《Neurosurgery》 2025年3月5日在线发表瑞典斯德哥尔摩Karolinska Institutet、德国、丹麦的Ali Buwaider , Mathan Kananathan , Sara Tabari ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗颅咽管瘤后的长期结果：瑞典全国队列平均随访21年。Long-Term Outcomes After Gamma Knife Radiosurgery Treatment of Craniopharyngiomas: A Swedish Nationwide Cohort With a Mean Follow-Up of 21 Years》（doi: 10.1227/neu.0000000000003394. ）。
评论
1.L. Dade Lunsford（Pittsburgh, Pennsylvania, USA）
本报告描述了长期结果在一个单中心人口群体更有可能被纵向跟踪。鉴于瑞典医疗保健系统。重要的是要记住，肿瘤的类型，用于确定目标的成像，所使用的放射外科技术，剂量和治疗目标都在过去57年中发生了变化。对这些肿瘤实施多模式微创治疗的原因与Leksell和Backlund的愿景有关，他们认为“必须有更好的方法”。这些肿瘤的根治性手术的结果通常仍然与严重的内分泌缺乏和有时恶化的视力障碍有关。虽然目前已经转向内镜下经鼻蝶窦手术技术来确定组织学和实现视神经减压，但残留肿瘤或延迟复发是常规的。在早期，最初的伽玛刀原型机有一个次级准直器，太小而不能容纳一个框架。使用了一种类似面具的系统，用普通的颅骨x射线来确定靶标。20年后的MRI。读者应该注意到，69%的患者需要额外的各种治疗方案，所有这些都可能导致不利的内分泌影响。
我认为这份报告是一份独特的历史文献，对于一个可以深入研究这种难治性肿瘤的长期结果的中心和医疗系统来说是可能的。在当今世界（2-4年的结果通常足以获得颅咽管瘤最新和最好的选择），应该祝贺作者的这一报告。读者应该注意到，大多数患者在改善成像和手术选择的间隔期间进行了多模式的额外管理。因此，多年来颅咽管瘤的主要和辅助治疗的建议可能没有得到很大的改善。
2.David Mathieu（Sherbrooke, Canada）
这是一项研究，报告了伽玛刀放射治疗颅咽管瘤的长期随访数据，这项技术诞生的机构。这包括从1968年开始治疗的病人，没有现代成像，一直到2010年。虽然这项研究不是患者人数最多的研究，但它绝对是随访时间最长的研究。因此，我相信它为这个话题提供了一个独特的历史观点。然而，我也必须记住，手术和放射技术在长期研究期间发生了重大变化，因此必须谨慎解释结果，结论可能并不完全适用于现代治疗。具体来说，虽然一般原理仍然存在，但伽玛刀设备多年来已经发展成为与原始原型大不相同的机器，结合了完全的准直仪自动化，精确的波束阻挡和轻松执行大分割的能力，并结合了计划软件的显着改进。我们也正处于一个新时代的边缘，分子靶向治疗的发展，正如BRAF-MEK抑制乳头状颅咽管瘤的惊人结果所表明的那样。然而，关于使用放射外科治疗颅咽管瘤的文献仍然相对有限，本研究提供的数据将有助于为有资格接受放射外科治疗的患者提供建议，作为这些困难肿瘤的多模式治疗的一部分。
背景与目的：
颅咽管瘤是一种罕见的颅内肿瘤，复发率高。伽玛刀放射外科（GKRS）是一种广泛使用的治疗这些肿瘤的方式，无论是作为主要治疗还是次要治疗。需要长期控制，但由于现有研究的随访时间有限，仍然未知关于GKRS长期疗效的现有证据。本研究的目的是在全国连续队列中评估GKRS治疗颅咽管瘤的长期预后。
颅咽管瘤是一种罕见的轴外中枢神经系统肿瘤，起源于上皮细胞残余物，是较具挑战性的颅内病变之一。治疗颅咽管瘤的目的是提供肿瘤控制，同时尽量减少与肿瘤相关和与治疗相关的致病率和死亡率。
