《Journal of Neurooncology》杂志2025年3月10日在线发表美国 Stanford University School of Medicine的Paul M Harary , Sanjeeth Rajaram , Yusuke S Hori ,等撰写的《颅咽管瘤的放射治疗选择：系统综述。The spectrum of radiation therapy options for craniopharyngioma: a systematic review》（doi: 10.1007/s11060-025-05001-4. ）。
目的：
颅咽管瘤是一种罕见的生长缓慢的脑肿瘤，起源于鞍区。CPs可能出现继发于压迫周围结构的症状，特别是垂体，手术切除传统上是治疗的主要方法。然而，由于CPs的高复发率，特别是在不能完全切除的情况下，放疗在其治疗中起着越来越重要的作用。在这里，我们回顾了放射方式、治疗环境和CP管理的未来方向。此外，我们概述了涉及靶向治疗的新兴治疗组合。
颅咽管瘤是一种罕见的生长缓慢的脑部肿瘤，起源于鞍区。虽然它们通常是良性的，但当CPs出现继发于垂体压迫的症状，导致内分泌失调时，可能需要干预。视交叉和视神经也可能受压，但第三脑室受压的情况较少。在儿童中，可出现多种症状，包括中枢性尿崩症、视力障碍、下丘脑肥胖和生长激素缺乏继发的生长迟缓，相比之下，成年人经常报告头痛、性功能减退和视力受损。在其他地区很少有CP的记录。
虽然CPs仅占颅内肿瘤的1.2-4.6%，但仍是儿童最常见的非胶质性颅内肿瘤。它们由两种组织学亚型组成，造釉质颅咽管瘤（ACP）和乳头状颅咽管瘤（PCP）。值得注意的是，这些亚型都有不同的发病机制和发病年龄。ACP表现出双峰年龄分布，既包括儿童也包括成人，而PCP几乎只出现在成人中。此外，这些亚型具有不同的驱动突变，这可能会显著影响靶向治疗。ACP通常与β -连环蛋白体细胞突变导致的Wnt通路过度激活有关，而PCP通常伴随着过度的MAPK通路信号传导和BRAF改变。然而，ACP和PCP均来源于Rathke 囊袋的残余，其也称为颅咽管上皮。此外，CPs已根据下丘脑受累程度进行分级，以作为患者的分层。
CPs是高度粘附的肿瘤，这增加了手术切除的复杂性，包括植入脊柱的风险。此外，它们具有很高的复发风险，长期复发率为20%至40%。值得注意的是，虽然CPs通常是WHO分级I级肿瘤，但相对于其他类似分级的病变，它们的预后较差。CPs的治疗主要包括手术切除和放疗（RT）。历史上，大体全切除（GTR）是首选的治疗方法。此外，通过与GTR的比较，探讨下丘脑保留手术。然而，一项具有里程碑意义的研究对CP患者的GTR与次全切除术（STR）进行了20年的随访，结果显示前者没有改善无进展生存期（PFS）。
最近，CP的治疗模式一直在发展，特别是考虑到精确RT、成像和分子检测的进步。例如，正在研究靶向治疗与RT联合用于CPs。有希望的是，鉴于BRAF V600E驱动突变的频率，已经探索了使用BRAF抑制剂治疗PCP，并在一项小型II期研究中显示出部分疗效。这些患者也未接受过（naïve）放疗，在试验开始前没有接受过放疗。此外，诊断性生物标志物正在被探索作为传统放射技术的替代品。同样，具有更高特异性的预后生物标志物可能会增强基于组织学的预测。重要的是，在具有CP专业知识的健康中心进行治疗已被证明与良好的结果相关，这表明需要高度专业化的医疗团队在这里，我们系统地评估了治疗CP的关键RT模式的现有数据，特别关注局部控制率和副反应。
方法：
按照系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目进行系统评价。对MEDLINE/PubMed、Embase和Web of Science数据库进行搜索，用于初步识别文章。纳入的研究随后被分为以下治疗方式：常规放疗（CRT），调强放疗（IMRT），质子治疗，分割立体定向放疗(FSRT) /立体定向放射外科（SRS）和近距离放疗。
检索策略
我们的系统评价是按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南bbb进行的。使用以下搜索策略查询MEDLINE/ PubMed、Embase和Web of Science数据库：（“颅咽管瘤”或“颅咽管瘤”）和（“放疗”或“放射治疗”或“放射外科”）。
