《Reviews in Endocrine & Metabolism Disorder》 2025年2月13日在线发表土耳其的Aysa Hacioglu , Halil Tekiner , Meric A Altinoz ,等撰写的综述《Rathke裂囊肿：从历史到分子遗传学。Rathke's cleft cyst: From history to molecular genetics》（doi: 10.1007/s11154-025-09949-6.）。
Rathke裂囊肿（RCC）是胚胎学Rathke囊袋的残余，是一种常见的垂体病变。真正的RCC内衬纤毛立方或柱状上皮，偶有杯状细胞和鳞状化生。RCC通常通过脑或垂体的磁共振成像和计算机断层扫描偶然诊断。表现可以从无症状的临床表现到迅速进展的疾病。
RCC通常位于鞍区和鞍上区，仔细的鉴别诊断是至关重要的，特别是排除颅咽管瘤。最近的研究阐明了新的分子机制和标记物，为了解RCC的发病机制提供了新的思路。PROP-1是一种偶样同源结构域转录因子，控制垂体的个体发生，其高表达可诱导RCC。转基因小鼠模型和人RCCs的免疫组化分析均表明，白血病抑制因子参与了其发病机制。细胞角蛋白8和2在RCC中表达，但在颅咽管瘤中不表达，β -catenin突变在许多颅咽管瘤中存在，但在RCC中没有，这有助于鉴别诊断。
对于无症状和小的RCC，观察是适当的，根据患者的临床状况进行一系列磁共振成像和激素检查。有症状的RCC可能需要手术切除，复发率通常较低。对于复发的患者，立体定向放射外科是一种低风险的有效方法。
1 引言
Martin Heinrich Rathke（ 1793-1860）是德国解剖学家和胚胎学家的先驱，他在1838年首次描述了Rathke囊袋。这种外胚层结构也被称为Rathke pocket或Rathke 's diverticulum（憩室），起源于胚胎造口的上表面（the upper surface of the embryonic stomodaeum），在垂体发育中起着至关重要的作用。在胎儿发育过程中，由于育囊袋前壁的细胞增殖，形成一种称为Rathke裂的残余（ During fetal development, a remnant known as Rathke’s cleft forms due to cellular proliferation in the pouch’s anterior wall）。Rathke裂囊肿（RCC）是一种良性的上皮囊肿，通常位于鞍区和/或鞍上区。它来源于这些残留物，含有富含胆固醇和蛋白质的脑脊液或黏液物质。虽然RCC偶尔发生在儿童中，但在成人中更为常见，并且是内分泌学和神经外科中最常见的垂体病变之一。大多数RCC是在成像研究中偶然发现的，如磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）扫描，由于不相关的原因进行。当囊肿增大对邻近结构（如垂体或视器官）造成局部肿块时，通常会出现症状。症状表现包括头痛、视力异常、垂体功能减退、高泌乳素血症引起的乳漏、中枢性尿崩症，或罕见的囊肿感染。
2 历史背景
Rathke的“囊袋”和“裂”是医学文献中著名的名字，是为了纪念德国解剖学家Martin Heinrich Rathke(1793-1860)，他在胚胎学和比较解剖学方面做出了开创性的贡献。1838年，他假设垂体是从胚胎口道的憩室发育而来（the pituitary gland develops from a diverticulum of the embryonic stomodaeum），这一理论后来在19世纪70年代被其他研究人员证实。
2.1 Heinrich rathke
Martin Heinrich Rathke 于1793年8月25日出生在普鲁士但泽（现波兰格但斯克）[Danzig, Prussia (now Gdansk, Poland)] 的一个富裕的造船商家庭（图1）。1818年在Göttingen和Berlin获得医学博士学位后，他回到Danzig行医。他在Göttingen从事动物学研究，在学生时代就进行了原创研究。1825年，Rathke成为市医院的主任医师，1829年至1835年，他担任Dorpat (now Tartu, Estonia).（现爱沙尼亚塔尔图）生理学系主任。在此期间，他进行了广泛的研究，重点是海洋动物学。在那里，他完成了他在但泽开始的研究，集中研究人类和动物的历史形成和发展。
图1。Martin Heinrich Rathke1850年的照片。
1832年和1835年，他前往克里米亚和黑海地区(he Crimea and Black Sea region)，以更好地了解动物和收集动物学资料。1835年，他接替Karl Ernst von Baer（1792-1876）成为阿尔伯塔斯大学（现俄罗斯加里宁格勒）[ Albertus University (now Kaliningrad, Russia).]的解剖学和动物学教授。Rathke于1839年5月进行了挪威和瑞典的科学考察，然后回到阿尔伯塔斯大学，在那里他从1852年到1853年担任校长，并继续工作直到他生命的尽头。他于1860年9月15日死于同一个城市。
在研究了动物——尤其是两栖动物和鱼类——的形成规律之后，他发表了几篇论文，其中最重要的是他关于脊椎动物生殖系统发育的专著。Rathke发现了鸟类和哺乳动物的结构与鱼的鳃缝是同源的，并描述了垂体的胚胎起源[the avian and mammalian structures that were homologous to the fsh’s gill slits and described the embryonic origin of the pituitary gland]。他被选为俄罗斯（1832），Göttingen(1851)，巴伐利亚（1858）和法国（1860）科学院以及伦敦皇家学会（1855）的通讯成员。
作为比较胚胎学的早期先驱之一，Rathke通过对各种生物之间同源结构的发现，撰写了近125部著作，包括经典的《脊椎动物发展史》（Entwickelungsgeschichte der Wirbelthiere）。在19世纪80年代之后，Rathke的名字得到了更广泛的认可，在医学术语中，Rathke的名字与十几个同名词联系在一起，尽管只有少数几个（即Rathke 's pouch, Rathke 's pocket和Rathke 's cleft）在现代文学中经常被引用。
2.2 Rathke囊袋、裂和囊肿
Rathke在1838年发表的题为“Über die Entstehung der Glandula pituitary”（关于垂体的起源）的论文中，最早描述了垂体的胚胎学起源，并使用了以下文字：
我早就注意到，在一些动物，特别是哺乳动物的早期胎儿阶段，在上颚形成的很久以前，在口腔的最后面，在头骨底部下面有一个小的，不规则的圆形凹痕，那是口腔粘膜的，显然是一个薄壁凸起。然而，很长一段时间，我不知道如何解释他们，尤其是因为当我检查口腔时，在更老的胚胎中已经找不到它们了。最后，我意识到这种抑郁标志着大脑附属物（脑垂体）形成的第一步（垂体腺，第482页）。
Rathke在同一篇论文中指出，这个憩室后来失去了与消化道上皮的连接，与垂体结合，最终形成垂体。从历史上看，Rathke囊袋是有问题的重要结构之一，因为它的功能和组织学病理几十年来一直不清楚。胚胎学家对这种形成进行了长时间的研究和推测。在Rathke发表论文两年后，Carl Bogislaus Reichert（1811-1883）提出垂体小体是脊索带前端的残留物。后来，Rathke修正了他的观点，将垂体的形成归因于斜突前的中母细胞。1855年，Robert Remak（1815-1865）也观察到一个类似的过程，它“面向大脑底部，在喉部腺管的盲端形成鳃时仍可检测到”。1860年，休伯特·卢施卡（Hubert Luschka, 1820-1875）观察到，“可以在从咽部到垂体的路径上的任何地方找到鞍区的残余部分（remnants of this part of the sella could be found anywhere along its pathway from the pharynx to the hypophysis）。”
