《Acta Neurochirurgica (Wien)》杂志. 2025年3月14日在线发表美国University of Virginia的Salem M Tos , Bardia Hajikarimloo , Georgios Mantziaris, 等撰写的《立体定向放射外科治疗乳腺癌脑转移瘤后的脑白质病变：1077例病灶的单中心分析Leukoencephalopathy following stereotactic radiosurgery for breast cancer brain metastases: a single-center analysis of 1,077 lesions》（doi: 10.1007/s00701-025-06478-8.）。
背景：
脑白质病是颅内放射治疗（RT）后最常见和延迟的放射副反应（ARE）。脑白质病患者会出现一定程度的认知和神经功能障碍。本研究评估了乳腺癌脑转移瘤患者单纯立体定向放射外科（SRS）或全脑放疗（WBRT）后发生脑白质病变的频率和临床结果。
乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，年发病率为226万例。脑是乳腺癌最常见的转移部位，诊断时转移灶的发生率为7%-16%。全脑放疗（WBRT）自20世纪50年代问世以来一直用于脑转移瘤的治疗。由于WBRT后相当大的神经认知损伤，出现了几种更先进的放疗（RT）方式，包括海马回避式WBRT、质子束治疗和调强放疗（IMRT）。近几十年来，立体定向放射外科（SRS）已被广泛应用于脑转移瘤的治疗。SRS可以向聚焦区域提供高剂量辐射，增强放射结果。
脑白质病是颅内放射治疗后最常见和最具威胁性的延迟性放射副反应（ARE）。脑白质病患者在记忆、注意力、注意力、学习和执行功能方面可能出现一定程度的功能障碍，并伴有失衡和痴呆。它主要与两个潜在机制相关；内皮损伤引起的血管闭塞性硬化，以及随后的少突胶质细胞缺血和死亡。
本回顾性单中心研究的目的是评估SRS治疗乳腺患者癌脑转移后脑白质病的临床和影像学结果。这是最大的评估乳腺癌脑转移瘤患者脑白质病的研究。
方法：
我们回顾性评估2007年至2022年间接受SRS治疗的乳腺癌患者脑转移瘤的数据。检查MRI序列以评估白质变化和肿瘤控制。
研究设计
这项回顾性队列研究纳入了2007年至2022年间在我院接受SRS治疗的乳腺癌脑转移患者。我们排除了接受多次SRS的患者，SRS治疗后没有至少一次随访MRI或临床评估的患者，以及那些没有高质量MRI扫描（包括T1、T2和FLAIR序列）需要进行肿瘤体积分析或准确的脑白质病分级的患者。最终，共有125名患者1077个脑转移参与了这项研究。
由于其回顾性设计，UVA医院的IRB授权调查并放弃知情同意。这项研究遵循了机构伦理准则和1964年《赫尔辛基宣言》及其修正案的原则。在整个数据收集和分析过程中，保持了患者的机密性。这项研究遵循了STROBE指南。
数据变量
全面审查医疗记录，提取相关数据。患者人口统计学和病史参数包括“SRS治疗时年龄”、“性别”、“KPS（Karnofsky Performance Status ，）评分”、“递归划分分析（RPA）”和组织病理学数据（“雌激素受体（ER）”、“孕激素受体（PR）”、“人表皮生长因子受体2 （HER-2）”、“乳腺癌基因（BRCA）”突变状态）。这些数据用于形成每位患者的详细概况及其肿瘤特征，以便进一步分析。存在症状性脑转移瘤患者和病变水平均有记录。此外，从放射外科治疗计划系统（GammaPlan, Elekta Instrument， AB, Stockholm, Sweden）收集有关SRS治疗参数和颅内疾病负荷的详细信息，如处方辐射剂量、治疗计划的等剂量线、每次SRS治疗的转移和颅脑积分剂量（分类为≤3J和> 3J），如前所述。作为机构临床方案的一部分，对患者进行临床和放射影像学随访。放射影像学和临床反应结果包括局部肿瘤反应（消退、稳定或进展，取决于病变和患者）、新的脑转移、脑脊膜扩散和生存。次要结局是后续治疗（重复SRS、重复WBRT、开颅切除）、KPS和随访结束时的ECOG评分。
SRS治疗后的临床和放射影像学评估
