通信作者:胡舜通,Email:shuntonghu@126.com

DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240812-00544

引用本文:黄娟,李小波,陈益伟,等.遗传因素在大动脉粥样硬化青年卒中中的作用研究进展[J].中华神经科杂志,2025,58(2):210-219.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240812-00544.

基金项目:国家自然科学基金(82101529);湖南省自然科学基金(2023JJ40891);湖南省重点领域研发计划(2023SK2037,2023SK2006);中南大学湘雅三医院“汇智育才计划”(YX202213)

【摘要】青年卒中常有遗传因素参与其发病,其亚型——大动脉粥样硬化型可能是由多种遗传和环境因素共同引起,但人们对其潜在的发病机制知之甚少｡文中阐述了遗传因素在动脉粥样硬化及相关危险因素中的作用,探究了大动脉粥样硬化型青年卒中可能的遗传机制｡在未来的科研中,也许可以从青年卒中病因分型及相关遗传机制,可改变的血管危险因素及二级预防策略的制定,高分辨磁共振血管成像在青年卒中病因分型及早发性动脉粥样硬化､易损斑块等的发病机制等方面进一步研究,以便为更好地了解识别相关卒中病因遗传学因素及采取有效的预防策略提供线索｡

【关键词】卒中;成年人;动脉粥样硬化;遗传学;多态性,单核苷酸

目前已发表的研究对青年卒中患者的年龄并无确切定义,但大多数情况下将这一人群年龄界定在18~49岁之间｡近数十年来,青年缺血性卒中的发病率逐步上升,目前估计约占所有缺血性卒中的15%~18%^[1-3],相对于55岁以上的中老年卒中患者,年轻人很少因动脉粥样硬化而发生卒中,然而由于高血压､吸烟和高脂血症等多种可改变的血管危险因素同时存在,大动脉粥样硬化(large-artery atherosclerosis,LAA)型青年卒中发病率仍然较高,比例约占2%~11%^[4];在一项涉及3331例18~49岁患者的回顾性和前瞻性数据的欧洲多中心研究中,LAA缺血性卒中占9.3%,高危心源性卒中占8.7%^[5]｡最近发表的一项研究发现,法国近10%的青年卒中患者存在颅内狭窄,其中大多数患者继发于颅内动脉粥样硬化(intracranial atherosclerosis,ICAS)^[6]｡而与卒中其他TOAST亚型相比,心源性栓塞或LAA所引起的卒中复发风险最高^[4,7],但这些患病年轻人通常正处于人生中组建家庭或职业生涯的重要决定的时期,在发病后仍然面临较高的复发风险,这对社会和个人都带来了巨大的经济负担｡对于青壮年来说,缺血性卒中的发病机制更容易受到遗传因素的影响｡目前,分析青年卒中风险与遗传因素的研究尚缺乏,因此了解LAA型青年卒中的危险因素和遗传机制对于患者二级预防至关重要,进行深入表型分析可能成为未来研究确定青年卒中新机制的垫脚石｡

在这篇综述中,我们在PubMed､Google Scholar､中国知网､万方､维普､中华医学网等数据库中检索了1998—2024年发表的文章｡以下中英文检索词以多种组合使用:青年､缺血性卒中､流行病学､危险因素､早发性动脉粥样硬化､颅内动脉粥样硬化､卒中分型､性别差异､糖尿病､高血压､肥胖､血脂异常､代谢综合征､缺乏运动､吸烟､药物滥用､stroke､stroke in adult､etiology and young stroke､ischemic stroke､young and middle-aged､atherosclerosis､intracranial atherosclerotic stenosis､early carotid atherosclerosis､traditional vascular risk factors､children obesity､genetics､polymorphism､gene polymorphism､single nucleotide､genetic association studies｡导致青年缺血性卒中的其他罕见原因因患病率较低未纳入本次检索｡