他首先将RCC描述为“代表口腔黏膜的垂体腺囊中的上皮区域，（an epithelial area in the capsule of the pituitary gland that represents the oral mucosa）”。
1869年，Emil Dursy（1828-1878）发现脊索与Rathke 囊袋（ pouch）相连，参与形成垂体。在接下来的几年里，包括Wilhelm m ller（1832-1909）、Alexander Wilhelm von Goette（1840-1922）和gsamuza Mihalkovics（1844-1899）在内的几位研究人员也证明了Rathke的第一个主张是正确的。Mihalkovics（1875）在定义垂体前叶的形成阶段时指出，形成Rathke囊袋的细胞在前壁生长迅速。Luschka（1860）和Goldzieher（1913）首次记录了RCC病例。表1总结了以Rathke命名的囊袋、裂和囊肿的历史里程碑和实验结果。
表1与Rathke囊袋、裂和囊肿相关的历史里程碑和实验发现。
3 胚胎学、分子生物学和组织病理学
3.1 胚胎学
口腔外胚层和神经外胚层是两种不同的胚胎外胚层组织，由垂体腺（垂体）组成[Oral ectoderm and neural ectoderm are two diferent embryonic ectodermal tissues and comprise the pituitary gland (hypophysis).]。垂体前叶起源于口外胚层，包括前叶和中间叶，而垂体后叶起源于神经外胚层（腹侧间脑）。刺激介质从邻近组织和同源结构域转录因子的释放调节垂体细胞的分化和更新（The anterior pituitary develops from the oral ectoderm and encompass the anterior and intermediate lobes, whereas the posterior pituitary origins from the neural ectoderm (ventral diencephalon). The release of the stimulating mediators from the neighboring tissues and homeodomain transcription factors regulate pituitary cell diferentiation and renewal）。这两种信号成分的相互作用产生了原始初级组织，即Rathke 's pouch（囊袋）。在胚胎发生的第3和第4周，Rathke 's pouch随着原始上口腔的吻侧外翻而发育，在失去与咽部的连接后形成垂体前叶（腺垂体）。覆盖Rathke囊袋前壁的细胞增生并填充了囊袋空间的大部分，形成结节部和远端部。后壁是中部的起始部位。在这些阶段之后，细胞分化过程导致五种不同类型的细胞形成成熟的垂体，它们是泌乳素细胞、促性腺激素细胞、生长激素细胞、促甲状腺素细胞和促肾上腺皮质激素细胞[ lactotrophs, gonadotrophs, somatotrophs, thyrotrophs, and corticotrophs]。然而，在不同的生物体中，覆盖前袋壁的细胞不能增殖到填充Rathke囊袋的水平，这使得Rathke裂远端部和中间部之间有剩余的空间。在人类中，Rathke 囊袋残留物可能导致Rathke 囊肿的发展，其中含有粘液，被不能合成营养激素的立方体或柱状纤毛上皮覆盖（图2）。RCC形成的一个可能原因是在胚胎发育的第3或第4周期间Rathke 囊袋未完全填充。RCC上皮常见于纤毛，可呈立方状、假层状或单层柱状，形态类似于神经肠或内胚层胶质囊肿上皮，囊肿内也常存在散在的分泌蛋白质和含胆固醇黏蛋白的杯状细胞（图3）。此外，许多RCC呈鳞状分化，偶有鳞状的角化珍珠。在发育过程中，残留的腺垂体组织可能被困在Rathke囊袋所沿路径的任何解剖部位。异位垂体主要位于蝶窦，其次位于鞍上区。这些异位病灶可以偶然发现，也可以表现为增生性或肿瘤性改变。源自Rathke囊袋的垂体腺是一个上皮腺，由远部（前叶）、中部（中间叶）和结节部（包覆垂体柄的上皮延伸物）组成。腺垂体由腺泡组成，腺泡包括6个不同特化的激素分泌细胞，它们位于富含网状蛋白的基质中。滤泡星状细胞是对胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和S100蛋白具有免疫反应的基质支撑细胞，可绕过腺泡。与小卵泡并列的不常见卵泡细胞被认为是由压迫、变性或创伤后的激素分泌细胞产生的。腺垂体的细胞分化和发育事件受高选择性转录因子控制。大多数与垂体发育异常相关的病变位于蝶鞍。然而，垂体异位腺瘤可起源于Rathke 裂，可能存在于鼻中道、咽旁或鞍上区、蝶窦、下丘脑、三脑室、斜坡或颞骨岩部[ectopic adenomas of the pituitary can originate from Rathke’s cleft remnants, which may exist in the middle nasal meatus, parapharyngeal or suprasellar areas, sphenoid sinus, hypothalamus, third ventricle, clivus, or petrous temporal bone ]。
3.2 发病机制与分子生物学
Rathke 裂和垂体残体由于其复杂的胚胎发生，可引起不同的病理病变。除腺瘤外，还可能出现其他几种病变，包括不限于RCC的良性囊肿，如表皮样囊肿或蛛网膜囊肿、颅咽管瘤、垂体母细胞瘤、垂体细胞瘤或颗粒细胞瘤、混合性神经节细胞瘤-腺瘤、神经节细胞瘤、神经细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤(epidermoid or arachnoid cysts, craniopharyngiomas, pituitary blastoma, pituitary or granular cell tumors, mixed gangliocytoma-adenoma, gangliocytoma, neurocytoma, and spindle cell oncocytoma)。这些不同的组织病理病变可能是由于不同的分子途径引起的。下面，我们将讨论这些与Rathke 裂、RCC、垂体腺瘤和颅咽管瘤持续存在相关的途径，这些途径与鞍区病变的鉴别诊断以及设计未来的分子治疗有关。
3.2.1细胞角蛋白和上皮细胞粘附分子（EpCAM）的表达
RCC和颅咽管瘤的鉴别病理诊断具有临床意义，但有时可能具有挑战性。很少有关于细胞角蛋白（CK）在RCC和颅咽管瘤中的差异表达的研究提供了相互矛盾的结果。早期观察显示，100%和40%的造釉质瘤和乳头状颅咽管瘤CK7、CK8和CK14分别阳性，其中CK7和CK8存在于纤毛立方上皮中，CK7和CK14存在于RCC的化生鳞状细胞中。另一项病理研究分析了正常垂体、RCC和颅咽管瘤中部细胞角蛋白的表达。对照组和RCC细胞角蛋白2和8呈阳性，而颅咽管瘤细胞角蛋白2和8呈阴性。
图2 Rathke 残余物具有特征性的立方上皮和嗜酸性囊肿内容物（H&E，×500原始放大图）.