自1968年成立以来，伽玛刀放射外科（GKRS）已被用于治疗新诊断的、残留的和复发的颅咽管瘤。 GKRS也可作为多模式治疗方法的一部分。尽管如此，仍不清楚GKRS对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的长期影响。这在很大程度上是由于目前文献中的长期数据有限，平均随访时间为2至8年。由于颅咽管瘤生长缓慢且患者较年轻，较短的随访期临床意义有限，而且由于缺乏足够的知识，可能导致长期治疗不顺利。
卡罗林斯卡大学医院是世界上第一个伽玛刀（GK）中心，因此具有独特的长随访时间的潜力。这与瑞典人口登记的可及性相结合，使得自GKRS首次引入以来，可以在全国范围内对所有接受GKRS治疗的颅咽管瘤患者进行随访。因此，本研究旨在满足对长期数据的需求，旨在评估卡罗林斯卡大学医院（Karolinska University Hospital）GKRS治疗的颅咽管瘤患者的PFS和OS的结局和潜在预测因素。
方法：
纳入1968年至2010年间在卡罗林斯卡大学医院接受GKRS治疗的所有颅咽管瘤患者。评估无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及肿瘤生长和生存的潜在预测因素。
一项回顾性的全国性队列研究纳入了1968年至2010年在（瑞典斯德哥尔摩）卡罗林斯卡大学医院接受GKRS治疗颅咽管瘤的所有瑞典患者。临床、人口统计和手术数据由TakeCare （CompuGroup Medical Sweden AB）的电子记录收集，并辅以斯德哥尔摩地区档案（Regionsarkivet）的实物记录。放射影像通过Sectra图像存档和通信系统IDS7 （Sectra AB）检索。对于我们地区以外的患者，我们与他们的神经外科医生合作获得随访成像，确保全面的数据收集。正如瑞典伦理审查委员会（批准号2017/1760-31/1）批准的那样，鉴于许多患者已经死亡，使个人同意复杂化，不需要同意。
变量
术前变量包括年龄、性别、肿瘤一致性、肿瘤体积和既往治疗。根据Byrne等的描述，使用术前放射影像学来确定肿瘤的一致性。如果肿瘤在计算机断层扫描（CT）上表现为高密度，在原生(native）T1加权MRI扫描上表现为高信号，或在原生T2加权MRI序列上表现为低信号，则将其分类为实质性。相反，如果在CT扫描上表现为低密度，在原生T1加权MRI扫描上表现为低密度，或在原生T2加权MRI序列上表现为高密度，则可归类为囊性。对于1973年以前接受治疗的患者，使用常规x线检查指示实体瘤的钙化。在肿瘤表现出两种一致性的情况下，根据优势将其分类为“混合型”。肿瘤体积计算采用椭球公式：（π（宽×长×高））/6。混合一致性颅咽管瘤的囊性和实质性成分体积均纳入体积计算。在GKRS肿块之前，所有患者都接受过手术、放疗或两者兼而有之。手术干预包括部分或全部切除、囊肿穿刺或活检。放疗方案包括钇-90 （Y90）注射或直线加速器（LINAC）治疗；多种治疗方法的使用被称为“多模式治疗”
诊断与治疗
该诊断是通过患者区域神经外科诊所的组织学分析证实的。GKRS被用作活检后的主要治疗，作为次全切除术后伴有或无生长的残余肿瘤的辅助治疗，或作为治疗复发肿瘤的补救性治疗。在GKRS治疗过程中，将立体定向框架固定在患者的颅骨上，成人使用局部麻醉，15岁以下儿童使用全身麻醉。剂量计划由神经外科医生和注册医学物理学家合作完成，使用Kulan 4.2-4.4和GammaPlan 2.01-10.1软件系统（Elekta Instruments Inc.）。照射的最大剂量，根据目前的指南，在12至50Gy之间变化。使用Leksell GK的几种型号进行放射治疗：U型（1968-1987），B型（1988-2002），C型（2003-2009）和Icon型（2010）。在混合一致性的颅咽管瘤的背景下，囊性和实质性成分都是目标。
随访
