摘要：经过30年的期待，2024年发表了两项随机对照试验，研究了神经外科治疗对脑出血患者功能预后的影响。ENRICH试验探讨了脑叶或前基底节区脑出血患者早期微创清除血肿的疗效，而SWITCH试验则研究了在不清除血肿的情况下进行去骨瓣减压术对严重深部脑出血的影响。在这篇评论文章中，我们将讨论这些试验的主要发现、其意义以及未来的展望。

2024年，脑出血仍然是致死率最高的卒中类型

在所有的卒中亚型中，脑出血（ICH）的死亡率最高，高达40%的患者在30天内死亡。尽管在缺血性卒中中，血管再通治疗显著改善了功能预后，但脑出血的最佳治疗方式仍不确定。2024年，两项随机对照试验（RCT）的发表可能改变我们对幕上脑出血患者神经外科治疗的看法。

理论上，手术是一项有效的措施

通过清除血肿，可以预防占位效应并防止血液（及其分解产物）引起的继发性脑损伤。然而，手术清除血肿是一个历史悠久但令人失望的方法。自20世纪60年代以来，多项随机对照试验未能证明其对功能预后的显著改善。目前的指南不建议在大多数幕上脑出血患者中常规进行血肿清除手术。

2024年，两项外科随机对照试验带来了新的思考

ENRICH试验研究了在脑叶或前基底节区脑出血患者中，早期（<24小时）采用经脑沟、束旁入路的微创血肿清除术与标准药物治疗的疗效。试验纳入了年龄<80岁、格拉斯哥昏迷评分（GCS）为5至14分且血肿体积为30至80 mL的患者。试验采用适应性设计，根据出血位置筛选患者。2016年12月至2022年8月期间，ENRICH试验从美国37个中心招募了300名参与者（中位年龄63岁；50%为女性）。在招募175名参与者后，深部脑出血达到了预设的无效标准，因此后续仅招募脑叶出血患者。最终，纳入了92名（31%）深部脑出血。手术组的中位血肿体积为54 mL，对照组为55 mL。从发病到手术的中位时间为16.8小时。对照组中接受去骨瓣减压术的比例高于手术组（20%对3.3%）。主要结局定义为180天时基于效用加权的改良Rankin量表（mRS）平均评分，手术组为0.458，对照组为0.374（差异为0.084 [95% CI, 0.005–0.163]；后验优势概率为0.981，超过预设的0.975阈值）。这一差异主要源于脑叶出血患者的效果（0.127 [95% CI, 0.035–0.219]），而在深部脑出血患者中效果为中性（−0.013 [95% CI, −0.147至0.116]）。

SWITCH试验纳入了严重深部脑出血患者（血肿体积30–100 mL；GCS评分8–13；美国国立卫生研究院卒中量表评分10–30），比较了不清除血肿的去骨瓣减压术（在症状出现后<72小时内进行）与药物治疗的效果。该试验计划招募300名参与者，但由于招募困难，历时9年仅从欧洲9个国家的42个中心招募了197名参与者（中位年龄61岁；32%为女性）。2023年，由于资金不足，提前终止了试验，96名患者（中位血肿体积55 mL）分配至手术组和101名患者（中位血肿体积59 mL）分配至标准治疗组。从发病到手术的中位时间为26小时。主要结局（180天时mRS评分为5–6分）在手术组中占44%，而在标准治疗组中占58%（调整后的风险比为0.77 [95% CI, 0.59–1.01]；P=0.057）。手术组中有更多患者在6个月时mRS评分为4分，但并未增加mRS评分为5分的患者数量。次要结局（包括180天时的死亡率、mRS评分4至6分或生活质量）在两组之间无显著差异，严重不良事件的发生率也无差异。

令人鼓舞的新数据，但尚不足以彻底改变我们的实践

为什么之前的随机对照试验（如STICH、STICH-II和MISTIE-III）未能显示出对功能预后的改善，而ENRICH却取得了成功？这种差异是否源于患者选择、手术技术、手术时机或其他因素的不同？