图3立方体上覆囊肿上皮间散在的杯状细胞（PAS-Alcian Blue，×800原始放大）
因此，可以设想RCC和颅咽管瘤起源于不同的细胞类型或发育中的囊袋的不同部位。1例小鳞状化生成分的RCC患者分化为鳞状乳头状颅咽管瘤，Ki67指数高于20%，表明细胞高度增殖，值得注意的是，CK8在初始RCC病变中呈阳性，在颅咽管瘤中丢失。虽然是轶事，但这一令人兴奋的病例支持了RCC和颅咽管瘤起源于不同细胞系的假设，并且在前者RCC中可能存在的两种细胞类型为另一种病理提供了来源。然而，仍然有可能,CK8表达的缺失是由于细胞去分化事件。EpCAM（上皮细胞粘附分子或CD326）是一种上皮细胞膜i型糖蛋白，在多变性肿瘤中高表达。一项免疫组织病理学和基因表达研究表明，EpCAM在乳头状颅咽管瘤中缺失，而在造釉质颅咽管瘤和RCC中存在，尽管后者的发生率较低。
3.2.2 β - catenin的突变和表达
Wnt/β-catenin（连环蛋白）信号通路的异常调控可导致发育异常和肿瘤发生。在腹侧间脑，垂体组织者是表达Fgf8， Fgf10和Bmp4的特定区域，刺激Rathke 囊袋发育。缺乏Wnt会扩大垂体组织器并增大Rathke 囊袋。Wnt信号被分为独立于β-catenin的β-catenin介导的典型或非典型途径。腹侧间脑细胞在间脑内表达核β-连环蛋白。一项研究调查了41个颅咽管瘤和10个RCC中β-catenin突变。β-catenin突变导致β-catenin蛋白的细胞核积聚，在77%的颅咽管瘤中存在，并且完全存在于造釉质瘤亚型中，但Rathke囊肿中没有这些突变。因此，异常核β-catenin染色被认为是区分囊性颅咽管瘤和Rathke囊肿最有效的参数。然而，一些报道显示核β-catenin表达与进袭性Rathke囊肿及其鳞状脱分化有关。此外，也有不表达β-catenin的病例报道，后来出现在颅咽管瘤细胞核中。这些观察结果与造釉质颅咽管瘤起源于异位Rathke囊袋残余的建议相一致，其与造釉质肿瘤具有相同的特征。相反，乳头状颅咽管瘤可能源于垂体前叶上皮（ the anterior pituitary epithelia）的化生去分化。
3.2.3 BRAF的突变与表达
大多数鞍区或鞍上乳头状颅咽管瘤具有VE1抗体识别的BRAF V600E突变。VE1染色可区分乳头状癌和表达β-catenin但不存在BRAF突变的造釉质颅咽管瘤。出乎意料的是，VE1也显示强烈染色Rathke囊肿上皮纤毛。然而，这一特征可能并非源于乳头状颅咽管瘤和RCC起源于同一细胞，因为BRAF突变未在RCC中通过基因测序显示出来。这一矛盾的观察结果可能归因于VE1抗体强烈染色支气管和输卵管上皮的纤毛、精子束以及附睾和鼻咽的特定细胞。此外，VE1也强烈染色室管膜纤毛和室管膜瘤的微腔内纤毛细胞。在这里，可以推测VE1抗体，在多种细胞类型中对纤毛结构具有高度亲和力，染色RCC不是由于BRAF突变，而是因为衬在RCC壁的上皮细胞具有纤毛。因此，记录BRAF V600E突变的抗体染色并不能证明这些结构拥有这些突变并起源于与乳头状颅咽管瘤相同的细胞谱系。事实上，记录V600E突变甚至被认为是颅咽管瘤和RCC鉴别诊断的标志。
3.2.4 女性激素可能的作用
RCC的一个显著特征是其在女性中以2:1的比例占优势。RCC在青春期的表现和女性的优势表明女性性激素可能参与了RCC的生长和发病。雌激素受体在腺垂体中以mRNA和蛋白水平表达，起源于Rathke 囊袋。因此，雌激素可能参与了RCC的发病机制。对老年女性RCC的研究也为女性激素在RCC病理中的作用提供了线索。一项研究显示，69%的女性在绝经前和绝经后出现这些病变，31%的女性在绝经后出现这些病变，这支持了雌性类固醇可能的繁殖作用。尽管如此，对13例RCC标本的免疫组织化学分析显示，雌激素受体-α在RCC内膜上皮中缺乏表达，但在邻近的垂体细胞中存在。然而，由于一些原因，这些发现并不能排除女性荷尔蒙的作用。首先，用于免疫组织化学分析的抗体克隆不结合受体亚型，它们的结合表位可能由于这些病变中细微的多态性或体细胞突变而不同。其次，性类固醇也可能通过Rathke裂上皮与邻近垂体细胞间的串扰，以旁分泌方式起作用。
3.2.5 白血病抑制因子
白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor， LIF）是IL-6型细胞因子中的一员，它决定造血、子宫、神经元和代谢功能和发育。人胎儿中的LIF及其结合位点出现较早，在受孕后14周，LIF抑制胚胎干细胞的分化并选择性地抑制原始外胚层的发育。LIF在人胎儿垂体组织中mRNA和蛋白的表达首次被证实主要存在于促肾上腺皮质激素细胞中。对培养的胎儿垂体细胞进行LIF处理可直接刺激ACTH分泌，这是一种与共享受体结合的相关细胞因子Oncostatin M所共有的活性。LIF和LIF受体存在于腺垂体细胞中，在那里它们控制垂体细胞的增殖和激素合成。在垂体中，滤泡星状细胞（ folliculostellate）表达LIF。胎儿和成人垂体均表达LIF及其受体。在垂体中，滤泡星状细胞（ folliculostellate）分别在20% - 30%产生ACTH和GH的细胞和10% - 15%缺乏激素合成或产生TSH、PRL和促性腺激素的细胞中表达LIF。在生长激素基因启动子驱动下产生LIF的转基因小鼠中，有3只后代体重和生长下降，垂体前叶LIF表达强劲，Rathke裂前壁出现囊性内陷。囊腔内排列着立方纤毛上皮，这些纤毛上皮也强烈表达LIF、局部S100蛋白和细胞角蛋白，并且没有腺垂体激素染色。过表达LIF的转基因小鼠的垂体分化也受到干扰，促肾上腺皮质激素细胞扩增，同时抑制所有其他垂体细胞类型。最后，同一调查的一部分显示，所有10个被检查的人类碾压细胞标本都表达LIF。随后，通过强制生产LIF建立的转基因小鼠模型显示出低IGF-1的侏儒症，低FSH的性腺功能减退症，薄皮肤的库欣样特征和躯干肥胖。与之前的垂体LIF在发育过程中过量产生的转基因模型一样，促肾上腺皮质激素细胞数量增加，而垂体生长和促性腺激素成分明显发育不良。在类似的情况下，多个类似RCC的结构发育成衬有纤毛上皮。