一､动脉粥样硬化危险因素及遗传机制

动脉粥样硬化常见于老年人,是大动脉和中动脉的一种复杂的慢性炎症,最常与高脂血症､糖尿病､高血压､吸烟､肥胖､阻塞性睡眠呼吸暂停等其他一些危险因素相关^[8]｡既往研究[9]证实了早发性动脉粥样硬化与卒中发病机制及随年龄增长而增加的相关性,而当前在18~49岁年轻人中出现动脉粥样硬化越来越常见｡研究发现,31%的年轻脑梗死患者伴随有动脉粥样硬化的因素,常称之为早发性动脉粥样硬化,其中大多数年龄>35岁^[10],通常是多种脑血管疾病危险因素共同作用的结果,多用颈动脉内膜增厚或血管成像来判断｡早发性动脉粥样硬化是LAA型卒中的主要原因,确定颈动脉内膜中层增厚(common carotid artery intima-media thickness,CCA-IMT)和易损斑块的遗传病因对于预防动脉粥样硬化和卒中至关重要｡CCA-IMT是亚临床动脉粥样硬化的早期替代标志物,易损斑块的破裂､脱落也是脑梗死的主要原因｡不稳定斑块与基质金属肽酶9基因､细胞因子信号传导抑制因子(SOCS3)基因､HBEGF基因和白细胞免疫球蛋白样受体B4(LILRB4)基因相关^[11-12]｡高分辨率血管壁成像(high resolution vessels wall imaging,HRVWI)对青年卒中的病因学分类具有重大影响,有研究将HRVWI纳入常规检查后,39.1%(99/253)的患者病因学分类发生了改变,被分类为不明原因型和小动脉闭塞型的患者比例均显著下降(分别从36.4%降至13.8%,从9.1%降至2.0%),而LAA型患者则显著增加(从28.5%增加至58.1%)^[13]｡卒中病因机制的变化可能会引发不同的二级预防治疗策略,如药物治疗从抗凝剂转向抗血小板剂,或加用降同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)或低钠饮食控制等健康管理策略,这种转变是否能有效预防卒中,仍有待更大规模的前瞻性研究来观察｡

传统危险因素在青年卒中发病机制中的作用一直存在争议,但当前研究结果表明高血压､血脂异常､糖尿病､吸烟等传统心血管危险因素在LAA型青年卒中中仍发挥重要作用^[1]｡而肥胖在15~49岁青年卒中的发病中起着不可忽视的作用,与卒中风险增加显著相关｡当前研究结果表明青少年肥胖患病率的上升可能会增加年轻人未来的卒中负担,而青少年高体重指数是青年卒中的独立危险因素^[14]｡生活方式风险因素包括吸烟､缺乏体力活动､睡眠障碍､不良饮食､大量和(或)频繁饮酒､非法药物(例如安非他明､可卡因和海洛因)滥用或避孕药物的使用都可能增加青年卒中的风险,而缺乏体力活动､高血压､偶尔大量饮酒和吸烟被认为是青年卒中最重要的危险因素^[8]｡除此之外,性别差异在青年卒中中的发病特点也常受到研究者关注,女性特有的绝经后状态被认为是独立的心血管疾病危险因素,与心血管疾病风险增加有关｡Schreinlechner等^[15]利用三维超声精确量化斑块体积,分析了女性绝经状态对动脉粥样硬化病变范围和进展的影响,发现女性更年期提前与外周动脉粥样硬化斑块体积增加和进展相关,这提示激素在动脉粥样硬化中可能起着特别的作用｡早期一项研究对年轻受试者早期动脉粥样硬化的危险因素进行了研究,发现在年轻时,炎症可能比其他因素(包括血清脂质和Hcy)在早期动脉粥样硬化的发展中发挥更重要的作用^[16]｡在可改变的危险因素中,吸烟再次被证明是早发性颈动脉粥样硬化的一个重要因素,这是动脉粥样硬化相关研究中应控制的因素｡