在基线和SRS治疗后每3个月进行一次磁共振成像（MRI）扫描，并由神经外科医生和神经放射影像学家进行复查。采用体积分析法评估肿瘤反应。肿瘤反应通过T1对比后图像的体积测量来评估，分为稳定（原始体积的±10%），进展（>增加10%）或消退（>减少10%）。分析T1、T2和FLAIR序列的脑白质变化和病变控制情况。采用简化的评分系统对脑白质病进行分类，评分范围从0到3。分级定义如下：0级表示外观正常，无白质改变，1级表示轻度脑室周围白质改变，2级表示中度脑室周围白质改变，3级表示严重和/或弥漫性白质改变。该系统侧重于FLAIR/T2序列弥漫性心室周围改变，将其与局限性肿瘤相关水肿区分开来。在单独接受SRS的患者和同时接受WBRT和SRS的患者之间比较这些等级的进展，并在基线和治疗后1、2和3年进行评估。
统计分析
所有统计计算均在R Studio中使用R语言进行。数据总结为连续变量的中位数（IQR）和分类变量的频率（%）。Cox回归确定了高级别（2-3）和低级别（0-1）脑白质病的危险因素。单因素分析包括SRS时的年龄、存在症状性转移灶、组织学、受体状态、转移灶数目、V12、颅脑总积分剂量、SRS治疗时类固醇使用情况和SRS前的治疗。在单变量分析中显著的变量随后被纳入多变量分析。结果以风险比（HR）和相应的95%置信区间（CI）报告。计算每个时间点脑白质病等级的发病率，并使用冲积图可视化，描绘初始SRS后治疗每年的年度变化。将脑白质病分级分为低级别（0-1）和高级别（2-3），采用Fisher精确检验和Pearson卡方检验比较单纯SRS组和WBRT + SRS组。p≤0.05为统计学显著性水平。
结果：
在125例患者的1077例脑转移瘤中，58例（46.4%）患者在SRS治疗之前接受了WBRT。到第3年，23.4%的WBRT + SRS患者发生高级别白质脑病（2-3级），而 SRS治疗组的仅5.7%为（p < 0.001）。在单变量分析中，高级别白质脑病的显著预测因子包括既往WBRT （HR: 18.4, p = 0.005）、累积积分剂量>3J（HR: 4.17, p = 0.029）和总病变数目（HR: 1.22, p < 0.001）。在多变量分析中，既往WBRT （HR: 11.1, p = 0.022）和总病变数目（HR: 1.14, p = 0.037）仍然是显著的预测因子。
患者及肿瘤特点
SRS治疗时的中位年龄为54.0岁（IQR: 43.0-60.0）（表1）。绝大多数患者为女性（98.4%,n = 123），仅有2例男性（1.6%）。在已知组织学的病例中，浸润性导管癌82例（84.5%），浸润性小叶癌15例（15.5%）。雌激素受体阳性57.6%，PR阳性43.3%，HER -2阳性37.6%。BRCA检测可用于有限部分个体（10人），其中1名患者BRCA-1阳性，BRCA-2无阳性。最常见的转移部位是小脑（30.8%）、额叶（27.5%）和顶叶（13.1%）。值得注意的是，73.0%的个体有症状性脑转移，占所有病变的56.0%。
表1患者及肿瘤特征
治疗特点
处方中位剂量为18.0 Gy (IQR: 17.0 ~ 20.0)，中位等剂量线为75.0% （IQR: 50.0 ~ 95.0）。每次放射外科治疗的转移瘤中位数目为3.0个（IQR: 1.0-7.0）。在SRS治疗之前，12.8%的患者接受了至少一个病变的手术切除，46.4%的患者接受了WBRT。57.6%的患者同时接受化疗。在进行SRS时，47.2%的人服用类固醇。
放射影像学和临床结果
66例患者（51.6%）、483个病灶（44.8%）出现肿瘤消退，33例患者（25.8%）、388个病灶（36.0%）出现肿瘤稳定（表2）。29例患者（22.7%）、206个病灶（19.2%）出现肿瘤进展。随访期间99例（79.2%）患者出现新的脑转移瘤，22例（17.6%）患者出现脑脊膜播散。总死亡率为72.8%。部分患者需要进一步治疗，包括10例（8.0%）接受重复SRS， 30例（24.0%）SRS治疗后接受WBRT， 5例（4.0%）接受切除。
表2。结局
脑白质病进展：SRS vs. WBRT后的SRS