3.2.6 发育中的PROP‑1
PROP-1 （Pit-1的先知）基因编码一种同源结构域转录因子蛋白，是垂体特异性阳性转录因子-1 （Pit-1）表达所必需的。人类和小鼠的PROP-1基因突变表明其对垂体正常个体发育至关重要，其表达仅限于发育中的垂体，因为它刺激Rathke囊袋中未分化的前体细胞扩增。在人类中，PROP-1失活导致合并垂体缺乏[88]。即使在成人垂体组织中，除了KLF4、OCT4、SOX2等胚胎干细胞标志物外，边缘区干细胞也表达PROP-1。PROP-1的表达在大多数激素转录之前被观察到，而在分娩时或分娩后未被检测到。PROP-1特别参与泌乳细胞、促甲状腺素细胞、生长激素细胞和促性腺激素细胞的发育、功能和分化。获得PROP-1功能基因突变，导致PROP-1蛋白组成性表达异常，延缓促性腺激素的终末去分化，诱发垂体腺瘤，导致RCC的形成。
3.2.7 SOX2干细胞与hippo信号通路
确定的Rathke囊袋有一个中心管腔，内衬有表达性别决定区Y (SRY) box-2 （SOX2）的未分化干细胞。人类SOX-2单倍体不足会导致与促性腺激素合成阻塞相关的垂体功能减退。Rathke囊袋中有条件缺失SOX-2的小鼠垂体前叶明显发育不全，垂体特异性转录因子POU -1类同源盒-1 （POU1F1）水平显著降低，促甲状腺素细胞和生长激素细胞系分化存在严重缺陷。表达SOX-2的细胞系的干细胞特征是通过在类器官培养中自我更新和分化为具有多种激素产生活性的垂体细胞来定义的。几种生理条件可以激活垂体中的干细胞群，尽管在有限的水平上，并且随着年龄的增长呈下降趋势。垂体干细胞的休眠和激活涉及多种信号级联反应，这些信号级联反应受Hippo通路、Wnt通路组分、不同类型的细胞因子及其串扰控制。这些SOX2+细胞的后代可以分化为三个谱系，其特征是转录因子表达，分别由TPIT， SF1和Pit-1组成。SOX2+细胞的增殖受到Hippo信号通路的高度影响，该通路涉及YAP和TAZ蛋白。Yes-相关蛋白（associated protein ）（YAP）及其带结合基序的副转录共激活因子（TAZ）在细胞增殖、分化、存活和胚胎发育中具有重要作用。YAP和TAZ作为细胞质和核穿梭蛋白，诱导基因转录，促进锚定非依赖性增殖，帮助细胞克服缺陷和接触抑制相关的生长控制。因此，放松管制使其水平达到超生理水平可能引发致癌。Hippo蛋白作为肿瘤抑制因子，通过抑制YAP和TAZ活性导致的肿瘤形成阶段，并具有凋亡和抗增殖作用。河马基因失活突变导致器官大小和肿瘤发生的不适当增加。Hippo信号在子宫内发育过程中对垂体的正常发育至关重要，也是成年垂体中SOX2干细胞的保存和控制所必需的。YAP和TAZ在胚胎Rathke囊、出生后垂体前叶、人类垂体肿瘤（包括造釉质瘤）颅咽管瘤，和零细胞腺瘤的SOX2干细胞核中强烈表达。下丘脑原基和Rathke 囊袋中具有组成性活性的YAP形式（S127A）阻断细胞谱系承诺并维持祖细胞状态，导致具有分泌多毛细胞的类似RCC的囊肿形成，这些细胞表达乙酰化的α-微管蛋白和p63。
3.2.8 Von - Hippel Lindau基因和蛋白的可能作用
Von Hippel Lindau （VHL）蛋白参与缺氧信号传导，其突变导致缺氧信号不正确，随后激活HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）。第一个关于VHL蛋白在正常垂体中的表达的研究表明它存在于嗜酸性细胞中。随后的研究显示VHL蛋白主要在腺垂体细胞质中表达，在垂体后叶中呈弱弥漫性表达。值得注意的是，大多数垂体腺瘤也有不同强度和分布的VHL阳性染色，并且在血管化差的生长营养腺瘤中，VHL蛋白普遍定位于细胞核，这可能与VHL对垂体血管生成的抑制作用有关。在这种情况下，有Von Hippel-Lindau病（VHLD）家族史的患者发生进袭性垂体大腺瘤的原因是垂体中天然VHL蛋白的抗血管生成作用。事实上，垂体腺瘤中天然VHL蛋白的低表达与血管生成性VEGF蛋白的高表达和高复发率高度相关。
VHLD是一种表现为良性或恶性肿瘤的遗传性综合征，由VHL肿瘤抑制基因突变引起。根据表型-基因型相关性将VHLD分为2型[84]。1型VHLD是由截断或大缺失突变引起的，产生异常蛋白VHL，其活性非常低或不存在。2型VHLD是由于编码VHL蛋白变体的错义突变而发展的，该变体的活性降低但并非完全缺失。2型VHL可表现为嗜铬细胞瘤，但不表现为其他肿瘤。Huf等报道了双胞胎姐妹同时患有2C型VHLD和RCC。这两例患者都在20岁之前出现嗜铬细胞瘤。这两种不同病理同时发生的有趣现象可能提示了一种新的RCC发病机制。VHL调节纤毛维持、细胞外基质相互作用、细胞极性、肾脏和胰腺囊性结构的发育，并在所有胚胎胚层中表达。作者认为，VHL异构体功能障碍与外胚层Rathke囊袋形成有关。可以推测，异常的VHL蛋白相关缺氧信号导致双胞胎VHLD患者嗜铬细胞瘤和RCC同时发生。因此，在未来关于RCC形成的研究中，应分析VHL基因的细微突变和/或多态性。
3.2.9 转录因子ISL1
LIM蛋白是同源结构域转录因子，具有独特的双锌指基域，在垂体细胞分化和发育中起重要作用[85]。属于该家族的Lhx3和Lhx4在调节Rathke囊袋细胞增殖和分化中起关键作用。Lhx2是垂体后叶和大垂体形成所必需的。在人类中，Lhx3和Lhx4突变导致垂体激素联合缺乏，导致青春期延迟或完全抑制[97]。模糊平面细胞极性蛋白（Fuzzy Planar Cell Polarity Protein， FUZ）是纤毛细胞器正常发育所必需的，它通过逆行募集蛋白介导纤毛间转运。纯合缺失FUZ基因的小鼠完全缺乏垂体发育。矛盾的是，最初的Rathke囊袋在这些小鼠中正常发育，但后来其细胞内容物发生凋亡，导致发育不全与Lhx3蛋白表达失败共同发生。考虑到覆盖RCC囊肿壁的纤毛上皮，LIM信号通路可能发生引人注目的相互作用，涉及纤毛细胞器和垂体的发育以及与Rathke囊袋异常发育相关的病理。Rathke 囊袋细胞和邻近的腹侧间脑也表达另一种LIM同源结构域转录因子，ISL1 (ISL1)。免疫组化分析显示，ISL1在正常垂体和约50%的垂体神经内分泌肿瘤中表达。垂体干细胞、促性腺细胞和促甲状腺细胞均产生ISL1蛋白，缺乏ISL1蛋白的表达可导致垂体功能减退、干细胞凋亡、促性腺细胞和促甲状腺细胞分化减弱以及体型缩小。值得注意的是，IS -1的条件缺失导致多发性RCC的发展，其外显率为100%，这似乎与转录因子FOXA和FOXJ1的异常表达有关。