脂联素Q(ADIPOQ)､环指蛋白213(RNF213)､载脂蛋白E(ApoE)､磷酸二酯酶4D(PDE4D)､亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)､脂蛋白脂肪酶(LPL)､α-内收蛋白(ADD1)基因､血管紧张素转换酶(ACE)以及与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)相关的其他基因等多个基因已被发现与ICAS相关^[17-23]｡具体见表1｡

1.RNF213基因:RNF213p.R4810K变体(烟雾病的易感基因)的存在会增加大动脉粥样硬化引起的缺血性卒中的风险｡尽管RNF213蛋白的生物学功能尚不清楚,但已知它是脂质代谢､炎症和血管稳定性的关键调节因子,在调节血管内皮功能和血管生成中发挥重要作用｡RNF213基因变异引起的血管脆弱性可能促进颅内动脉狭窄的进展^[22]｡研究结果表明,RNF213p.R4810K变体(c.14576G>A)是缺血性卒中的危险因素,显著增加了颅内动脉狭窄进展的风险,同时增加了症状性卒中和短暂性脑缺血发作的风险,而且RNF213变体携带者的卒中平均发病年龄较低,并且该变异与LAA型缺血性卒中密切相关^[22]｡还有研究发现RNF213p.R4810K突变与中国患者的LAA､前循环狭窄和早期颈动脉粥样硬化相关^[24]｡最近的一项实验研究报道了RNF213蛋白与细胞质脂滴调节介导的脂质代谢之间的关系^[25],而既往研究发现他汀类药物治疗可显著降低变异携带者颅内动脉狭窄进展､症状性卒中和短暂性脑缺血发作的风险^[22]｡积极降脂治疗可能是未来研究颅内动脉狭窄RNF213基因变异携带者的可能目标,对RNF213基因的进一步研究将为早发性缺血性卒中的发病机制提供新的见解｡

2.ADIPOQ基因:ADIPOQ基因,即脂联素Q基因,参与调节多种代谢过程,影响多种代谢性疾病的发展,包括肥胖/超重和糖尿病,有助于抑制导致代谢综合征的生化途径｡ADIPOQ单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)可能会导致代谢紊乱,从而影响动脉粥样硬化,如rs1501299(276G>T)､rs266729(11377C>G)和rs822396是ADIPOQ基因最常见的多态性,和肥胖存在相关^[26-28]｡国内一项病例对照研究发现ADIPOQ基因的SNPrs2241767的AG/AA基因型和rs182052的AG/GG基因型与中国汉族人群ICAS风险增加密切相关^[29]｡最近对ADIPOQ基因SNP与欧洲青少年心血管疾病危险因素的相关性研究发现,ADIPOQ基因的rs822393､rs822395､rs7649121､rs266729､rs2241766多态性与多种血管事件存在显著关联,其中包括LAA型脑梗死及动脉粥样硬化｡除此之外,携带碱基对TGAAGT的ADIPOQ基因单倍型(rs822393､rs16861210､rs822395､rs822396､rs12495941和rs7649121)与高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和载脂蛋白A1水平之间也存在密切关联^[30-31]｡目前尚不确定调节这些通路是否可以降低或改变ICAS和ICAS相关血管事件的风险,但在未来LAA型青年卒中的遗传研究中可以作为参考｡

