《Journal of Medical Imaging of Radiation Oncology》杂志2025年3月9日在线发表澳大利亚墨尔本Peter MacCallum Cancer Centre的Arian Lasocki , Joseph Sia , Stephen L Stuckey 等撰写的 《颅内转移瘤放疗后放射坏死与肿瘤进展的鉴别。Differentiation Between Radiation Necrosis and True Tumour Progression After Radiotherapy to Intracranial Metastases》（doi: 10.1111/1754-9485.13847.）。
放射治疗后放射坏死和真正的肿瘤进展之间的区分是具有挑战性的，因为重叠的影像学表现。这篇综述概述了做出这种区分的有用技术和成像特征，以及潜在的缺陷。
放射坏死和肿瘤进展通常在对比增强后的T1加权成像上表现为周围强化病变，但放射坏死的强化边缘应较薄，而更离散的结节强化提示肿瘤活动。MRI增强后提示放射性坏死的其他特征包括病灶跨越解剖边界的增强强化、病灶聚集和病灶形状改变。与中央坏死区相对应的中央弥散受限制有利于放射性坏死，但也有潜在的陷阱。需要注意，包括富细胞肿瘤、贝伐单抗引起的凝固性坏死和病变内出血。放射性坏死通常会在敏感序列上导致小的、聚集的磁敏感病灶，没有这样的病灶应该引发对活动性肿瘤的关注。当仍然存在不确定性时，辅助技术如磁共振灌注和氨基酸PET可以提高信心。可以出现不典型的放射性坏死，例如，囊性放射性坏死或放疗后邻近结构发生的放射性坏死。对于放射科医生来说，了解可能增加放射性坏死或肿瘤坏死的可能性或影响患者管理的其他因素也很重要。
1 引言
颅内转移瘤（IM）的诊断传统上预后不佳，但由于全身治疗和放疗技术的进步，生存率最近大大提高。然而，并不是所有的全身治疗都是颅内有效的，甚至对于那些确实有一些颅内疗效的药物，尽管有颅外反应，但观察到IM的进展并不罕见。这增加了IM在患者病程中的重要性，反过来又增加了立体定向放射外科（SRS）的作用，这是一种高靶向放疗（RT）技术，用于治疗IM。SRS可以与颅内疗效有限的治疗联合使用，也可以在患者病程的后期根据颅内进展的证据联合使用，或者越来越多地与颅内活跃的全身治疗联合使用，以提高反应率。SRS也常用于IM接受神经外科切除术后，既用于治疗大体残留或复发疾病，也用于消除微观疾病以减少复发的可能性。此外，人们对术前进行SRS治理越来越感兴趣，目的是降低切除术期间肿瘤溢出引起的区域性结节性柔脑膜疾病的风险。传统上，SRS治理是一个单独的部分，但对于较大的病变，人们越来越关注分次SRS（分3-5次），以降低放射性坏死的风险，同时不影响肿瘤控制。
然而，SRS可导致辐射性脑损伤，即放射性坏死（RN）。这被认为与继发于内皮损伤的血管改变有关。据报道，高达24%的IM患者接受SRS治疗后会发生RN。它通常发生在SRS治疗后3-18个月，但它甚至可以在SRS治疗后几年才发生。虽然RN的表现通常与真正的肿瘤进展（TTP）相似，但我们建议在RT照射IM的情况下避免使用“假性进展”一词。脑肿瘤的假性进展通常是指颅内胶质瘤开始RT治疗后2-6个月内发生的更急性、短暂的局部组织反应，最常见的是与替莫唑胺化疗联合使用。