患者在其所在地区医院接受脑部MRI或CT的随访评估，最初通常每6个月进行一次。随着时间的推移，放射影像学随访的频率减少，除了怀疑肿瘤复发或症状持续的病例，。如果停止放射影像监测，临床评估由一个多学科小组进行，包括肿瘤学家、眼科医生、内分泌学家、神经外科医生和神经科医生。对于肿瘤保持稳定且不需要进一步神经外科干预的患者，持续的随访转移到初级保健医生，由初级保健医生继续监测，直到肿瘤复发或患者死亡。对于所有自2020年以来没有接受过MRI或CT扫描的在世患者，作为本研究的一部分，进行了MRI检查。肿瘤进展被定义为GKRS治疗后肿瘤体积的任何增加，由两名神经放射影像学家和多学科肿瘤委员会评估，与一致性、时间间隔或需要额外治疗无关。选择这种方法是因为缺乏定义肿瘤进展的标准化截止点，允许更多个性化和临床相关的评估。
统计分析
主要结局为PFS和OS。PFS被定义为GKRS治疗后患者没有肿瘤进展迹象的时间，而OS是GKRS至死亡的时间，无论肿瘤进展如何。分类数据以数字和比例报告，连续数据以中位数和范围报告。随访时间作为平均值和中位数，与其他研究进行比较。Kaplan-Meier曲线显示了PFS和OS，并使用单变量和降压多变量逻辑回归确定了肿瘤生长和死亡率的预测因子。采用Nagelkerke伪r2评价多变量模型的性能。p值<。0.05为有统计学意义。使用R软件（R Foundation for Statistical Computing）进行分析。
结果：
共纳入44例患者。随访时间4 - 55年，平均21年，中位19年。5年PFS为64%，10年为50%，20年为45%，30年为40%。30年后，在此之前没有进展的患者没有出现生长。69%的复发患者需要进一步治疗。5年生存率为91%，10年为79%，20年为64%，30年为64%。肿瘤体积是肿瘤生长的独立预测因子（OR 1.69, P = 0.020），年龄（OR 1.07, P = 0.018）和肿瘤体积（OR 1.21, P = 0.049）是生存的独立预测因子。
1968年1月至2010年12月，44例颅咽管瘤患者接受了GKRS治疗（表1）。GKRS后的放射影像随访时间为2至54年，平均19年，中位18年，而临床随访时间为3至56年，平均21年，中位19年。35例患者临床随访10年，19例患者临床随访20年，9例患者临床随访30年，4例患者临床随访40年，2例患者临床随访50年（图1）。38%的患者因死亡而终止随访，82%的死亡患者在去世前肿瘤复发。在随访期结束时，25名患者仍然活着。无患者失访。
基线特征
GKRS治疗时患者的中位年龄为17岁（范围3-75岁）。性别分布均匀，女性占50%。在GKRS之前，所有患者都接受过某种形式的手术干预：5例（11%）接受了全切除，27例（61%）接受了部分切除，8例（18%）接受了囊肿穿刺，4例（9.1%）只进行了活检。此外，30%的患者在GKRS治疗前接受过放疗，其中9例（21%）接受囊内Y90治疗，4例（9.1%）接受LINAC分次光子治疗。在GKRS治疗时，大多数颅咽管瘤表现为混合一致性（52%），其中9%仅表现为囊性成分，39%仅表现为实性成分。GKRS治疗前的中位肿瘤体积为2ml（范围0.01-41）（表2）。
治疗
从初始手术到GKRS治疗的中位时间为9个月（范围0-108）。GKRS的适应证是14%的病例在次全切除书后进行辅助治疗，50%的病例在次全切除术后肿瘤生长，14%的病例在大体全切除后肿瘤复发治疗，23%的病例在活检后进行初级治疗。中位边缘剂量为10 Gy（范围8-19），中位最大剂量为30 Gy（范围12-50）。在设备利用率方面，50%的处理使用C型，34%使用U型，14%使用B型，2.3%使用Icon型（表2）。
无进展生存