3.ApoE基因:ApoE蛋白是大脑中主要的胆固醇载体,ApoEɛ4与高低密度脂蛋白胆固醇水平相关,是动脉粥样硬化早期的重要因素｡既往研究发现ApoE启动子甲基化及ApoEɛ4+基因型主要影响脑动脉粥样硬化的早期阶段,与男性亚临床颅内动脉粥样硬化的严重程度及LAA型青年卒中相关联,其中ε4基因型被发现与缺血性卒中发病年龄较小有关,并与吸烟具有协同作用,可增加个体发生脑缺血事件的倾向^[32-33],而HPA2a/b基因型､ApoEε2ε3和ACEI/D联合基因型被认为会加大儿童卒中的复发风险^[34]｡除此之外,ApoEε4可能通过周细胞变性､内皮细胞改变､平滑肌细胞损伤等机制与脑血管功能障碍直接相关,和较差卒中预后相关^[35]｡这些发现可能有助于确定个人的卒中倾向以及制定更有针对性的预防干预措施｡未来的研究应阐明ApoEε4等位基因与缺血性卒中发病年龄较小之间关联背后的生物学机制,可能的机制也许包括脂质代谢改变的影响｡

4.LPL基因:脂质和脂蛋白异常与缺血性卒中及动脉粥样硬化的发病机制有关,而LPL蛋白在血浆脂蛋白代谢和运输中具有重要作用｡既往研究^[18,36]报道了LPL基因的g.27496T>G､g.23608C>T､p.Ser447Ter多态性与脑血管疾病及早发性动脉粥样硬化之间的关系,显示Ser447Stop突变与HDL-C升高和甘油三酯水平降低相关;经研究发现,LPL基因的Ser447Stop突变是LAA型脑梗死低风险的新遗传标记,HindⅢ多态性(g.27496T>G变异)与LAA型缺血性卒中风险升高显著相关｡PvuⅡ多态性是LAA型卒中的危险因素,而Ser447Ter突变是保护因素,表明LPL基因多态性仍然是预测中国人LAA型卒中风险的有用遗传标记,因此,我们推荐以LPL基因的PvuⅡ和Ser447Ter位点作为青年卒中易感性的常规基因进行筛查,但这仍然需要对不同种族的大量人群进行进一步的前瞻性调查来证实这些发现｡与脂代谢相关的其他基因还包括前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因,其I474V多态性(rs652556)位点的I/V多态性与缺血性卒中高度相关^[37]｡

5.PDE4D基因:PDE4D基因位于5q12,编码环单磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)特异性3′5′-环磷酸二酯酶4D,其在cAMP的降解中起主要作用,而血管平滑肌细胞和巨噬细胞的增殖和迁移部分受cAMP调节,这是动脉粥样硬化发展的关键早期阶段^[38-39]｡既往该基因被认为是主要发生在老年缺血性卒中的易感基因,目前多项研究也探讨了PDE4D基因多态性与青年卒中的相关性｡2019年一项研究利用高通量测序技术探讨中国青年卒中的遗传发病机制,发现PDE4DSNP83基因多态性(C等位基因)与豫北地区青年缺血性卒中风险显著相关,这一结果可能有助于携带C等位基因的年轻人预防未来缺血性卒中的风险^[19]｡而HRVWI上的斑块增强和PDE4DSNP83变异的存在与有症状ICAS患者的缺血性卒中复发相关^[40]｡PDE4D基因的rs918592､rs2910829､rs966221多态性与中国年轻人人群的缺血性卒中显著相关^[39]｡目前尚不清楚PDE4D基因变异如何改变结果,但了解这些机制可能为降低ICAS相关事件的风险提供机会｡

6.MTHFR基因:MTHFR蛋白是循环Hcy代谢的关键酶,在细胞信号传导和体内平衡的调节中起关键作用｡MTHFR基因g.14783C>T是一种常见变异,会导致酶活性降低,从而导致叶酸水平降低和血浆Hcy水平升高｡其不仅可以通过调节基因组甲基化水平,促进动脉粥样硬化的发生,也与青年卒中,尤其是LAA型卒中风险增加有关｡曾有研究者报道过由MTHFR基因C677T多态性引起的单纯高Hcy血症所致青年LAA型卒中的患者^[41-42]｡而2021的一项研究重点调查了MTHFR(C677T)､MTHFR(A1298C)､MTHFR(A2756G)叶酸代谢基因的多态性变异及其组合在青年卒中发生中的作用,结果表明MTHFRA1298C的次要等位基因C/C纯合子､C677T的T/T､A2756G的G/G多态性纯合子会增加年轻人患缺血性卒中的风险^[41]｡后续研究也发现具有纯合MTHFRC677T基因型的青少年患者比野生型早5年发生缺血性卒中^[43-44]｡人们在临床实践中应当多关注无其他危险因素的单纯高Hcy血症所致LAA型青年卒中｡