RN和TTP通常在放疗后的不同时期表现为新的或增大的对比增强病变，这种影像学表现的重叠为准确诊断提供了挑战。通常情况下，没有任何特殊治疗，RN会退化或稳定。然而，在这种消退或稳定发生之前，病变可能会扩大数月，这增加了人们的关注，如果误诊，可能会出现不良后果。准确的诊断对于最佳的患者管理是很重要的。将RN误诊为TTP可能会导致不必要的干预，包括手术切除病变的致病率，病变可能在未经治疗的情况下已经消退，一种新的全身治疗的潜在毒性，假设肿瘤进展，由于错误地认为它不起作用而停止有效的全身治疗，或者如果重复SRS治理， RN会恶化。同样，对TTP的延迟诊断将不可避免地导致活动性肿瘤的进展，需要更大的切除术，增加残留肿瘤和术后障碍的风险，或者切除术不再可行的可能性。
尽管在影像学表现上有重叠，但在许多情况下，使用下面描述的技术和影像学特征可以提供可能的诊断。结果因病变而异，其敏感性和特异性也各不相同；因此，应该利用成像序列和特征的组合。明确的诊断可能并不总是可能的；然而，建议一个适当的管理计划是放射影像科医生的另一个重要作用。在许多情况下，密切的影像学随访，直到可以作出更明确的诊断是合适的。此外，从诊断和管理的角度来看，可能的RN病例通常具有挑战性，因此多学科的投入很有价值。同样值得注意的是，许多关于RN的已发表文献主要关注颅内胶质瘤，而不是IM。虽然一些概念和成像特征与两种类型的肿瘤有关，但这些肿瘤的潜在生物学差异对成像解释有影响。这篇综述描述并说明了用于区分SRS治疗IM后RN和TTP的成像技术和特征，以及非典型表现、潜在陷阱和需要考虑的重要临床因素。
2 成像技术
2.1 对比增强后T1加权成像
在对比增强后的T1加权成像（T1WI）上，RN和TTP通常表现为有周围增强强化的病变，伴有中央坏死，这解释了它们在外观上的重叠。对于RN，强化通常是薄的，尽管不规则，没有离散的实质性成分（图1）。相反，更厚或更实的强化提示TTP（见图1），尽管当病变较小或消退时，RN在对比增强后成像上可能会显得更实性（图2）。“切椒（cut pepper）”一词有时被用来描述RN的对比后表现，尽管文献中对这种表现的描述和解释有限。我们将切椒的表现归因于RN倾向于影响脑白质而相对较少影响灰质。病变边缘呈波浪形或回状，靠近皮层，与皮层旁白质一致。相比之下，远离皮层的病变或病变的部分通常更圆，尽管稍微不规则（图3）。重要的不是与切椒的相似之处，而是优先累及白质。此外，通常在RN病变中心观察到小的增强灶，类似于切椒的“种子”（见图3）。
图1。对比增强后T1WI显示特征性的RN （a，虚线圈）和TTP (b)。典型的RN表现为薄的周围强化，结节性强化（箭头）提示TTP。
图2。对比增强后T1WI显示两例RN偶有实质性表现。顶端一行（a - c）显示一个小的增强病变（箭头），最初扩大(b)，然后自发消退(c)，符合RN。由于其体积小，病变未发展为RN常见的中心坏死。底部一行（d-f）显示了一个退缩的RN区域（虚线圈），随着它的收缩(f)，它在外观上变得更加实性。
图3。对比增强后T1WI显示三个不同的RN样例。(a)中的病变呈波浪形外侧边界，与保留的皮层有关（箭头）。相反，该病变的内侧边界较直，因为它离皮层较远。(b)显示典型的“切椒”外观，由于皮层（箭头）被保留而具有波浪状边缘，并且其内部类似于“种子”的小增强灶。(c)胼胝体病变更圆，离皮层更远，中央也有增强的“种子”。
虽然RN和TTP在常规序列上具有相似的外观，但更细致的解释方法可以增加它们的价值。有利于RN的一个特征是从最初的IM跨越解剖边界发展为强化病变，因为这种外观在IM中不太典型。这些边界包括硬脑膜折返、脑沟和脑室。第二个有用的特征是聚集在RT范围内的增强病灶。个别病变可能演变不同，并可能随着时间的推移而合并。第三个有用的特征是病变形状的改变。由于RN是一个动态过程，病变的不同部位可能处于不同的演变阶段，可能表现为病变的一部分扩大，同时另一部分退化，从而产生病变形状的变化。图4中提供了这些特性的示例。了解RT体积有助于解释这些表现，即使无法获得RT体积，也可以通过在原病变周围的成像中可视化边缘来估计有RN风险的大脑部分，以制定治疗计划。