5年PFS为64%，10年为50%，20年为45%，30年为40%（图2A）。74%的混合一致性肿瘤、50%的囊性肿瘤和41%的实体瘤发生肿瘤进展。在进展中，54%为完全囊性，42%为混合成分，3.8%为完全实性。进展的肿瘤一致性不受GKRS治疗前肿瘤一致性的影响。然而，在我们的队列中，单一的实体进展病例起源于实体瘤。在进展的肿瘤中，69%的病例接受了额外的治疗：39%接受Y90注射，31%重新进行了手术切除，另有31%接受了囊肿穿刺。此外，16%的患者接受了分流术或Ommaya储液囊。关于进一步放疗，19%的患者接受LINAC治疗，另外19%的患者接受重复GKRS（补充数字内容1，http://links.lww.com/ NEU/E661）。重复GKRS治疗的中位时间为5年（范围2-1）。对有症状的实体复发进行重复GKRS。在所有5例病例中，患者经历了额外的1年内肿瘤进展，需要手术治疗。值得注意的是，一名患者接受了3次GKRS治疗。单变量logistic回归显示，既往放疗（OR 4.86, P = 0.038）和GKRS治疗前肿瘤体积（OR 1.54, P = 0.022）是肿瘤进展的显著预测因子。其中，肿瘤体积在多变量模型中保持独立预测能力（OR 1.69, P = 0.020），伪R2为0.492（表3）。
总生存期
44例患者中有19例在随访期间死亡。其中，肿瘤相关死亡10例（53%），其他原因死亡7例（37%）。其余2例的数据无法检索到。死亡患者的GKRS治疗后中位生存时间为11年（范围4- 47年）。5年的OS率为91%，10年为79%，20年为64%，30年为64%（图2B）。在预测死亡率的单变量logistic回归中，年龄（OR 1.05, P = 0.030）和GKRSz治疗前肿瘤体积（OR 1.26, P = 0.014）有显著相关性。在多变量模型中，两者仍然是独立的预测因子，伪R2为0.544（表4）。通过绘制基于年龄的20年生存率的条件密度图（图3），对年龄和死亡率之间的相关性进行了进一步分析。该图显示30岁以下和50岁以上患者比较，年龄在30至50岁之间的患者死亡率较低的双相模式。
内分泌和眼科结果
在纳入的44名患者中，95%的人经历了某种形式的内分泌缺乏。68%的人在接受GKRS治疗之前出现了这些缺乏。两名患者（4.5%）在GKRS后出现新的内分泌病变，均为皮质醇缺乏，而两名患者没有任何内分泌缺乏。2例无缺乏患者无相似之处。第一个病例是一名11岁的患者，他接受了全切除术后的GKRS治疗，接受的最大剂量为30 Gy，边缘剂量为15 Gy，用于18ml混合一致性再生长。第二例患者为44岁，行次全切除术后行辅助GKRS治疗，最大剂量为30 Gy，剩余0.58 ml肿瘤处方剂量为10 Gy。
关于眼科结果，32例（72%）患者在GKRS术后未出现任何眼科功能障碍。在剩余的患者中，9例（34%）在初次治疗前存在障碍，18%在初次治疗后但在GKRS之前出现障碍。GKRS后，9例患者出现永久性缺乏，包括双侧颞部偏盲（n = 5）、单侧颞部偏盲（n = 2）、视力下降（n = 1）和同侧性偏盲（n = 1）。
讨论：
由于目前文献中GKRS治疗颅咽管瘤的平均随访时间有限，平均随访时间为2 - 8年，因此长期以来，GKRS治疗颅咽管瘤的长期疗效一直不确定（表5）。对瑞典1968年至2010年接受GKRS治疗的所有颅咽管瘤患者的全国分析提供了一个独特的随访期，平均为21年，中位为19年（范围3-56年）。我们的研究结果显示，治疗后30年，PFS率为40%，OS率为64%。此外，肿瘤体积被确定为PFS的重要预测因子，肿瘤体积和年龄也成为OS的重要预测因子。
本研究的目的是评估GKRS在PFS和OS方面的长期疗效，并与现有文献进行比较。然而，由于患者特征、样本量和随访时间不同，导致报告的PFS率从30%到94%不等，因此比较具有挑战性。最近的研究报告，在5年随访时，平均PFS为68%（范围为43%-92%），OS为90%（范围为80%-94%）。10年后，这些比率下降到平均PFS为58%（范围为30%-78%），OS为85%（范围为80%-91%）。我们的数据集显示了类似的结果，5年PFS为64%，OS为91%，10年PFS为50%，OS为79%。这些发现强调了头5年内30%的再生长风险，强调了彻底监测的必要性，而短期生存率仍然是有利的，低肿瘤控制率可能错误地表明治疗效果差；然而，颅咽管瘤因其高复发风险而闻名，无论采用何种治疗方式，头10年内的复发率均为20%至40%。遗憾的是，直接比较治疗的研究是有限的，而且缺乏标准化。在较大的肿瘤中，次全切除数后的GKRS治疗产生的结果与大体全切除术的相当或更好。