7.胸苷酸合成酶(TS)基因:TS蛋白是参与总同型半胱氨酸(total homocysteine,tHcy)和叶酸代谢的最重要的蛋白质,TS基因位于染色体18p11.32上,其多态性可能通过tHcy积累､叶酸缺乏或两者兼而有之导致血管疾病^[45]｡最新发表的研究结果证明了TS基因多态性与中国北方汉族人群缺血性脑卒中风险的相关性,研究中观察到TS基因中存在2种多态性(rs699517C>T和rs2790A>G),其中rs699517和rs2790与缺血性卒中相关,而rs699517的T等位基因和rs2790的G等位基因是缺血性卒中的危险因素,rs699517和rs2790可能通过影响叶酸的代谢,加速机体炎性反应,增加缺血性卒中的易感性^[46]｡一旦TS基因与缺血性卒中之间的相关性被更大的患者队列证实,其SNP可能成为缺血性卒中的潜在标志物,这将有助于推进我国缺血性卒中的二级预防｡

8.ADD1基因:内收蛋白是一种细胞骨架蛋白,由α和β亚基组成｡ADD1基因p.Gly460Trp(rs4961)多态性与血压水平､肥胖､盐敏感性和心血管事件的危险因素有关｡既往队列研究发现ADD1基因p.Gly460Trp多态性与动脉粥样硬化和脑血管疾病显著相关^[36,47]｡ADD1基因多态性本身可能是缺血性卒中发病机制中的候选基因,在后续LAA型青年卒中的遗传学研究中可进一步展开研究｡

9.ACE基因:ACE是肾素-血管紧张素系统的主要组成部分,参与血管重塑和动脉粥样硬化的发生发展,与高血压､动脉粥样硬化､心脑血管疾病的发展有关｡先前的证据表明ACE基因是遗传性缺血性卒中易感性的重要候选基因,提供的ACE基因插入/缺失(I/D)多态性与缺血性卒中风险之间关联的证据,表明DD基因型与卒中风险显著相关,但目前对于ACE基因I/D多态性与ICAS之间是否存在关联仍需要进一步研究^[46,48]｡

10.RAAS相关基因:RAAS调节血压､钠和水平衡以及心血管和肾脏稳态,RAAS相关基因在这些过程中的作用与动脉粥样硬化有关,细胞色素P450家族11亚家族B成员1(CYP11B1基因)位于染色体8q24.3上,编码类固醇11β-羟化酶,影响醛固酮的合成并激活细胞途径,促进高血压和心血管疾病的发生｡醛固酮合酶(CYP11B2)基因多态性被发现与缺血性卒中的发生有关,如CYP11B2基因的g.4660T>C多态性TT基因型与脑梗死､LAA及小血管疾病相关^[49]｡考虑CYP11B2基因的遗传变异与颈动脉粥样硬化斑块大小的进展相关,因此CYP11B2基因多态性可能通过颈动脉粥样硬化来增强对LAA的易感性^[50]｡CYP11B1和CYP11B2基因在其非编码区和编码区具有90%~95%的序列同一性｡最近的一项研究也发现了CYP11B1基因的SNPrs5283基因多态性与中国汉族人群中的缺血性卒中强相关,但年龄分层分析结果表明rs5283与年龄>63岁人群的缺血性卒中风险增加相关,然而其是否在青年卒中中起作用并不清楚,仍需后续阶段进一步研究^[51]｡