选择标准
两位作者（P.M.H.和S.R.）独立筛选了MEDLINE/PubMed、Embase和Web of Science数据库。如果项目标题和摘要符合资格标准，则进行全文审查。协商一致的协议被用来处理关于纳入的任何分歧。然后对文章进行分组，分别分析以下治疗方式：常规放疗（CRT），调强放疗（IMRT），质子治疗，分割立体定向放疗(FSRT)/立体定向放射外科（SRS）和近距离放疗。
纳入标准包括
1. 研究包括经RT治疗的确诊CP；
2. 通过标准化放射学评估测量局部控制情况；
3. 报告的总生存期（OS）结果；
4. 有英文版本。
排除标准包括
1. 样本量n<10；
2. 体外或动物模型的临床前研究；
3. 综述文章、荟萃分析、社论、临床指南、社论或临床试验注册；
4. 与RT调查无关。
数据提取
从每个纳入研究的全文中提取以下参数：作者、发表年份、期刊、研究设计、基线患者特征（年龄、性别、CP解剖部位、组织学和病变大小）、RT治疗细节（类型、剂量）和治疗结果（局部复发、中位OS）。
数据分析
根据PRISMA指南进行偏倚评估，以确定合并跨研究数据进行meta分析的可行性。纳入研究的内在异质性，包括辐射类型内和跨辐射类型，排除了正式的荟萃分析。因此，对纳入的参数进行描述性统计。
结果：
共有60项研究符合纳入标准，包括3041例患者，中位样本量为33例（范围：10-242），年龄范围为6 - 55岁。本综述分别包括8、15、3、12和29篇与近距离治疗、CRT、IMRT、质子治疗和FSRT/SRS相关的报道。质子治疗和FSRT的中位5年无进展生存（PFS）率最高，分别为92%和89%。IMRT和质子治疗主要用于儿科患者（中位年龄分别为8.2岁和10.3岁）。相比之下，FSRT和SRS的研究主要集中在成人队列中。
我们的文献检索确定了5663项（Embase: 3064, MEDLINE/PubMed: 1360, Web of Science: 1239），其中1969项被删除属于重复。标题筛选导致2822篇文章被排除。对剩余的872篇文章进行全文筛选后，有60篇文章符合纳入标准。纳入的研究随后根据放射方式（CRT， IMRT，质子治疗，FSRT/SRS和近距离治疗）分为5类（图1）。
常规放射治疗
最早报道的使用CRT专门治疗CP的病例之一是Kramer等在1961年对10名患者进行的一系列研究。60年来，无数研究表明，分割外放疗可提高CP患者的生存率，特别是与次全切除术（STR）和复发肿瘤相结合。16项CRT研究共纳入285例患者（中位数=53）,（表1）。
这些试验中的大多数是在RT之前接受切除的患者，中位数为94.5%报告有STR或全切除史。由Rajan等进行的规模最大的试验，样本量为173人，10年和20年的PFS分别为83%和79%，10年和20年的生存率分别为77%和66%。值得注意的是，该研究还包括了最低比例的既往切除患者（57.2%）。通过比较，Stripp等比较了57例单独接受手术治疗的CP患者与18例接受STR和RT治疗的CP患者的局部控制（LC）率，报告称STR和RT组中84%的患者表现出LC，而单独接受手术治疗的患者为42%。虽然使用放射治疗的结果确实有所改善，但这种治疗方式也有风险。Regine和他的同事在1993年发表的一项研究中，对58名接受外放射治疗的CP患者进行了随访，平均随访时间为17年。研究发现，58%的儿童和46%的成年人患有与辐射有关的并发症。此外，成年人口中41%的死亡可归因于RT 。由于在CP肿瘤照射时保留邻近结构的重要性，不太精确的放射治疗方式，如常规的外放射治疗，正逐渐被更现代的适形放射治疗技术所取代。
调强放射治疗/容积调强电弧治疗
IMRT是一种复杂的适形放疗形式。虽然适形放疗旨在通过精确调节辐射剂量的形状来减少脱靶辐射，但IMRT也可以调节靶区的辐射强度。我们回顾了IMRT治疗CP的研究，发现数量有限，共69例患者（表2）。