仅接受SRS治疗的患者（n = 67）和WBRT + SRS治疗的患者（n = 58）脑白质病等级随时间的变化如图1所示。等级分为低级别（0-1）和高级别（2-3）。基线时，仅SRS治疗组的低级别脑白质病患者比例为100%，WBRT + SRS组为95%。二分类后，这一基线变化不显著（p = 0.10）。1年时，单纯SRS组低级别白质脑病患者比例降至97%，WBRT + SRS组降至78%，差异有统计学意义（p < 0.001）。到2年和3年，仅SRS组的低级别脑白质病患者比例仍为96%，而WBRT + SRS组则降至76%。在两个时间点上，组间差异均显著（p = 0.001）。
图1。单纯接受SRS治疗的患者与WBRT后再接受SRS治疗的患者脑白质病级别随时间的转变
表3总结了高级别脑白质病（2-3级）与低级别脑白质病（0-1级）的预测因素。在单变量分析中，转移灶总数目（HR: 1.22, 95% CI: 1.10-1.35, p < 0.001）、总剂量>3J （HR: 4.17, 95% CI: 1.16-15.0, p = 0.029）和SRS治疗前的既往WBRT史 （HR: 18.4, 95% CI: 2.40-141, p = 0.005）具有显著性。在多变量分析中，转移病灶总数目（HR: 1.14, 95% CI: 1.01-1.29, p = 0.037）和既往WBRT （HR: 11.1, 95% CI: 1.41-87.8, p = 0.022）仍然具有显著性。其他因素，包括年龄、组织学、激素受体状态、HER2状态和SRS治疗前治疗，在两种分析中都不显著。
表3低级别（0-1级）与高级别（2-3级）白质脑病的Cox回归分析
讨论：
脑白质病的发病率和严重程度
我们对乳腺癌脑转移患者脑白质病的研究，增强了放疗后脑白质病发病率和严重程度的证据。我们观察到单独接受SRS治疗的个体和接受WBRT加SRS治疗的个体在脑白质病发生率和严重程度上存在显著差异，这与之前针对各种癌症类型的研究一致。在电离辐射后，脑损伤的一个主要原因可能是神经炎症和小胶质细胞的激活。辐射引起的神经毒性炎症的细胞介质包括白细胞介素-8 （IL-8）和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)。这种辐射引起的炎症可以在治疗过程中或以延迟的方式发生，导致个体的神经认知副作用和慢性白质损失。放射影像学上，这些现象可表现为电离照射后的炎症和放疗照射后数月至数年不同程度的脑白质病变。
在我们的队列中，脑白质病的发病率在治疗组之间有明显的区别。基线时，仅SRS组无或低级别白质脑病的患者比例为100%，WBRT + SRS组为95% （p = 0.10）。1年时，仅SRS治疗组无或低度脑白质病患者比例降至97%，WBRT + SRS组降至78%，差异有统计学意义（p < 0.001）。到2年和3年，单纯SRS治疗组无或低级别白质脑病的患者比例仍为96%，WBRT + SRS组的下降至76%。两组间在两个时间点的差异均有统计学意义（p = 0.001）。这些发现与之前的研究一致，如Monaco等对肺癌个体的研究，该研究报告了接受WBRT + SRS的个体白质脑病发生率（97.3%）明显高于单独接受SRS的个体（3.2%）。我们的研究结果也与Trifiletti等的研究相似，该研究报告了多次SRS治疗的患者在第1、2和3年的脑白质病发生率分别为29%、38%和53%。在Liu等的另一项研究中，他们报道了993例脑转移瘤患者的队列，其中包括291例WBRT + SRS和702例单独的SRS治疗，脑白质病的总发病率为20.1% 。他们还显示，在随访1年（19% vs. 2.6%）、2年（45.9% vs. 5.3%）、3年（67.5% vs. 7.8%）和5年（85% vs. 14.7%）的患者中，接受WBRT + SRS治疗的脑白质病发病率显著高于单独接受SRS治疗的患者的（P < 0.001）。Cohen-Inbar等在对92例脑转移瘤患者的研究中发现，在随访1年（P = 0.0002）和2年（P = 0.0345）时，WBRT + SRS组脑白质病的发生率高于单纯SRS组[0]。与我们的研究类似，Choi等发现，在63例伴有黑色素瘤脑转移患者中，WBRT + SRS组2级或3级脑白质病的发生率明显高于SRS组的（71.4% vs. 12.2%, P < 0.0001）。我们观察到脑白质病的患病率随着时间的推移而增加，在WBRT后的第3年，18.8%的SRS治疗患者进展为2级或3级脑白质病（相比之下，SRS组只有4.5%），这强调了在治疗决策中延长随访和考虑长期生活质量的必要性。