图4。两例RN的连续对比增强后T1WI显示如何对常规图像进行更细致的解释可以提高诊断的可信度。在第一个病例（顶行）中，在RT范围内出现了几个小的增强病灶（a，虚线圈）。值得特别注意的是，其中一个病变（箭头）发生在沟（箭头）的另一侧。病变的演变方式不同(b)，上部病变聚集（箭头），而单独的较小病变（箭头）保持稳定。第二个例子（c-d）显示了病变形状随时间的变化，胼胝体部分（箭头）的退化与尾状体部分（箭头）的扩大同时发生。
2.2 弥散加权成像
先进的MRI序列对提高诊断信心很重要。弥散加权成像（DWI）上预测RN的一个有用特征是中心弥散受限，其表现与脑脓肿的相似。这最初被描述为颅内胶质瘤中RN的预测因子，随后被证明在IM的背景下也有价值。然而，也有一些类似者需要考虑。首先，原发灶的富细胞转移，如小细胞肺癌，可在没有明显实性强化的区域产生弥散受限。尽管缺乏增强强化，但在T2加权成像上，这些区域比坏死区域显得更实。此外，除了中心区外，增强的外围区通常还会出现弥散限制，而只有局限于坏死中心时，弥散限制才被认为是RN的提示。贝伐单抗治疗后的凝固性坏死也可引起弥散受限，通常发生在接受过大量放射治疗的部位，尽管基于开始贝伐单抗治疗的时间关系，诊断通常是明确的。在这种情况下，凝固性坏死的证据不能反映潜在的活动性肿瘤。此外，病变内出血可以类似弥散受限。图5提供了DWI上这些不同表现的示例，包括潜在的类似者。
图5。DWI在诊断RN中的价值和潜在缺陷的不同例子。上图（a - c）为RN（虚线圈）的例子，显示中央非增强强化部分弥散受限（箭头），DWI高信号(b)， ADC低信号(c)。第二行（d-f）显示小细胞肺癌患者的两个小脑病变弥散受限。重要的是，尽管存在一些中央扩散限制（高DWI信号，e，低ADC信号，f），特别是在左侧小脑病变中，也存在沿增强外周的弥受散限；在手术切除两个病灶时证实了肿瘤的真正进展。第三行（g - i）显示贝伐单抗治疗后T1WI (g)上的RN，在随后的成像中导致一个区域推定为凝固性坏死（可能发生在辐射损伤较轻的区域内），DWI信号高(h)， ADC低(i)。除了贝伐单抗相关的增强减弱外，原始病变保持稳定，证实了RN。第四行（j - 1）为转移灶（j，虚线圈），表现为出血，对比增强前T1WI (k)和DWI (l)呈高信号。
2.3 磁敏感加权成像
磁敏感序列（如磁敏感加权成像（SWI））也提供了有价值的信息。RN通常与多个小的磁敏感灶的发展有关，随着时间的推移，其数量往往会增加。这些病灶可发生在增强的外周、坏死的中心、邻近的大脑或这些部位的组合。这种表现类似于全脑放射治疗或颅脑脊柱放射治疗后可能出现的分散的磁敏感灶，但在放射治疗后更集中，发生时间更早。虽然我们发现这种表现支持疑似RN的诊断，但TTP本身可能由于肿瘤内出血而导致与SRS无关的磁敏感；因此，这个特性不是RN所特有的。更重要的是，也许在我们的经验中，在没有这样的磁敏感局灶的情况下观察到RN是不常见的；因此，他们的缺席应该引起人们对TPP的关注。TTP和RT治疗后均可发生大出血，因此鉴别价值有限。
2.4 MR灌注