值得注意的是，所有3项纳入的IMRT研究都侧重于儿科患者的预后。其中最大的是Greenfield等人[61]报道的10年PFS为60.7%。尽管使用了这种更精确、更适形的放疗方式，但作者指出，大多数患者报告了由放疗后遗症引起的长期毒性。
容积调强电弧治疗（VMAT）可以缩短治疗时间，但与IMRT的靶覆盖率相当。此外，在CP治疗的背景下，VMAT可能提供增加的海马保留。考虑到CP患者相对较长的生存时间和大量的儿科病例，这一点尤为重要。另一项计划研究调查了非共面与共面VMAT在计划靶体积和海马中的剂量分布。作者发现，非共面VMAT减少了对双侧海马的辐射剂量，而对正常周围组织的辐射剂量没有增加。值得注意的是，没有VMAT研究报告CP的长期结果。文献似乎仅限于规划研究和单例报告。虽然需要进一步的研究，但非共面VMAT可能是一种有希望的选择，可以减少在CP患者中经常观察到的RT后神经认知能力下降。
质子治疗
与传统光子辐射相比，质子束通过最小化光束的入口剂量和消除出口剂量来减少脱靶辐射。相比IMRT，这使得质子治疗的辐射剂量计划具有更大的灵活性，并更好地规划靶体积（PTV）覆盖范围，这使得质子治疗对年轻的儿科患者特别有吸引力，因为他们的发育迟缓是一个特别关注的问题。
值得注意的是，我们发现质子治疗具有最高的中位5年PFS率为89%（表3）。此外，质子治疗包括几个儿科队列，而其他方式（如FSRT）的儿科结局数据似乎更为有限。Boehling等比较了10例小儿CP患者的调强质子治疗（IMPT）、三维适形质子放疗和IMRT方案。值得注意的是，质子束模式显示海马、齿状回、室下区、幕下脑、脑干和血管结构的剂量相对减少。事实上，Toussaint等报道，与基于光子的容积调强弧线治疗相比，使用质子RT可改善记忆结果。
质子放射治疗在CP治疗中的疗效报告证明是有希望的。Bischoff等人在76名接受质子治疗的儿科CP患者队列中，报告了98.2%的3年OS和94.7%的3年PFS，根据不良事件通用术语标准，只有2例不良事件≥3级[73]。其他小组也独立报告了类似的结果。
然而，质子RT确实有局限性。质子放射治疗方案中靶生长是IMPT计划的重要因素；Beltran等在他们的14例病例系列中报告了大多数的靶细胞生长。这就需要在放疗过程中更频繁地成像以确定肿瘤的大小。
立体定向放射外科/分割立体定向放射治疗
SRS是另一种形式的适形放射治疗，它将单次大剂量的辐射精确地传递到组织的小靶标区域。SRS使用3D光束对准系统和患者固定化来实现靶组织和脑实质之间更陡峭的剂量递送梯度，从而减少对周围结构的损伤。在CP的情况下，在考虑选择RT模式中。保留对放射敏感的视神经是很重要的，大多数针对CP的SRS治疗研究采用单次伽玛刀放射外科（n=17）（表4）。
Tsugawa等进行的最大的回顾性研究是对242例5年PFS为92.5%的CP患者进行的多中心回顾性分析。FSRT中，总剂量分布在多个疗程中，相对于单次SRS，可能进一步提高CP治疗的安全性。考虑到CP患者相对较长的生存时间和肿瘤靠近重要结构，这一点尤为重要。例如，剂量分割已被证明可以增强视觉功能的保存。视神经具有放射敏感性：Leber等人发现，接受分次伽玛刀放射外科治疗良性颅底肿瘤的患者在剂量< 10 Gy时视神经病变发生率为0%，剂量为10 - 15Gy的视神经病变发生率为26.7%，而剂量> 15Gy的视神经病变发生率为77.8%。Stafford等人赞同10 Gy的约束，而安全性方面的差异尚无定论。Dho等人观察到，分次组的进展性疾病（PD）发生率较高，但与单次治疗对照组相比，这些患者的中位总辐射剂量较低。相比之下，Losa等人报告了单剂量和多剂量方案的疗效和安全性。
近距离放射疗法
近距离放射治疗是指将32P、198Au、90Y、186Re等放射物质直接引入CP肿瘤内或肿瘤附近。这需要手术通路，有时需要通过Ommaya贮液囊，通常限于囊性CP。在纳入的8项近距离放疗研究中，32P是最常用的药物（表5）。
Derrey等报道，在54例CP患者中，腔内注入186Re后，囊肿完全回缩率为44%，部分回缩率为44%。Julow等研究了90Y的疗效，发现囊肿体积减少了80%。然而，他们也报道了5年总生存率为56%，明显低于早期STR和RT联合模式。此外，近距离放疗不如外RT精确，导致附近结构损伤。例如，van den Berge及其同事报道，接受90Y治疗的CP队列中有58%出现了视野恶化。类似地，Hasegawa等人发现，在接受32P治疗的CP患者中，有23%至29%的患者视力功能恶化。