11.组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9)基因:研究报道HDAC9基因rs2074633和rs28688791被认为与LAA型缺血性卒中风险相关,同时在根据性别和年龄进行的亚组分析中发现这种风险增加仅出现在男性和年龄<60岁的成年人中^[52]｡而全基因组关联研究(genome wide association study,GWAS)发现在染色体7p21.1上的HDAC9基因内发现了一个新的SNPrs11984041关联,该关联与LAA型卒中相关^[53]｡在未来实践中,也许HDAC9基因多态性可用作LAA型卒中的易感性､严重程度和短期结果的生物标志物｡

1.与炎症及内皮功能障碍相关:与内皮或全身炎症相关的基因可以通过改变动脉粥样硬化的进展来调节缺血性卒中的风险,有研究已证明了炎症及内皮功能相关基因多态性与颈动脉粥样硬化的相关性^[17]｡炎症和细胞因子反应提供了吸烟导致动脉粥样硬化形成的关键机制,除此之外,IL-6被认为与脑缺血发作存在关联｡有研究结果表明,IL-6G等位基因(CG/GG)启动子可以作为中度颈内动脉狭窄的青年卒中复发的预测因子,有望成为青年卒中LAA型遗传机制的候选基因^[54]｡当前研究发现,炎症和内皮相关功能位点TNFSF4基因rs1234313､IL1A基因rs1609682､TLR4基因rs1927911､ITGA2基因rs1991013､NOS2A基因rs2297518､IL6R基因rs4845625､ITGA2基因rs4865756､HABP2基因rs7923349､NOS2A基因rs8081248,HABP2基因rs932650之间存在显著的基因间相互作用,提示炎症和内皮功能相关基因多态性与颈动脉斑块及早发性动脉粥样硬化有关^[17,55]｡除此之外,eNOS基因多态性(Glu298Asp)､NINJ2基因间SNP(rs11833579､rs10849373和rs12425791)､DDAH2基因-449G/G多态性也与动脉粥样硬化及缺血性卒中高度相关^[56-61]｡在未来实践中,也许这些基因可用作LAA型青年卒中的候选基因进一步研究｡

2.与肥胖相关的基因:肥胖是心血管疾病的主要危险因素｡多项研究结果表明肥胖与大动脉重塑相关,人们认为肥胖与亚临床动脉粥样硬化存在密切关联｡近年来,GWAS在阐明包括肥胖在内的复杂疾病的遗传基础方面取得了重大飞跃｡Hong等^[62]证实了SNPrs381029(TMEM 160基因)､rs10938397(GNPDA2基因)､rs10767664(BDNF基因)､rs1558902(FTO基因)､rs571312(MC4R基因)和rs543874(SEC16B基因)6个位点与中国年轻人的肥胖风险显著相关｡其后续研究对中国年轻人的遗传评分与CCA-IMT之间进行了评估,发现肥胖的遗传倾向与中国年轻人亚临床动脉粥样硬化风险增加显著相关,尤其在高血压人群中遗传关联性更强^[63]｡除此之外,多项研究认为PPARγ-2基因的Pro12Ala多态性与肥胖风险呈正相关,而肥胖伴有急性冠状动脉综合征患者的PPARγ-2Pro12Ala多态性也显著较高,提示Pro12Ala多态性在肥胖以及随后的代谢综合征发展中具有调节作用^[27,64]｡在一项旨在确定盐敏感性基因与肥胖之间关联的GWAS中,溶质载体家族12(钠/氯转运蛋白)-成员3(SLC12A3)､ACE和G蛋白偶联受体激酶4型(GRK4基因A486V)被发现与男性肥胖的发生有关,细胞色素P450家族11亚家族B成员2(CYP11β-2)和GRK4基因A486V与女性肥胖的发生有关,提示携带相关基因异质/突变等位基因的人群应减少每日钠摄入量以预防肥胖^[65]｡这些发现提高了我们对肥胖在血管疾病发展中潜在因果作用的理解,也许在后续对有亚临床动脉粥样硬化的具有高遗传风险的年轻肥胖患者的二级预防中应支持将高血压治疗作为治疗重点,以期改善预后｡