这些转录因子的异常产生与囊内纤毛形成相关的基因表达模式有关。FOXA1、FOXJ1和某些干细胞标记物在颅咽管瘤中缺乏，但在RCC中表达，表明它们在RCC的病理诊断中具有潜力。垂体干细胞中ISL1的表达可诱导促甲状腺激素和促性腺激素的分化，ISL1、FOXA1和FOXJ1的缺失与粘液和口腔上皮囊肿的出现有关。这些囊肿随着年龄的增长而增大，其细胞表达典型的RCC标记物，包括某些细胞角蛋白，微管蛋白和FOXJ1的乙酰化形式。在小鼠RCC中，FOXA1是最早出现的标志物，随后GATA3在细胞核中异常定位，并伴有CDKN1A和FOXJ1的异常异位表达。在原始垂体中，ISL1可能抑制FOXA1的表达，FOXA1部分通过FOXJ1调节细胞分化通路。人类RCC表达FOXA1的比例约为94%，颅咽管瘤中不存在FOXA1。最后，RCC中SOX2和SOX9的零星合成与ISL1敲除小鼠的发育性表达改变是平行的。
3.3 组织病理学
上皮囊肿根据来源大致可分为三类：神经外胚层（脉络膜丛或室管膜）、外胚层（皮样或表皮样）和内胚层（Rathke裂[ cleft]、神经肠状和胶质）。这些囊肿可能表现出某些继发性改变，包括上皮萎缩、鳞状化生、溃疡和囊肿破裂，并伴有炎症、出血和肉芽肿形成，妨碍了准确的分类。在这种情况下，免疫组织化学有助于进一步表征，但有限的样本只能描述性地定义为良性上皮囊肿，其诊断和治疗决策主要依赖放射学来排除颅内和颅外连接。垂体中部被立方上皮覆盖的小囊肿是Rathke囊袋残余，可引起RCC。在较小的情况下，这些囊肿可能在尸检时偶然发现，但当囊肿较大时，它们可引起与视觉异常相关的内分泌或肿块效应。组织病理学显示RCC有微浑浊的粘液内容物和薄壁（图4）。
图4 Rathke囊肿及邻近垂体前叶组织部分脱落的立方上皮细胞（H&E，×260原放大）
RCC主要排列呈有或没有纤毛的柱状或立方上皮，通常包括杯状细胞。含肽细胞很少存在于RCC上皮中，同样，柱状或立方状上皮也很少表现为层状和化生的鳞状分化。偶尔，垂体腺瘤中也可出现形态相似的显微囊肿。RCC可能存在于鞍区和鞍上区，类似于胶体和内胚层囊肿，纤毛假层状柱状上皮细胞系RCC具有不同数量的分散杯状细胞。当活检标本包括部分上皮内膜时，这些病变的诊断很容易，但病理学家很少收到囊肿内容物，而是大量具有嗜酸性和无定形特征的物质样本。在适当的临床条件下（即当神经影像学与RCC相符时），可以提供“符合RCC的无定形蛋白物质”作为病理诊断的定义。在这里，还应该强调的是，显微镜下检测到被困的Rathke裂残留物是垂体的正常发现。因此，如果在经蝶窦入路切除中部时取样，这种情况是可以预见的，因此，诊断医师应考虑病理诊断与临床特征是否一致。此外，包括RCC或垂体腺瘤在内的任何经蝶窦切除样本可能含有神经垂体的微小成分，这可能类似于神经胶质肿瘤，特别是在不太熟悉该解剖区域常规组织学的病理学家眼中。鳞状皮化生增加乳头状颅咽管瘤的可能性，但呼吸道上皮的残余在后者通常是明显的。在必要的条件下，BRAF V600E的免疫组织病理学可以证实病理诊断，因为大多数颅咽管瘤都有BRAF V600E抗体染色，但不局限于发育性囊肿。
3.4 组织化学和免疫组织化学
粘蛋白染色显示了包括RCC、胶体和神经肠囊肿在内的内胚层囊肿中的杯状细胞（图5）。RCC的免疫组化显示了上皮下基底膜的胶原IV染色，其中上皮细胞一致表达EMA（图6）和细胞角蛋白，包括CK7（图7），但通常不表达CK20。RCC与CEA染色不一致，S100蛋白、转甲状腺素和GFAP呈阴性。伴有强烈鳞状化生的RCC在显微镜、大体和放射影像学上与乳头状颅咽管瘤相似，但如前所述，BRAF V600E在这些病变中呈阳性。因此，一些作者支持这两种病理之间的过渡，因为假设有相同的前体细胞。然而，在少数不确定的病例中，BRAF V600E染色可以应用，因为几乎所有乳头状颅咽管瘤都表达这种突变蛋白，而发育性囊肿则一致为阴性。
图5含有PAS+的Rathke囊肿（PAS，×500原始放大图）。
图6 EMA反应性囊肿上皮（EMA，生物素化链亲和素补体，×500原图放大）。
图7 CK7反应性囊肿上皮（CK7，生物素化链亲和素补体，×400原始放大）。
4 临床表现
Rathke裂囊肿是最常见的肿块，在外科系列非垂体鞍区病变中发生率为28% ~ 42%。在年轻健康受试者的MRI研究中偶然发现的RCC患病率为3.9%。一个大型尸检系列报道RCC的发生率为11.3%，其中3.3%大于2mm，两者的发生率都超过了腺瘤和增生的发生率。RCC患者的临床表现变化很大，从无症状表现到由于肿块占位效应或垂体功能减退引起的急性或慢性表现。高比率的尸检系列表明，大多数RCC是无症状和小的。影像学的广泛应用增加了RCC的偶发诊断，大多数患者在没有干预的情况下随访。随访期间，无症状的RCC体积增加5.3%。治疗这些病变的最佳方法是定期进行磁共振和基于临床状况的激素检查分析。
Petersson等报道，基线囊肿小于10 mm的患者在5年内囊肿大小没有变化，建议对这些患者随访5年。RCC的症状根据大小、位置、囊肿液体的特征和存在的炎症而有很大的不同。我们回顾了1992年至2022年RCC患者的手术结果报告；症状见表2。在大多数研究中，主要症状是头痛，而内分泌和视力障碍是另外两个常见症状。在一项研究中，诊断前的症状持续时间差异很大，平均为14个月，从3天到13年不等。有症状的RCC中女性占主导地位（表2），这意味着女性激素的作用，尽管另一种解释是女性较早出现继发于高泌乳素血症的临床表现。
表2经手术诊断为RCC的患者的人口学特征和主要症状（研究时间为1992 - 2022年）。