讨论;
放疗方式的选择
从这些审查中选择适当的放射方式可能取决于几个患者特定的因素。
重要的考虑因素包括肿瘤的位置和体积，患者的年龄，既往的CP治疗史和患者的偏好。肿瘤的位置和体积是高度相关的，特别是由于不同的放疗方式的适形性指数的差异。如果病变位于特别敏感的结构附近，可能需要精确的放射治疗方法，如SRS和质子治疗。重要的是，在我们的综述中，我们发现质子治疗和FSRT具有最高的中位5年PFS，分别为92%和89%。然而，质子治疗包括几个儿科队列，而FSRT在儿科CP患者中的结果数据似乎更有限。质子治疗和FSRT的中位5年PFS率最高，分别为92%和89%。此外，有研究表明质子治疗可能导致更有利的认知结果。
此外，既往的切除术的程度是一个关键的考虑因素。大多数被回顾的研究报告称，在放疗前接受肿瘤定向手术的患者比例很高。这可能是由于CP的相对罕见以及出现时症状的严重程度。手术入路类型（GTR、STR、经蝶窦手术、经锁孔[ via burr hole]内镜切除等）也高度相关。例如，最近一项关于CP手术的系统综述发现，经蝶窦入路与最有利的临床结果相关。然而，可能需要进一步的大型研究来更严格地比较这些手术技术。但是，值得注意的是，有几项回顾近距离放疗和IMRT研究报告了这些RT方式的使用，而无需先行切除。
治疗设置
由于几种疾病特征，围绕CP的治疗决策往往具有挑战性。虽然CPs在组织学上被认为是良性肿瘤，但它们可能压迫或浸润周围结构，包括下丘脑、垂体和视交叉。此外，特别是在GTR的情况下，CP的高粘附性（adherence）可能进一步增加手术切除的相关风险。CP的神经血管受累同样会限制安全切除。此外，CP复发率非常高，经常需要再次手术。这些特征可能支持在肿瘤靶体积较小的情况下，放射治疗CP的作用越来越大，特别是精确RT。虽然RT历来被用于辅助和新辅助治疗CP，但由于上述特点，它最近被探索作为一种先期治疗。因此，关于CP的最佳治疗方法仍然存在争议。在这里，我们讨论了RT在辅助、新辅助和独立治疗中的应用。
辅助放疗
辅助RT是通过消除残留疾病来预防术后CP复发。CP的RT历来用于不完全切除或肿瘤复发后的治疗。然而，1996年的一项具有里程碑意义的研究通过引入更灵活的治疗算法重新定义了儿童CP的管理，重点是限制根治。随后，宾夕法尼亚大学和St. Jude儿童研究医院的研究支持有限手术后RT是一种有利的方法。此外，在UCSF治疗的青少年和成人CP患者的回顾性分析中，更具体地检查了RT的长期毒性。作者发现，相对于GTR或不进行RT的次全切除，保守切除和辅助RT的临床结果更好。同样，最近的一项独立研究比较了37例STR后接受先期辅助RT或单独监测的患者的结果。据报道，接受辅助放疗的患者的中位PFS明显高于单独接受监测的患者（129个月vs 27个月），50%的后者最终接受了放疗。
补救性放射治疗
CP患者在初始切除和辅助放疗后可能出现复发。在这种情况下，治疗选择仍然有限。虽然已经探索了重复切除，但这些手术通常伴有明显的并发症和高致病率。因此，对于那些不适合重复手术的患者，再程照射已被探索作为一种替代方法。例如，多伦多大学最近的一个病例系列支持对此类患者进行补救性RT治疗的安全性和有效性。此外，在多次切除难治性CP的成功治疗中FSRT也有文献记载。
独立的放射治疗
长期以来，对CP治疗的最终放疗研究不足。避免CP的最终放疗的一个经常被引用的原因是儿科患者继发性恶性肿瘤的风险。然而，这种方法最近开始在儿科和成人CP患者中进行探索。在一研究系列的13例儿科CP患者中，单独接受RT治疗后，局部控制和功能预后良好。此外，对2004年至2012年监测流行病学和最终结果数据库中CP治疗结果的回顾性分析发现，单纯RT、STR加辅助RT和GTR之间没有显著差异。此外，在更大规模的CP研究中，有少量病例证实了明确的RT，结果好坏参半。然而，值得注意的是，精确放射治疗的最新技术进步可能支持单独放射治疗CP的改善结果。此外，特别是对PCP的治疗，正在探索药物治疗与放射治疗的结合。