MR灌注技术也是一种重要的辅助手段（图6），尽管与胶质瘤相比，其在颅内转移瘤中的应用文献较少。动态敏感性对比（DSC）灌注是在这方面最成熟的灌注技术，实际上在脑肿瘤成像中应用更广泛。与RN相比，TTP与较高的相对脑血容量（rCBV）相关，尽管不同研究的值和建议阈值不同。在实践中，目测评估就足够了。然而，DSC灌注的一个限制是受血液产物的影响，而血液产物通常存在于颅内转移瘤中，这可能导致DSC灌注结果假阴性。动态对比增强（DCE）灌注在这种情况下理论上有好处，受血液产物的影响较小，尽管关于其使用的文献较少。DCE灌注提供了一组不同的输出参数，如体积传递常数Ktrans。动脉自旋标记（ASL）在没有静脉对比剂的情况下进行，其研究也不如DSC灌注广泛，在这种情况下，患者通常已经接受钆剂治疗。此外，由于ASL固有的低信号，即使是活跃的转移灶也可能产生很少的ASL信号。
图6。第一位患者（上排）在对比增强后的T1WI (a)上有两个周围增强的病变，在早期使用SRS治疗后增大。累及右侧额叶包和脑岛的病变（虚线圈）显示高rCBV，在切除术时证实为TTP。相比之下，左侧后扣带回病变未表现出rCBV升高，并根据随后的回归证实为RN。第二例患者（下一行）病灶增强（c，虚线圈），显示DCE灌注时Ktrans升高(d)，证实为肿瘤。DSC灌注时rCBV升高(e)不太明显，突出了序列和特征结合使用的重要性。
然而，最终，灌注只是一种工具，就像前面讨论的所有其他MRI技术一样，假阳性和假阴性都可能发生。根据我们的经验，如果表现与RN非常一致，灌注可能会被怀疑是TTP的错误提示，尽管早期随访可能是谨慎的。我们发现灌注在模棱两可的病例中最有帮助，或者在怀疑TTP时提供支持。在我们的机构，我们认为DSC和DCE灌注是互补的，在这种情况下，我们经常进行这两项工作，DCE灌注使用的对比剂为DSC灌注提供预负荷，尽管总体而言，我们发现DSC灌注在两者中更有帮助。
2.5 MR波谱
与已经描述的一些其他技术类似，关于在SRS照射IM后使用MR波谱（MRS）的文献比在胶质瘤中使用的少。胶质瘤和IM之间的潜在生物学差异与MRS特别相关，进而对解释产生影响。颅内胶质瘤的一个关键特征是肿瘤细胞浸润超出对比增强区域，这与几种先进的MRI技术相关，包括MRS、灌注和DWI。在MRS上，神经胶质瘤的进展可能是由于增强区附近胆碱水平升高，反映了细胞膜更新的增加，通常以肌酸和N -乙酰-天冬氨酸的比值来评估。相反，转移瘤通常被认为局限于增强区，这就解释了在这种情况下，MRS的诊断效用较低。
在即时通讯的背景下，MRS在物流方面也更具挑战性。需要明确选择需要关注的病变，但在扫描时，MRI技术人员或监督放射影像科医生可能不会很容易看到。这类患者通常会出现多个强化病灶，确定哪些病灶可能代表RN，可能需要在患者扫描时与先前的影像进行比较，从而延长检查时间。
2.6 延迟对比MRI
延迟对比MRI是一种技术，在给药后约75分钟进行第二次对比采集，然后将其与初次对比采集进行比较，以识别对比度消失与对比度积累的区域。最初的研究表明，对比剂冲洗比例较高的病变表明肿瘤活跃。然而，最近的一项研究表明，与中心坏死相比，这可能只是反映了增强组织的比例更大，而不是潜在组织特性的真正差异。这项技术在常规临床实践中的应用似乎有限，而且患者和后勤不便（考虑到75分钟后需要重复采集）也是一个缺点。
2.7 氨基酸正电子发射断层扫描
尽管放射影像科医生可以使用各种核磁共振成像工具，但诊断可能仍然不确定。一种越来越流行的技术是正电子发射断层扫描（PET），它使用氨基酸示踪剂，如FET（氟-18-氟乙基- l-酪氨酸）。与最常用的PET示踪剂FDG（氟-18-氟脱氧葡萄糖）相比，其优点是示踪剂在正常脑组织中没有摄取。应评估示踪剂摄取曲线和肿瘤与脑的比值。模式I曲线（不断增加的摄取）有利于RN，而模式II曲线（早期峰值然后平台）或模式III曲线（早期峰值然后下降）有利于TTP。