【中国声音】北京天坛医院揭示脑深部电刺激治疗意识障碍的自主神经功能标记物 - 脑医汇 - 神外资讯

撰文︱曹天庆

审阅︱杨艺

责编︱王思珍

意识障碍（Disorders of Consciousness, DOC）是一种持续超过28天的意识功能受损状态，通常由创伤性脑损伤（TBI）、脑出血或缺血缺氧性脑病引起。DOC患者的管理在临床中面临巨大挑战，目前缺乏有效的治疗策略。深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）作为意识障碍患者一种重要的治疗方式^[1]。然而，DBS在DOC患者中的具体作用机制和效果仍不明确，尤其是其对自主神经系统（Autonomic Nervous System, ANS）的调节作用尚未得到充分研究。

心率变异性（Heart Rate Variability, HRV）是反映ANS功能的重要指标，能够反映大脑与心血管系统之间的复杂相互作用^[2]。DOC患者的HRV与健康个体存在显著差异，但关于DBS治疗后HRV变化的研究较少。

近日，首都医科大学附属附属北京天坛医院的意识障碍团队在CNS Neuroscience & Therapeutics上发表了题为“Central Thalamic Deep Brain Stimulation Modulates Autonomic Nervous System responsiveness in Disorders of Consciousness”的文章。第一作者为北京天坛医院博士生曹天庆，共同第一作者为天坛医院脑机接口转化研究中心柴晓珂博士，共同通讯作者杨艺主任医师，通讯作者为赵继宗院士。研究分析了DOC患者在接受中央丘脑DBS（Central Thalamic DBS, CT-DBS）治疗后HRV的变化，探讨DBS对中枢-自主神经系统的调节作用，并评估HRV指标在DOC患者预后预测中的潜力，发现100Hz时的丘脑中央DBS可引起HRV指标最显著的变化，且HRV的高频（HF）、低频（LF）和总功率（TP）对意识障碍患者的预后有预测作用。（拓展阅读：MMR 综述︱杨艺/刘晨/王守岩团队介绍脑深部电刺激治疗慢性意识障碍的最新技术进展；CNSNT︱天坛医院/牛津大学合作：脑深部电刺激治疗意识障碍患者的程控参数及效果系统分析；Neuronsci Bull 观机接口技术在意识障碍诊疗中的应用；JNIS 综述丨脑海星云！赵继宗/段峰团队评述血管内介入技术实现的微侵袭脑机接口；CNSNT 综述︱北京天坛医院赵继宗/杨艺团队评述神经系统疾病的脑机接口数字处方；CNSNT︱天坛医院/牛津大学合作：脑深部电刺激治疗意识障碍患者的程控参数及效果系统分析；Neuronsci Bull 观机接口技术在意识障碍诊疗中的应用）

研究表明心率变异性（HRV）测量被认为反映了ANS动力学和心脑相互作用，可能间接地与高阶大脑功能有关^[1]。有研究显示利用HRV分析证实了DOC患者的意识水平与ANS调节水平呈正相关，突出了临床评估和意识分层的潜力^[4,5]。本研究纳入了8名DOC患者，所有患者均接受了CT-DBS手术。术后，患者分别接受了25Hz、50Hz和100Hz的短时刺激，每天进行4个周期的刺激（30分钟刺激，90分钟休息）。在刺激期间，同步记录了患者的心电图（ECG）数据，并分析了HRV的时域和频域指标。研究还通过昏迷恢复量表修订版（Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R）评估了患者的意识状态变化，并进行了6个月的长期随访（图1）。

图1：实验设计以及患者的心电信号记录，其中P3患者P3患者典型的HRV的时域和频域分析。

急性DBS刺激效应：在DBS刺激期间，患者的HRV指标发生了显著变化。时域指标中，平均R-R间期（mRRI）显著下降，正常R-R间期的标准差（SDNN）显著增加；频域指标中，低频功率（LF）和总功率（TP）显著增加。这些变化在刺激停止后迅速恢复到基线水平，表明DBS的急性刺激效应是可逆的（图2）。

