚昆士兰QIMR Berghofer医学研究所的研究团队于同日在《Nature Communications》了一篇题为“通过OLIG2抑制剂CT-179抑制Sonic Hedgehog亚型髓母细胞瘤的复发”的文章（doi：10.1038/s41467-024-54861-3），补充了多伦多病童医院的研究，进一步证实了OLIG2与SHH-MB患者生存预后相关，且通过抑制OLIG2可干扰肿瘤细胞周期，诱导细胞凋亡和分化。
研究人员通过使用SHH-MB外植体类器官、患者来源的异种移植（PDX）模型以及基因工程小鼠（GEM）模型，研究了OLIG2抑制剂CT-179的治疗潜力。结果发现，CT-179能够破坏OLIG2的二聚化、磷酸化以及其与DNA的结合，并且改变了肿瘤细胞周期的动态，促使细胞分化和凋亡增加。在SHH-MB的PDX和GEM模型中，CT-179延长了生存期，并且在体内增强了放疗（RT）的效果。
单细胞转录组学研究（scRNA-seq）证实CT-179促进了细胞分化，并且暗示了在治疗过程中CDK4的上调有助于维持肿瘤细胞的增殖。与CDK4介导CT-179耐药性一致的是，CT-179与CDK4/6抑制剂Palbociclib联合使用，在体内进一步延长了生存期。
这些数据支持在针对SHH驱动的MB的治疗方案中靶向OLIG2+肿瘤干细胞，以改善治疗反应，延缓复发，并最终改善MB患者的预后。
研究共同通讯作者、美国埃默里大学儿童神经科学研究中心主任Timothy Gershon教授表示，“目前，放疗和化疗等常规治疗手段虽可有效清除大部分肿瘤组织，但往往难以彻底消除癌症干细胞，而这些残留的干细胞可能在治疗后重新生长，导致肿瘤复发并危及生命。我们的研究表明，CT-179治疗能够特异性地干扰并破坏癌症干细胞。若将CT-179与放射治疗等常规手段联合应用，不仅可以更全面地消灭肿瘤——包括干细胞与非干细胞成分，还可能显著提升整体治疗效果。因此，将CT-179纳入现有的联合治疗方案，有望为脑肿瘤的治疗带来新的突破。”
研究共同通讯作者、澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所Sid Faithfull脑癌实验室负责人、儿童脑癌中心联合主任Bryan Day教授将这项研究成果称为“一个突破”，他表示：“患有脑癌的儿童迫切需要更有效、毒性更小的治疗手段。我们的研究表明，药物CT-179与标准放射治疗联合使用时，能够穿过血脑屏障，深入肿瘤组织，在多种临床前髓母细胞瘤模型中显著延长生存期，延缓疾病复发，并提高放疗的疗效。”
Day教授还表示，下一步将推进临床试验，“我们一直在与合作伙伴密切协作，尤其是来自美国和澳大利亚的团队，我们非常有信心，这些工作的积累已为CT-179在人类脑癌患者中的首次临床试验铺平了道路。”