最大肿瘤与脑比值(TBRmax) > 2.55和平均肿瘤与脑比值(TBRmean) > 1.95也可预测TTP。在MRI模棱两可或当报告放射影像科医生对使用MRI区分RN和TTP不太轻松情况下，更客观的氨基酸PET可能是最有价值的（The more objective nature of amino acid PET is likely to be most valuable in cases that are equivocal on MRI or when the reporting radiologist is less comfortable distinguishing between RN and TTP with MRI.）。然而，我们的经验表明，氨基酸PET的准确性较低，当综合MRI评估的表现在亚专科复查后确实模棱两可时。因此，例如，当病变进一步扩大可能影响手术切除的能力时，我们通常将其用于短期MRI随访被认为有风险的患者。
3 双重病理
当接受放射治疗的胶质母细胞瘤发生RN时，通常仍会有一些活性肿瘤。对于使用SRS治疗的IM，最常见的是单一过程，但RN和TTP偶尔也可以共存。在这种情况下，可以观察到病变的两种形态不同的组成部分，例如，一个更具结节性的增强区代表肿瘤，周围增强区在结节区周围或一侧，代表伴发RN。此外，TTP是一个动态过程，可能在RN的变化回归后才会出现（图7）。同一患者的不同病变中也可能出现RN和TTP（见图6顶行），可能发生在同一时间点，也可能发生在患者的整个病程中。因此，重要的是要保持开放的心态，批判性地评估每个研究中的每个病变。此外，仍有不断发展新的即时通讯的可能性；因此，即使RN确诊，持续的MRI随访仍然很重要。
图7。既往SRS治疗部位增强的患者轴位T1WI随时间的变化（a，虚线圈）。这种情况在未经治疗的情况下有所改善(b)，但后来在同一部位出现结节性强化病变（c，箭头），证实为切除术时的TTP。
4 不典型表现
大多数RN表现为不规则周围强化，但偶尔也会出现囊性或主要囊性RN。此外，虽然我们关注的是IM治疗后的RN，但它也可能发生在SRS治疗良性病变（如脑膜瘤）后。另一种不典型的RN表现是在放疗后发生在头颈部、头颅或头皮的病变，容易被误认为是转移。在这种情况下，放疗和新强化病灶的发展之间通常间隔较长，并且通常持续较长时间。病变通常影响白质，如在SRS照射IM后发生的RN，并且通常是多发和/或不明确的。重要的是，由转诊的临床医生提供邻近结构的放射治疗史，即使这不是针对大脑的，因为没有这一病史很可能误诊。
5 临床考虑
SRS与80%以上的局部控制率相关，因此TTP在以前SRS的部位不常见。相比之下，多达24%的IM的SRS治疗可能发生RN。虽然TTP的表现与RN相似，但根据我们的经验，许多TTP病例可以通过标准MRI序列确诊，例如，基于明显结节增强的存在。因此，对于病变表现可能与RN相符且诊断存在真正不确定性的病例，RN在统计上比TTP更有可能，这对解释有影响。我们的做法是，当有可能发生RN且没有更明确的TTP特征时，我们通常倾向于采用保守的方法，在适当的间隔进行MRI随访，等待两种实体之一的更明确的成像证据。我们通常使用6-12周的MRI随访间隔，这取决于一系列因素，如扩大率，位置和治疗方案。