未来的发展方向
放疗联合靶向治疗颅咽管瘤
基因组谱分析最近提供了对CP驱动因素的深入了解，导致对靶向治疗的关注增加（表6）。例如，有研究表明，94%的PCP可能含有BRAF V600E突变，促使对BRAF和MEK抑制剂治疗PCP的研究。一些病例报告显示BRAF-MEK抑制后肿瘤体积减少。随后，一项小型II期研究发现，16例患者中有15例至少部分缓解。然而，值得注意的是，该研究仅包括未接受过RT治疗的患者。虽然该试验仅关注PCP，但据报道，96%的ACP患者发生了活化β-catenin（连环蛋白）突变，这代表了该组织学亚型的潜在药物靶点。
此外，最近在科罗拉多州儿童医院完成静脉注射tocilizumab（托珠单抗）阻断IL-6用于儿科治疗ACP的0期/可行性临床试验。该研究将继续进行一项国际II期试验（NCT05233397），该试验包括两组患者：(1)在RT完成后表现出疾病复发或进展的患者，(2)接受切除但未接受RT的患者。这可能为系统性治疗方案提供见解，以提高照射ACP的预后。
特别是随着基因检测的常规使用，脑肿瘤的分子分析正在迅速发展。这不仅适用于脑转移瘤和胶质母细胞瘤，也适用于脑膜瘤、神经鞘瘤和CP。对于CP患者，基因组分析可能支持RT治疗分层，以及监测治疗反应。例如，对于预测放射反应较差的疾病，更广泛的切除可能是合适的。相比之下，切除可能不适合治疗复发风险特别高的CP。此外，RT可以联合靶向治疗含有可药物突变的CPs，正如BRAFMEK抑制所探索的那样。此外，SRS剂量调整应通过临床试验优化与靶向治疗联合使用，以减少不必要的与辐射相关不良反应风险。总体而言，基因组分析可以与其他患者特异性特征（如神经解剖位置、组织学类型和肿瘤体积）相结合，以个性化CP管理。此外，机器学习等不断发展的技术最近也被用于基于放射数据集的ACP分类，这可能是长期监测CP的非侵袭性替代方案。
定义治疗反应的分子生物标志物
考虑到CP复发的高可能性和重复手术切除的风险，更有效的预测性生物标志物可能会大大改善治疗计划。例如，在他们最近的BRAF-MEK抑制PCP的临床试验中，Brastianos等探索了使用无细胞BRAF DNA进行非侵袭性疾病检测。虽然该数据集仅包括少数患者，但它表明了循环生物标志物对CP的潜力。无细胞DNA可能是疾病反应的体积监测的替代方法，考虑到CP的高复发风险，这尤其有意义。尽管仍需要进行重要的研究，但循环生物标志物可以补充放射影像学监测。考虑到PCP和ACP中BRAF V600E和激活β -连环蛋白突变的频繁高水平，这可能是特别有利的，它们分别提供了假定的生物标志物。
局限性
本综述主要依赖于回顾性研究，在患者群体和报告结果的细节方面具有相对较高的异质性。此外，与CRT和SRS相比，很少有报告记录使用IMRT和质子治疗CP，这可能会使这些方式之间的直接比较产生偏见。不同中心间用于初始肿瘤切除的手术技术的显著差异也可能限制后续放疗结果的广泛性。此外，我们的系统综述没有根据CP的组织学亚型对研究进行分类，因为这在纳入的研究中很少有报道。然而，考虑到CP的低发病率，我们的主要目的是总结各种RT方式的治疗参数和结果。
结论：
精确放疗似乎与CP（颅咽管瘤）的高肿瘤控制率相关，表明这些方法值得进一步研究。从这些审查中选择适当的放疗方式可能取决于几个患者特定的因素。重要的考虑因素包括肿瘤的位置和体积，患者的年龄，既往的CP治疗史和患者的偏好。
CP的治疗高度依赖于患者，与神经解剖位置、病变大小、患者年龄和症状严重程度有关。考虑到复发的可能性以及CP靠近敏感结构，必须仔细考虑与治疗相关的风险。
虽然化疗在CP治疗中的历史作用主要是辅助治疗，但最近已经转向更灵活的多模式治疗方法。与传统的RT相比，精确RT模式（如SRS和FSRT）的进步似乎提供了相似的局部控制率和更少的副反应。
此外，在可适应的疾病亚型中，RT与靶向治疗相结合似乎很有希望。这可能是一种特别有效的治疗策略，用于先期减少肿瘤体积，以及当病变位置无法安全切除时。总的来说，随着向更有限的切除和个性化治疗计划的转变，RT似乎在CP的治疗中发挥着越来越大的作用。
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