头痛通常发生在额部，但也可能发生在额颞部、枕部或影响整个头部。它可能是一种钝痛或搏动痛，这是最常见的慢性，但也可能是急性发作，发作性或进行性。在一些患者中，头痛可能是唯一的症状，也可能伴有其他症状。头痛的持续时间变化很大，在一份报告中从1周到12年不等，中位时间为3个月。邻近神经结构的压迫、鞍区硬脑膜的拉伸和囊肿周围的炎症都是引起头痛的因素。
鞍上位置的RCC比鞍内位置的RCC更常与头痛相关，尽管这在所有研究中并未得到证实。在许多研究中，病变的大小与头痛无关，这意味着存在压迫或硬脑膜拉伸以外的机制。Nishioka等报道了头痛与垂体功能低下和T1加权图像信号高或等信号之间的关联。粘液囊肿内容物可引起炎症反应，引起头痛和垂体功能障碍。据报道，T1加权图像上的高信号或等信号、粘液含量和组织学分析上的炎症存在之间存在相关性。与这些发现相反，最近的一项研究报告称，T1加权高信号与头痛之间没有关联。另一种与病变大小无关的头痛的解释可能是鞍内压力增加。
在RCC患者中，内分泌紊乱的发生率为13% ~ 69%（表2）。患者最常见的症状是性腺功能减退、溢乳和疲劳。恶心、呕吐、嗜睡、低血压、低钠血症、多尿和烦渴是其他体征和症状。然而，一些患者的垂体功能障碍可能没有症状，只有通过检测才能发现。促性腺激素缺乏和高泌乳素血症是文献报道的主要激素紊乱，而一些作者报道生长激素缺乏、中枢性肾上腺功能不全和中枢性甲状腺功能减退是最常见的。El-Mahdy和Powell报道了全垂体功能低下是主要的内分泌紊乱，但大多数研究并不支持这种情况。极少数情况下，患者可能出现急性中枢性肾上腺功能不全的症状。关于由RCC引起的垂体功能障碍的性别优势的报道并不一致。
内分泌紊乱通常与囊肿的大小和体积无关，但据报道，RCC的位置对激素缺乏具有决定性作用。高泌乳素血症和尿崩症在鞍上RCC患者中比鞍内RCC患者更常见，而垂体功能低下在后者中更常见，尽管并非所有研究都支持这些结果。如上所述，与炎症相关的T1加权图像上的高信号和等信号在垂体功能障碍患者中更为常见。此外，在同一份报告中，高泌乳素血症与低信号相关，而尿崩症在T1加权图像上与高信号相关。炎症被认为是术后垂体永久性功能障碍的原因，因为腺体已经被破坏。另一方面，由于炎症可引起阵发性头痛，建议对这些患者进行手术以防止垂体功能丧失。
RCC可以自发地缩小，大小这是一个已知的现象。在一份报告中，随访期间的消退率为3.2%至38%，患者可能会自发缓解头痛。这一现象被认为与囊肿液分泌重吸收增加，或囊肿破裂或出血有关。目前还没有预测囊肿自发消退的因素，也缺乏关于再生长率的数据。有趣的是，有病例报告描述了糖皮质激素治疗后RCC的显著退化，这意味着潜在的炎症被抑制。
RCC可能导致视交叉受压，导致视野缺损，如单侧或双侧颞偏视或四角视和/或更罕见的视力下降。据报道，视觉障碍的发生率为12.5%至97%（表2）。视觉障碍在鞍上RCC患者中更为常见，且与病变大小有关。
RCC可并发囊内出血或垂体脓肿，引起罕见的临床表现。囊内出血患者可出现严重的急性头痛、垂体功能障碍和视力下降，以及恶心、呕吐、复视和假性脑膜炎的征象[intracystic hemorrhage may present with severe, acute-onset headache, pituitary dysfunction, and visual deterioration, as well as nausea, vomiting, diplopia and signs of meningismus]。性腺功能减退是最常见的激素缺乏。与垂体腺瘤相比，RCC引起的卒中病变更小，内分泌和视觉症状更有利。另一方面，囊肿的非出血性破裂可能导致无菌性脑膜炎，伴有严重头痛和脑膜刺激的迹象。RCC的存在有发展为继发性垂体脓肿的风险，尽管这是一种罕见的并发症。患者可能出现败血症并伴有头痛、垂体激素缺乏、视觉障碍，更罕见的是颅神经病变。革兰氏阳性球菌是最常见的分离病原体。
其他罕见的临床表现可能是由于RCC的位置或大小不典型引起的，如动眼神经或展外神经麻痹、头晕、癫痫和晕厥。头痛和复视是蝶骨内RCC的主要症状，而脑干压迫继发于RCC延伸至斜后间隙。据报道，一名巨大的RCC导致三脑室闭塞，导致脑积水的患者发生了行为改变、精神状态改变和头痛。罕见情况下，由于抗利尿激素分泌不当，RCC可能与严重低钠血症相关。在临床表现、放射影像学和组织学方面，将RCC与其他鞍或鞍旁病变区分开来可能具有挑战性。应列入鉴别诊断的病变有颅咽管瘤、囊性垂体腺瘤、蛛网膜囊肿、表皮样囊肿、上皮囊肿、皮样囊肿和垂体脓肿。此外，与其他病变同时发生可能使诊断过程复杂化。鉴别诊断很重要，因为不同诊断的治疗方式不同。关于组织学和放射影像学调查的鉴别在本文的相关章节中进行了回顾。这里讨论临床方面的问题。
诊断RCC最困难的问题是将其与颅咽管瘤鉴别。残余的Rathke囊袋通常形成小囊肿。虽然这种情况偶尔会发生在儿童身上，但在成人中最为常见。伴有广泛鳞状化生的RCC在大体、放射和显微镜下与乳头状颅咽管瘤相似。然而，一些作者支持这两个实体之间的过渡概念，因为它们源自相同的前体。放射影像学和病理学调查可能会产生误导，一些报道指出，接受复发性RCC手术的患者最终被诊断为颅咽管瘤。有报道称，在切除RCC后会发生造釉质颅咽管瘤。这种现象可能代表囊肿发展为肿瘤，但也可能反映了对原始病变的误诊或罕见的两种病变同时发生。
在临床方面，与RCC患者相比，颅咽管瘤患者出现视觉障碍、神经系统和精神疾病的比例更高。颅咽管瘤患者术后垂体功能障碍改善的可能性较小。最近的一项研究报道，在诊断为大RCC和囊性颅咽管瘤的患者中，头痛、视觉和内分泌紊乱的发生率相似。诊断为RCC的患者比诊断为颅咽管瘤的患者年龄大。
另一个诊断挑战可能是囊性垂体腺瘤。RCC和垂体腺瘤均可引起垂体前叶功能障碍。Almistehi等人指出，垂体激素缺乏率不仅与病变大小有关，还与组织学亚型有关。他们报道，与泌素瘤相比，多种激素缺乏与RCC相关。RCC在解剖上靠近垂体后叶，可通过压迫或炎症神经垂体引起尿崩症。极少数情况下，垂体腺瘤可能与RCC共存，进一步使诊断过程复杂化。Tavakol等研究了囊性鞍病变的预测因素，并报道了与高泌乳素血症和肥胖相关的症状可以预测垂体囊性腺瘤，而不是RCC。最近一项基于人群的研究证实了肥胖与垂体腺瘤之间的关联。