3.与睡眠障碍相关的基因:睡眠障碍对脑组织存在不利影响^[66]｡2017年一项临床研究对Calpain-10基因SNP与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)继发缺血性卒中之间的相关性进行了研究,发现Calpain-10基因SNP43可能与伴有缺血性卒中的OSAHS相关,其中SNP43GG基因型是伴有缺血性卒中的OSAHS的危险因素^[67]｡Hp基因(16q22.2)编码蛋白质触珠蛋白,在其3个等位基因中,Hp2-2与年轻的OSAHS患者(<55岁)患心血管疾病的较高风险相关,更常见于具有较高血红素加氧酶-1表达的不稳定颈动脉粥样硬化斑块中;研究证实了缺血性卒中患者的Hp2-2基因型与动脉粥样硬化之间的关联,表明Hp2-2基因型可作为精准医疗和个性化医疗保健的遗传生物标志物^[68-69]｡这些发现表明触珠蛋白系统在患有睡眠障碍的易感患者的心血管风险中具有潜在作用,这些患者可以从某些预防性治疗中获益更多(例如补充维生素E的抗氧化特性等)｡遗传学研究为脑血管疾病与睡眠模式之间的关联以及个性化医疗保健的潜在方法提供了新的见解,然而,考虑到缺血性卒中和睡眠模式的多因素性质､潜在的环境调节､表观遗传效应､研究方法等,应谨慎对待遗传学研究的数据｡

4.与2型糖尿病相关基因:既往研究报道了2型糖尿病患者与冠状动脉钙化相关的3个基因(ATP1B1､ARVCF和LIPG)以及与颈动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块相关的2个基因(ABCG8和EIF2B2)与亚临床粥样硬化显著相关,强调了脂质代谢､葡萄糖代谢和亚临床动脉粥样硬化之间的强烈致病联系^[70],在后续LAA型青年卒中的遗传学研究中可进一步展开研究｡

5.其他:既往研究报道PITX2､HDAC9､SUPT3H/CDC5L､CDKN2A/CDKN2B/ANRIL､ABO､MMP12､NINJ､NAA25/C12orf30^[71]､HNF1Ars55931441^[72]､SH2B3基因^[73]和缺血性卒中所有亚型有关^[71,73],WNK1基因^[74]､ALKBH8rs7937106^[75]､6p21.1染色体上的变异rs556621^[76]､PTCSC3基因(rs2415317､rs934075､rs944289､rs2787417和rs1952706)^[77]､HABP2基因rs11196288､9p21.3区域(SNPrs7044859､rs496892､rs564398､rs7865618､rs1537378､rs2383207)^[78]､EDNRA基因^[79]､LINC01492基因^[79]､HDAC9基因^[80]､SUPT3H/CDC5L基因^[81]､CDKN2A/CDKN2B/ANRIL基因^[71,73]､MMP12^[81]基因等与LAA型缺血性卒中风险相关｡中国GWAS联盟卒中多组学研究(stroke multi-omics research in China study,STROMICS)^[82]对来自中国的10241例卒中患者进行了全基因组测序,确定了77个与缺血性卒中发生风险相关的风险位点,其中超过42%被确定为新位点,揭示了复杂的遗传和表型相互作用机制,对青年卒中遗传候选基因有提示作用｡CELA2A主要被称为“外分泌”胰腺弹性蛋白酶,是一种循环蛋白,可减少血小板活化,影响多种生物过程,包括胰岛素分泌､降解和敏感性｡Esteghamat等^[83]对具有早发性动脉粥样硬化和代谢综合征极端表型的先证者及家系成员进行了全外显子组序列分析,并在编码胰腺弹性蛋白酶(CELA2A)的基因中发现了新的功能丧失突变,发现CELA2A基因突变与心血管疾病和代谢综合征之间的关联,是开发治疗动脉粥样硬化､血栓形成和糖耐量受损的新型疗法的潜在候选者｡这些发现为了解LAA型卒中的遗传基础提供了见解,在未来的研究中,我们可以进一步研究以确定这些DNA序列变异是否会影响LAA型青年卒中的发生风险,并确定一条可能适用于未来治疗干预的新途径｡