首先，在ENRICH试验中，筛选了11,603名患者，纳入300名参与者。虽然选择最可能从手术中受益的患者似乎是合理的，但这也限制了结果的普遍适用性。这是迄今为止该领域所有随机对照试验的固有特点。例如，在MISTIE-III试验中，筛选了约20,000名患者，共纳入506名参与者。在中高收入国家，脑出血的负担主要集中在患有严重合并症的老年人身上，这与ENRICH试验的队列（平均年龄64岁）存在显著差异。此外，脑出血的特征也有所不同：在ENRICH试验中，31%的脑出血位于深部，而在基于人群的登记中，这一比例约为50%。基于最小血肿体积30 mL的选择标准可能也有影响，而之前的数据表明，手术可能对低至20 mL的血肿也有益。然而，由于手术的目标之一是限制继发性脑损伤，将手术限制在高血肿体积可能会使许多患者无法接受有效的治疗。

手术技术的影响如何？在STICH和STICH-II试验中，首选的技术是开颅手术和血肿清除，使用标准的显微外科技术，包括显微镜。微创方法可能减少医源性脑损伤，从而提高良好功能预后的可能性。然而，MISTIE-III中使用的立体定向血肿抽吸术并未显著改善预后。关于内镜清除术，目前只有三项中等质量的小型试验数据可用。综合分析这些试验，内镜手术与功能预后的改善（相对风险1.93 [95% CI, 1.12–3.33]；两项试验；156名参与者）和死亡风险的降低（相对风险0.63 [95% CI, 0.44–0.90]；三项试验；166名参与者）相关。这支持了ENRICH中使用的技术，但这是否确实是成功的关键？ENRICH试验中使用了旨在维持皮质下纤维束完整性的BrainPath微创通道和Myriad设备，后者旨在提高血肿腔内的可视性并防止对血肿周围区域的脑实质造成损伤。BrainPath设备的直径较大（15.8毫米），这可能使其在深部血肿中的效果较差。然而，由于ENRICH试验中仅纳入了92名深部脑出血患者，我们需要谨慎解释这些结果。深部血肿可能也会受益于其他手术技术，如内镜引导下的手术结合精确的定位和导航。ENRICH的理念会改变临床实践，比如减少经实质入路（内镜直径仅为几毫米），提高血肿腔内的可见性，从而最大限度地减少医源性脑损伤。总体而言，微创的理念可能比具体使用的设备更为重要。

手术的最佳时机尚不确定。在之前的标志性随机对照试验中，从发病到手术的中位时间较晚（STICH为30小时，STICH-II为28小时，MISTIE-III为58小时），而ENRICH为17小时。在8小时内进行手术可能是最有效的。早期手术的理论基础在于其可以限制继发性脑损伤的发展。然而，两项在早期时间窗内进行的随机对照试验得出了相互矛盾的结果。在一项小型试验中，36名参与者在12小时内进行开颅手术并未改善6个月时的Barthel指数。而在108名脑叶和壳核脑出血患者中，8小时内进行开颅手术改善了1年时的功能预后（格拉斯哥预后评分4-5分，33%对9%；P=0.002）。一项对12项研究的荟萃回归分析表明，手术在症状出现后越早进行，效果越好（β=−0.0063；P=0.04）。这一结论得到了最近一项回顾性队列研究的支持，该研究纳入了90名接受内镜引导手术的患者，结果显示每提前一小时手术，良好功能预后的几率增加5%。早期手术的再出血风险常被讨论，但这一观点基于2001年的一项小型开颅手术队列研究，而最近使用内镜引导技术在8小时内进行手术的研究并未证实这一点。

对于深部大量脑出血，SWITCH试验假设去骨瓣减压术会对严重功能依赖状态（mRS评分5分）和死亡产生影响，正如在大面积半球梗死中所证明的那样。去骨瓣减压术是一种对颅骨进行的侵入性手术，尽管对脑实质的影响较小。这是一种简单的技术，不需要特定的手术设备或技能，与经脑沟回或内镜方法不同。SWITCH试验为减少死亡和严重功能依赖提供了微弱的证据。我们需要记住，由于试验提前终止，其统计效力不足。由于目前没有其他研究探讨去骨瓣减压术治疗脑出血的试验，SWITCH的结果不太可能被重复验证。因此，对于严重深部脑出血患者是否应考虑去骨瓣减压术，仍存在不确定性。

迈向多学科管理，以改善脑出血治疗路径和研究

近年来，脑出血治疗的改进（如集束化治疗方法和呼吁建立脑出血急救代码）令人鼓舞。ENRICH和SWITCH试验强调，神经外科治疗幕上脑出血是值得重新考虑的。然而，由于许多问题仍未解答，现在调整指南还为时过早。目前有六项随机对照试验正在进行中（见表），它们在血肿体积要求、临床条件、手术技术和手术时机等方面存在差异，这些试验的结果备受期待。

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