在瑞典，GKRS的主要替代方案是LINAC，由于其治疗环境更广泛，辐射水平更高，成本更低，而不是疗效更好，因此在全国范围内对更容易获得GKRS和LINAC的比较仍然存在争议，关于哪一种治疗更优越，目前的文献报道了不同的结果。还应注意的是，我们研究中的剂量似乎低于文献报道的剂量，可能是因为肿瘤靠近关键结构，特别是视觉器官，需要保守剂量以尽量减少不良反应。此外，我们队列中的许多患者都是按照较旧的方案治疗的，这些方案的剂量通常低于当前的标准。
GKRS治疗前肿瘤体积是PFS和OS的重要预测因子，具有大量的伪R2，之前的文献中描述了这一相关性在较大的肿瘤中，完全覆盖更难实现，这使得一些肿瘤细胞位于GKRS剂量计划区域之外，随后重新生长，可能需要额外的手术，并影响死亡率结果。这也强调了在初始手术中尽可能进行根治性切除的重要性。然而，确定一个特定的体积阈值将颅咽管瘤分类为大仍有待阐明。
虽然本研究样本量小，无法进行这样的分析，但文献中提出的体积阈值范围在6至20 ml之间。我们也看到先前的放疗是PFS的预测因子。然而，这只是在单变量分析中，可能是因为较大的肿瘤在切除术后更容易接受放疗。
年龄与OS之间的关系是双相的，GKRS中年龄小于18岁的患者与年龄在20至45岁的患者相比，死亡风险更高（图3）。这可能是因为造釉质颅咽管瘤，即更具进袭性的形式，在年轻患者中更常见，导致死亡风险更高。在老年患者中，长期死亡率的增加可能是由于年龄相关因素，而不是颅咽管瘤本身。
GKRS后的最佳随访期仍不确定。尽管一些机构建议终身监测，其他人则将其限制在治疗后的柔10年。终身监测需要大量的资源，而有限的随访有可能会遗漏需要干预的进展性疾病。这项研究表明，大多数复发发生在GKRS治疗后的5年内，尽管它们可能在手术后30年内出现，这支持了延长临床监测的必要性。GKRS可以提供相当长的无进展期，理想情况下提供终身肿瘤控制，这对处于关键激素发育时期的儿科患者尤其有益。体积较大的颅咽管瘤复发和死亡风险较高，应进行密切监测，以进一步强调长期监测。
局限性
本研究的回顾性设计引入了潜在的偏倚，降低了证据的质量，特别是在治疗方案和GKRS技术已经发展的情况下。此外，由于缺乏早期记录的组织病理学资料，难以区分典型的分别发生在儿童和成人患者的造釉质颅咽管瘤和乳头状颅咽管瘤。虽然这些亚型可能不会显著影响预后，但它们反映了肿瘤对放疗和替代治疗的敏感性。例如，乳头状颅咽管瘤对BRAF抑制剂反应良好。有限的样本量也限制了详细的分析，如治疗方法的比较或年龄特异性分析，限制了对GKRS治疗时机的具体建议。追踪GKRS治疗后的内分泌和眼科结果具有挑战性；虽然很少观察到新的缺乏，但记录现有缺乏的进展是必要的。患者移位和非内分泌和非眼科症状的不完整记录进一步复杂化。最后，该队列中应用的许多治疗技术已经发展，可能不能完全代表颅咽管瘤患者的当前结果。尽管存在这些局限性，但该研究因其基于人群的方法和同类研究中最长的随访而具有价值。考虑到肿瘤的罕见性和多样化的表现，未来的研究应该使用多中心前瞻性数据库来增加样本量，并能够比较不同的治疗方式。
结论：
GKRS在治疗颅咽管瘤方面表现出持续的长期疗效，30年PFS率为40%，超过30年未观察到肿瘤生长。在计划GKRS治疗和颅咽管瘤患者随访时，应评估初始肿瘤体积，因为它是肿瘤生长和OS的重要预测因子。
这个全国性的病例系列为GKRS治疗颅咽管瘤患者的长期结果提供了独特的数据。大多数复发包含囊性成分，主要发生在头5年，但可能发生在治疗后30年。5年PFS为64%，10年为50%，20年为45%，30年为40%。5年生存率为91%，10年为79%，20年为64%，30年为64%。这些发现强调了GKRS治疗颅咽管瘤患者的短期和长期随访的重要性。肿瘤体积是PFS和OS最重要的预测指标，突出了其在治疗计划和预后中的重要性。为了更好地了解GKRS治疗的疗效，需要进一步的研究来比较不同的治疗方式。
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