二､未来方向及进展

青年卒中病因复杂多样,可能有先天性疾病､血液疾病､心脏疾病等多种病因存在^[84-85]｡因此,对于进行过常规检查仍不能明确病因的患者,需要进行辅助检查以进一步阐明潜在的可治疗的罕见危险因素和病因,包括检测高凝原因､血管成像和超声心动图,通常可以识别或缩小潜在发病机制的范围,这对于预防青年卒中复发至关重要｡在未来青年卒中的病因筛查中,也可考虑将外显子组测序纳入检查,进一步完善基因检测(包括父母双亲)可能是必要的,可用于识别早发动脉粥样硬化和其他相关高危因素如代谢综合征等,这对于深入了解疾病机制乃至发现新的治疗靶点都有着积极意义^[86]｡

无论卒中发病机制如何,传统危险因素发生率较高的青年卒中患者应积极管理这些危险因素,以长期降低风险｡2022年的一项病例对照研究对儿童及青年卒中患者动脉粥样硬化危险因素(atherosclerotic risk factors,ARF)患病率进行了调查,发现儿童期ARF并不常见而且似乎与卒中发病机制无关,而在青少年时期,ARF在人群中患病率开始增高,到40~50岁时每个单独的风险因素都与卒中风险增加相关,并且每增加1个风险因素会使患卒中的概率增加10倍^[9]｡在儿童期和青年期即对危险因素进行早期筛查和治疗可能有助于降低40岁及以后的卒中风险,但这仍需要进一步研究以更好地制定二级预防策略｡

颅内HRVWI评估易损斑块可能是评估卒中机制的可行机制,这种先进的技术可以直接显示颅内血管壁,提供有关卒中发病机制的重要信息,有助于确定青年卒中病因亚型,可以用于指导未来日常临床实践中的二级预防策略^[87-88]｡准确地识别病因才能更好地作出合适的决策｡此外,当前现代人生活结构的改变(久坐的生活方式､有害健康的行为,如吸烟和饮酒以及高脂肪/胆固醇饮食)以及患有人类免疫缺陷综合征/获得性免疫缺陷综合征､非法药物的使用等危险因素增加了卒中负担,而对于行为危险因素等可控因素,应当加强社会范围健康宣传教育,实施严格的危险因素控制^[89],包括有针对性的降脂治疗策略､定期锻炼和更严格的血糖及高体重指数控制,可能会进一步降低这些患者复发性卒中的风险｡

目前对于LAA型青年卒中的遗传相关因素仍知之甚少,多集中在不明原因型或既往已发现的单基因疾病,相关GWAS研究或家系研究很少,需要开展更多科研工作及更大样本量研究以识别与所有卒中亚型相关的变异,从而揭示青年卒中亚型背后的各种病理生理及遗传机制,并通过循证分子和临床研究来寻找新的生物标志物和治疗方法｡随着我们对LAA型青年卒中遗传学的理解不断加深,也许可以根据相关遗传线索的提示来制定个体化干预及采取有效预防措施,以推动精准医学的进步｡

作者贡献声明  黄娟:文章撰写､文献查阅;李小波､陈益伟:文献汇总､数据整理;江芷仪､龙攀遥:文献查阅;袁毅:文章写作指导､思路分析;胡舜通:研究指导､论文审阅､经费支持