重要的是，报告的放射科医生要了解可能改变RN或TTP可能性的临床因素，因此，转诊临床医生应提供这些信息。例如，RN的风险会随着放疗剂量的增加而增加，特别是如果放疗已经进行了不止一次。这可能包括在先前全脑RT的基础上进行SR治理S，在先前的RT之后对邻近结构（如头皮）进行SRS治疗，并对大脑进行一定剂量的SRS张贞乐，或重复SRS治疗。所使用的RT技术也是相关的。对于脑肿瘤，RT技术一般可分为立体定向或非立体定向。立体定向放射治疗技术在靶体积周围提供了急剧的辐射剂量下降，因此对邻近正常组织的侧枝照射最小。立体定向RT可以使用各种RT机器进行，如直线加速器（LINAC），射波刀（机械臂上的LINAC）或GammaKnife（一种专为颅内SRS设计的192钴-60放射性核素的RT机器）。剂量衰减的梯度在这些SRS技术之间可以进一步变化，GammaKnife非常明显，而LINAC则不那么明显。非立体定向技术通常使用传统的LINAC，在靶体积外的剂量衰减较慢，因此RN可以发生在更广泛的区域。
了解患者先前对SRS的反应也可能是相关的。例如，肿瘤组织学，包括基于其他因素的肿瘤亚型，如肺癌的突变状态和乳腺癌的激素状态，会影响对RT的反应。因此，既往TTP病史可能提示肿瘤表型对放疗反应较差。同样，由于遗传差异，患者的放射敏感程度也不同，因此既往有RN病史的患者可能对RN更敏感。同样值得注意的是免疫疗法的任何伴随治疗或既往治疗，尽管关于免疫疗法与RN高风险之间联系的文献是不一致的。同时进行SRS和免疫治疗的应用越来越多，并提供了更好的结果。幸运的是，尽管一些研究表明SRS联合免疫疗法会增加RN的风险，但最近的荟萃分析得出结论，风险并没有显著增加。我们建议，即使患者正在接受免疫治疗，影像学解释也应相同。
RN通常无症状，但也可能出现症状，通常与周围脑水肿有关。偶尔，尽管影像学上有疑似RN的诊断，但为了控制症状和减小肿块，手术切除是有必要的，在这种情况下，向放射科医生推荐神经外科意见是很重要的。如果患者的转移性疾病得到很好的控制，这是一个主要的考虑因素。在确定适当的治疗方法时，考虑与病变和患者相关的其他因素也很重要，例如病变进一步扩大时的治疗意义。例如，如果病灶位于离正常脑较远的地方，对模棱两可病灶的保守治疗可能更有吸引力，因为进一步扩大可能对实现令人满意的切除而不增加致病率的能力影响不大。相比之下，如果进一步的病变扩大会影响到重要功能区的大脑，则考虑切除的门槛可能较低。
6 放射性坏死的治疗
过去，治疗RN的主要非侵袭性选择是皮质类固醇，但这与一系列副作用有关，包括降低免疫治疗的疗效。这导致越来越多地使用贝伐单抗，一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，用于症状管理。贝伐单抗也会降低病变增强，使得很难评估病变本身。当RN的诊断不明确时，有时可以使用贝伐单抗，尽管这通常应该保留在手术有相对禁忌证的情况下（例如，由于病变位置具有挑战性或内科合共病），因为手术前有贝伐单抗洗脱期。如果对贝伐单抗治疗史不了解或不重视，影像学表现的改善可能被错误地解释为RN的证据。与贝伐单抗治疗相关的另一个影像学特征是由于凝固性坏死导致弥散受限的新区域，如上所述（见图5）。
7 结论
在SRS照射IM后的成像设置中，RN和TTP之间的区别可能具有挑战性。对于放射科医生来说，考虑各种各样的成像特征和技术是很重要的，以便提供最有可能的诊断并告知后续的患者管理。尽管在外观表现上有重叠，常规的对比增强后T1WI是评估的主要依据，根据临床医生的经验和更细致的解释，在许多病例中可以确定RN和TTP的区别。DWI和SWI也提供了重要的信息，应在IM患者中常规进行。当仍然存在不确定性时，辅助技术如MRI灌注和氨基酸PET可以提高信心。大量使用随访影像对于提供进一步的诊断验证或潜在地建议修改疑似诊断以及对治疗反应的持续评估非常重要。
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