如前所述，RCC的临床过程可能因鞍区脓肿的发生而复杂化。然而，鞍区脓肿可能在原发情况下没有潜在的RCC，这可能会混淆诊断。虚弱是最常见的症状，其次是内分泌、视觉障碍和头痛。发热和白细胞增多较不常见。蛛网膜囊肿还可能引起头痛、垂体功能障碍和视力问题，在诊断过程中应予以考虑。RCC比蛛网膜囊肿更容易导致多种激素缺乏。其他可能在组织学和放射影像学方面造成困难的囊性病变是上皮样囊肿、皮样囊肿和表皮样囊肿。在临床和影像学评估的基础上，鞍区的成熟囊性畸胎瘤很少被误诊为RCC。神经系统症状和视力问题在这些患者中更为常见。这些畸胎瘤的诊断是在病理证实后建立的。鞍区黄色肉芽肿是另一种罕见的肿瘤，可能会混淆RCC的诊断。这些肿块可能继发于RCC以及其他鞍区病变。临床表现可能类似于RCC，但全垂体功能减退症更为常见。
5 放射影像学
直到20世纪80年代，RCC的CT和MRI初步发现才被报道。第一份报告是Byrd等人的“CT显示的症状性RCC”。此后，大量CT和不同序列MRI的影像学表现被报道，揭示了RCC的秘密。现在，磁共振成像是有一些有特殊表现如囊内结节的RCC的诊断黄金标准。
5.1 Rathke裂囊肿分型
病变大小和有无症状是RCC分类的依据，但多分为有症状和无症状两种。一般来说，小于10mm的RCC无症状，大于12mm的RCC有症状。微RCC被认为是一种解剖变异，在高场MRI扫描仪上更常见。头痛、视力丧失、视野异常、垂体内分泌功能紊乱是症状性RCC的典型症状。脑膜炎和垂体脓肿是罕见的发现。
5.2 一般放射影像学表现
RCC多为中线病变，常占据蝶鞍，并常延伸至鞍上区。当它们位于鞍内区域且小于10mm时，典型的部位位于神经垂体和腺垂体之间（图8）。仅位于鞍上的RCC非常罕见。位于鞍上区域的RCC通常出现在垂体的上侧面。然而，通常情况下，它们表现出一定程度的延伸到鞍内区，主要累及垂体。鞍内RCC通常呈椭圆形，而延伸至鞍内和鞍上区域的RCC呈椭圆形或哑铃形，在膈鞍处收缩。很少，RCC可以位于中线和鞍区以外，甚至在斜坡处也很明显。异位并不罕见（图9）。RCC的壁很薄，所有的RCC都有光滑的病变壁，没有侵袭周围的结构。注射对比造影剂后，囊肿壁没有增强。
5.2.1 信号强度
RCC的组成决定了MRI上的信号强度。RCC可能含有浆液或黏液，含有不同浓度的细胞碎片或成分，如胆固醇颗粒、蛋白质或粘多糖。由于胆固醇、蛋白质和血液产物的浓度不同，每种浓度都可能提供不同的信号，因此RCC的MRI信号在T1和T2加权序列上都是不同的。至关重要的是，RCC的信号强度更接近于神经垂体，而不是腺垂体，这主要是因为其高蛋白含量。因此，鉴别RCC与大的垂体后叶可能会带来挑战。然而，当垂体因RCC发生明显移位时，这种诊断混淆不太可能发生。
5.2.2 计算机断层扫描特征
在CT扫描上，RCC表现为界限清晰，通常为非钙化的囊性鞍肿块，伴或不伴鞍上延伸。囊肿内容物影响CT上RCC的密度。虽然它们可以是等密度或高密度，但它们通常是低密度的，在复杂的囊肿中也可以发现分隔。CT扫描在显示邻近骨重塑方面优于MRI。虽然在复杂病例中囊肿壁可能增强，但RCC通常不增强。CT本身不能提供结论性诊断；因此，重要的是要考虑到MRI和生化，病理和临床资料的发现。
图8。矢状位T2- (a)、T1- (b)和增强后的矢状位T1- (c)加权图像显示了RCC的特征位置。
图9。异位RCC。磁共振图像显示无增强的鞍上肿块伴囊内结节，矢状位Flair和T2加权像（a、b）显示低信号，矢状位T1加权像(c)显示中等至轻微的高信号。对比剂给药后，矢状位T1加权像未见增强(d)。病变位于垂体柄背侧，向垂体小范围延伸，并占据桥前池。
5.2.3 无症状RCC的MRI特征
小于10mm的RCC通常无症状，几乎所有无症状的RCC都是由于其他原因在影像学检查中偶然发现的。MRI表现取决于囊肿的组成。浆液或黏液可能含有不同浓度的细胞碎片或胆固醇、蛋白质或粘多糖颗粒。当认为囊肿是浆液性时，在T2加权图像上信号均匀高，在T1加权图像上信号均匀低（图10）。如果囊肿中还含有黏液、细胞碎屑或蛋白质，则信号变化与主要囊性成分一致。高水平的蛋白质减少了T1和T2的松弛时间，这影响了这些图像上的强度，导致RCC在T1加权图像上显示为高信号，而在T2加权图像上显示为低信号（图11）。
图10浆液性RCC矢状位T2- (a)、T1- (b)和增强后的矢状位T1- (c)加权图像显示了具有CSF样信号的RCC的特征形状和位置。
图11高蛋白性RCC。矢状位T2加权图像(a)显示一个均匀的低信号肿块位于腺垂体和神经垂体之间的中线。矢状位T1加权图像(b)显示病变的高信号。对比增强的矢状位T1加权图像(c)未显示病变增强。
图12一例43岁男性手术确诊RCC伴囊内结节。磁共振图像显示囊肿内的RCC结节，冠状位T2加权图像显示低信号(a)，矢状位T1加权图像显示高信号(b)。矢状位对比增强T1加权图像显示囊肿和囊内结节无增强(c)。
RCC可能含有囊内结节，不同的作者报道了不同的百分比，从15%到75%不等，它们在囊肿内的存在导致了独立于临床参数的RCC诊断（图12）。这些结节的主要成分是蛋白质、粘蛋白和胆固醇。大多数结节在囊肿内自由浮动，其位置可根据患者体位变化（图13）。少数结节可附着在囊肿壁上。这些结节的信号在T1加权上呈等信号到高信号，在T2加权上呈明显的低信号。它们可以很大，几乎占据整个囊肿，也可以多发（图14）。它们不会增强。
图13。RCC伴囊内结节。磁共振图像显示囊肿内RCC有一个大结节，矢状位T2加权图像显示低信号(a)，矢状位T1加权图像显示略高信号(b)。囊肿和囊内结节在矢状位和冠状位增强T1加权图像上未见增强（c, d）。首次MRI后4年的磁共振图像显示囊内结节位置改变（e-h）。这一发现可诊断为RCC。
图14。 34岁女性，手术证实为RCC伴多发囊内结节。磁共振成像显示囊肿内有两个结节，矢状位T2加权像呈低信号强度(a)，矢状位T1加权像呈高信号(b)。
RCC的壁很薄。无症状的RCC在注射对比剂后没有增强，尽管在大约一半的病例中存在移位和压迫的垂体边缘增强，从而类似壁增强。动态对比增强可能有助于避免混淆正常垂体组织和囊肿壁增强之间的解释.