脑白质病的预后因素
分析脑白质病发展的危险因素揭示了重要的见解。在单变量分析中，转移性肿瘤的数量与高级别白质脑病的风险增加显著相关（HR: 1.22, 95% CI: 1.10-1.35, p < 0.001）。此外，累计总剂量超过3J表明预后较差（相对危险度：4.17,95% CI: 1.16-15.0, p = 0.029）。然而，最引人注目的发现是SRS治疗前WBRT的影响，它在单变量分析（HR: 18.4, 95% CI: 2.40-141, p = 0.005）和多变量分析（HR: 1.14, 95% CI: 1.01-1.29, p = 0.037）中都是高度脑白质病的有力预测因子。Trifiletti等证明，治疗病灶的总数目（HR: 1.084， P= 0.003）、SRS照射颅脑的累积积分剂量（HR: 1.273， P= 0.036）和SRS治疗前的WBRT （HR: 2.564， P= 0.019）与照射后脑白质病的可能性增加相关。同样，Cohen-Inbar 等人证明，颅脑受照积分剂量大于3 J （HR: 3.28, = 0.012）和SRS治疗前WBRT （HR: 2.825， P= 0.042）会增加脑白质病的风险，而治疗病灶总数目并未显著增加脑白质病的风险（HR: 1.030， P= 0.663）。Liu等发现，年龄大于77岁（HR: 2.971, P < 0.001）、病变大于28 cm3 （HR: 6.271, P < 0.001）、WBRT和SRS联合（HR: 11.97, P < 0.001）与脑白质病发生的可能性较大相关。相比之下，他们的研究结果表明，先前的化疗（HR: 1.397, P = 0.166）和治疗病变的多样性（HR: 1.172, P = 0.303）与统计学上较高的脑白质病发生无关。值得注意的是，在我们的队列中，先前研究中涉及的几个因素显示与脑白质病的结果没有显著关联。这些指标包括年龄、症状性转移灶表现、组织学、受体状态、SRS治疗的12 Gy体积（V12）、SRS治疗时的类固醇使用、SRS治疗前切除术和SRS治疗前化疗。例如，Ebi等发现年龄较大是一个重要的危险因素，Conill等发现先前存在的马屁白质病变是脑白质病进一步发展的预后因素。]这种差异可能是由于患者群体或治疗方案的差异，需要在未来的研究中进一步调查。
局限性
我们的研究有一些局限性。数据是从单一中心收集的，由于不同机构的治疗方案和随访存在差异，这可能会限制结果的普遍性。该研究的回顾性是另一个限制，使其容易受到可能影响结果可靠性的选择偏差的影响。缺乏对不同方案、类型和剂量的同步化疗药物对脑白质病发展或改变的潜在影响的评估是我们研究的另一个局限性。我们研究的一个重要局限性是随访时间的差异，这直接影响到脑白质病的发病率和长期临床和放射影像预后。此外，虽然我们确实评估了MRI上脑白质病的放射影像学表现，但在这项回顾性研究中，我们没有将这些表现与特定的神经认知或其他神经学表现联系起来。另一个局限性是，我们没有系统地收集或分析个体是否接受保留海马的WBRT或美金刚的数据，这在理解这些模式如何影响结果方面留下了关键的空白。
结论：
我们的研究结果表明，WBRT加SRS，相比单独SRS治疗，与较高的脑白质病发病率相关。这强调了仔细权衡不同电离辐射方法在乳腺癌脑转移瘤治疗中的益处和风险的重要性。
总之，我们的研究为乳腺癌脑转移的脑白质病提供了有价值的数据，支持了辐射引起的白质改变的广泛文献。与单独接受SRS治疗相比，接受WBRT + SRS的患者脑白质病的发生率和严重程度显着较高，这强调了仔细权衡不同放疗方法在乳腺癌脑转移治疗中的益处和风险的重要性。我们的研究结果强烈提示，在可能的情况下避免WBRT可能会显著降低乳腺癌脑转移瘤患者发生高级别白质脑病的风险。然而，在某些临床情况下，这必须与WBRT的潜在益处相平衡。未来的研究应侧重于确定可能从WBRT中获益最多的患者亚组，同时将严重脑白质病的风险降至最低。
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