图2显示三天内所有所有患者在DBS刺激前后的时域指数：mRRI (A)和SDNN (B)的瞬时变化显示在DBS-On期出现显著变化，一旦DBS关闭后恢复正常。同样，频域指数LF (C)和TP (D)在DBS-On阶段也表现出显著的变化，在DBS停用时未能恢复到基线水平。经过三天的临时刺激后，所有患者的HRV结果显示mRRI (E)和HF (G)显著下降，同时SDNN (F)、LF (F)和LF/HF (I)显著增加。然而，TP (J)、nHF (K)和nLF (L)的变化差异无统计学意义。

不同频率刺激的HRV变化：研究发现，100Hz的刺激频率对HRV的影响最为显著，表现为mRRI和HF的显著下降，以及SDNN和LF的显著增加。相比之下，25Hz的刺激频率对HRV的影响较小。在完成三天的短时刺激后，所有患者的HRV指标均发生了显著变化，表现为mRRI和HF的显著下降，以及SDNN、LF和LF/HF比值的显著增加。这些变化表明，中央丘脑DBS对ANS的刺激具有累积效应。

图3.DBS术后随访时间持续6个月。（A）3例患者（P1、P4和P5）的CRS-R评分改善超过3分，表明刺激有效。(B)将患者分为两组结果（改善vs未改善），利用SHAP方法分析8个HRV指标的相对重要性或权重。图5-(C)展示了利用前三个特性（TP、HF和LF），得到的分类结果与来自整个特征集的分类结果一致。

后期随访与预后预测：在6个月的随访中，3名患者的CRS-R评分提高了3分以上，表明DBS治疗有效。HRV的频域指标（LF、HF和TP）与患者的预后显著相关，尤其是LF和TP的增加与患者的意识恢复呈正相关。通过机器学习方法（SHAP值分析），研究发现TP、HF和LF是预测患者预后的关键指标（图3）。

文章结论与讨论，启发与展望、

研究表明，中央丘脑DBS不仅能够调节DOC患者的意识状态，还能显著影响其自主神经系统的功能。100Hz的刺激频率对HRV的影响最为显著，表现为交感神经活动的增强和副交感神经活动的减弱。此外，研究还发现HRV的频域指标（LF、HF和TP）与DOC患者的长期预后密切相关。这些指标的变化可能反映了中枢自主神经网络的反应性，提示DBS通过调节丘脑-皮层和丘脑-纹状体神经网络的功能，间接影响了自主神经系统的活动。因此，HRV的频域指标可能作为预测DOC患者预后的生物标志物，为临床治疗提供重要参考。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cam4.70671

第一作者： 曹天庆，男，在读博士研究生，师从赵继宗院士，专注于意识障碍疾病的诊断、预后预测和脑深部电刺激神经调控研究。以第一作者或共同第一作者在Mil Med Res，Bioact Mater，CNS Neurosci Ther上发表多篇SCI论文。在博士就读期间参与多项省部级科研课题项目，担任中国神经科学学会神经调控基础与转化分会。

通讯作者：杨艺主任医师，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科意识障碍病区，主任医师，副教授，博士生导师。研究方向为意识障碍疾病的系统诊断、预后预测和神经调控治疗，以及脑机接口新型技术的临床应用研究。担任世界神经外科联盟青年委员会执行委员，中国研究型医院学会神经再生与修复专委会意识障碍与促醒学组副主任委员，中国神经科学学会神经调控分会秘书长等任职。

本研究得到了脑科学与类脑研究科技创新2030青年科学家项目（2022ZD0205300）、国际港澳台科技合作项目（Z221100002722014）、民政部康复领域重点实验室和工程技术研究中心2022年开放项目（2022GKZS0003）、北京脑科学与类脑研究所青年学者计划（2022-NKX-XM-02）和北京市自然科学基金（7232049）的支持。

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