5.2.4 有症状及并发症的RCC的MRI特征
引起症状的RCC并不常见。如果确实出现，症状要么是由肿块占位效应引起的，要么是并发症的结果。在大量人群中，头痛、内分泌功能障碍和视力下降是与RCC相关的主要症状。据报道，35% - 50%接受手术干预的个体会出现视力丧失，包括视力和视野的丧失。与RCC相关的最常见的内分泌异常是高泌乳素血症和生长激素不足，其次是低皮质醇血症和性腺功能减退。尿崩症是一些RCC患者的临床表现。与RCC相关的并发症可能包括原发性炎症、感染、出血、中风和破裂。
在CT扫描中，注入对比剂后，RCC没有增强。在引入钆对比剂后，MRI显示囊肿壁的炎症为边缘增强。这种炎症过程可能与粘液内容物引起的间歇性异物反应有关；因此，它在T1加权扫描中更为常见。囊肿壁的炎症可使粘液分泌增多，从而导致囊肿体积增大。此外，这种炎症可向邻近的垂体前叶组织延伸，导致继发性垂体炎，其特征是促性腺激素、ACTH、TSH和/或GH缺乏，并伴有高泌乳素血症。
囊肿感染和细菌性脑膜炎主要表现在粘液性RCC。蝶鞍内容物和蝶窦之间共用静脉引流的概念被认为是继发性感染的潜在机制。囊内出血往往出现在有潜在凝血功能障碍的患者中。这种情况的典型表现是在矢状位和轴位MRI视图上最好地识别出液-液水平。在T2加权图像上检测液-液水平可作为出血事件的独特标志。临床上，由RCC引起的卒中是相当罕见的。其特征可为出血性或非出血性。“Rathk裂囊肿卒中”一词已被用于具有突发性症状的患者，如急性严重头痛、脑膜炎、视力障碍、动眼神经麻痹、垂体功能损伤和囊内出血的影像学证据。尚不清楚这种现象的机理。独特的囊内结节的RCC可能具有挑战性，以区分急性出血观察垂体卒中。
6 鉴别诊断
RCC的主要鉴别诊断通常围绕着其他三种病理：颅咽管瘤、囊性垂体腺瘤和蛛网膜囊肿。无症状RCC最常见的MRI特征包括没有明显的鞍区改变，明显的鞍内中线位置，靠近后叶。此外，在MRI上发现T2 -低信号的囊内结节和没有囊肿壁增强，通常有助于诊断大多数RCC病例。鉴别RCC与其他垂体囊性病变以确保适当的治疗计划是至关重要的。
6.1 囊性垂体腺瘤
在MRI上，垂体腺瘤和RCC表现出明显的差异。在很大程度上存在的特定MRI特征支持囊性垂体腺瘤的诊断，包括液平、T2加权图像上明显的低信号边缘、中线位置、分隔证据、垂体柄移位和明显的壁增强强化（图15）。值得注意的是，与垂体腺瘤相比，RCC中存在囊内结节的可能性明显较高。当RCC周围的正常垂体增强时，有可能类似壁增强。动态磁共振成像快速增强评估可以帮助区分正常垂体组织和囊肿壁增强。
图15.一例43岁男性手术证实的囊性垂体腺瘤。矢状面、冠状面T2加权像（a、b）和冠状面T1加权像(c)显示鞍内囊性肿块延伸至鞍上区。对比增强的冠状面和矢状面T1加权图像（d, e）显示囊性病变呈厚壁，提示垂体囊性腺瘤而非RCC。
图16.一例手术证实的10岁女性囊性颅咽瘤。矢状位和冠状位T2和T1加权图像（a-d）显示一个大且轮廓清晰的鞍囊性病变，呈鞍上延伸。病变在t2加权像上呈高信号，在t1加权像上呈等或轻微高信号。囊肿内病变有一个结节，在矢状位和冠状位T2加权图像上显示低信号强度（a, b）。在矢状位和冠状位增强T1加权图像上病变显示壁增强（e, f）。注意结节也显示对比增强。
6.2 颅咽管瘤
仅根据MRI信号强度来区分RCC和囊性颅咽管瘤是具有挑战性的。然而，呈网状]或结节状的厚而不规则的强化壁（2mm或更多）可能提示实性成分，这有利于颅咽管瘤的诊断（图16）。虽然钙化是颅咽管瘤的明显特征，但在纯囊性病变中较少观察到颅咽管瘤。这些钙化在T2加权上表现为小的低密度结节，梯度回波T2加权和磁化加权（susceptibility-weighted）图像。然而，CT是检测钙化的首选方法。较大的病变，如超过2厘米，则更有可能是颅咽管瘤，而更明显的上分叶化也常提示颅咽管瘤。此外，第三脑室受压更常见于颅咽管瘤患者。精神症状，以及影像学上存在的钙化或固体成分，与颅咽管瘤的联系更紧密。
6.3 蛛网膜囊肿
区分鞍内蛛网膜囊肿与其他类型的病变依赖于特定的MRI特征。鞍内蛛网膜囊肿是一种纯粹的囊性病变，其MRI信号反映了脑脊液（CSF）的信号。值得注意的是，没有对比增强或钙化。在MRI扫描中，鞍内蛛网膜囊肿在T1加权图像上表现为低信号，在T2加权图像上表现为高信号。可以帮助诊断鞍内蛛网膜囊肿的主要MRI特征是囊性鞍内病变延伸到鞍上区域。这些病变通常呈球囊状，形态规则，与脑脊液相比呈等或轻微高信号（图17）。重要的是，没有证据表明侵袭海绵窦。鞍内蛛网膜囊肿的术前影像学准确诊断对手术治疗具有重要意义。一些作者更倾向于经颅手术，因为担心经蝶窦途径会导致脑脊液漏。
图17。一例46岁女性经手术证实的蛛网膜囊肿。T2和T1加权图像（a-d）的矢状位和冠状位显示一个大且轮廓清晰的鞍区病变，有明显的鞍上延伸。病灶信号强度与脑脊液相似。病灶壁薄，矢状位和冠状位增强T1加权图像（e, f）无强化。注意垂体和垂体柄在囊肿后缘呈肥厚延伸。
7 RCC的管理
7.1 药物
对于无症状的小RCC患者，可采用连续MRI进行临床观察。垂体功能障碍应按照相关指南进行激素补充治疗。患有溢乳和/或继发于高泌乳素血症的性腺功能低下症状的患者可以用多巴胺激动剂治疗。有一些病例报告引起了人们对糖皮质激素治疗可能导致RCC复发的关注。Furtado等提出了一项在无视力障碍且不适合手术的患者中使用糖皮质激素的试验，前提是他们的RCC在T1加权图像上为低至等信号RCC。需要进一步的证据来证明糖皮质激素对RCC的长期临床过程的影响。
7.2 手术治疗
在病人的一生中，RCC可能不会改变。特别是对于没有生育要求的老年人或年轻人，对于症状不明显或较小的囊肿，保守治疗和MRI随访是合适的。对于有与压迫相关症状的较大囊肿，建议手术治疗。然而，手术主要是在病变不能与垂体腺瘤区分时进行的。大多数情况下，RCC是无症状的，但已知它们会导致垂体功能障碍和眼部问题，如视野缺损，双颞偏盲。大多数有症状的RCC应进行经囊肿壁抽吸和活检。最初的选择是经蝶窦手术，因为它降低了并发症发病率和死亡率的风险；然而，方法的选择取决于RCC和残余垂体的位置。
7.2.1 经蝶窦入路
对于位于鞍膈下方的病变，经蝶窦入路是非常实用和成功的。由于鞍膈是完整的，即使肿瘤扩散到鞍区，它也不会附着在视交叉或下丘脑上。因此，经蝶窦入路可成功切除这些病变。鼻内经蝶窦入路对于到达局限于颈动脉内侧和视交叉下间隙下方的鞍旁和鞍上区域的病变是极好的。经蝶窦技术提供了更好的手术视野，最大限度地减少了脑内回缩的需要，是创伤最小的经鼻入路到蝶鞍。
在对鞍内囊肿的外科治疗中，建议仅通过简单的经蝶窦途径部分切除囊肿壁并进行囊肿引流。这种方法降低了垂体、下丘脑或视觉并发症和无菌性脑膜炎的风险。虽然理论上可以使用骨和硬脑膜上的小孔引流囊肿，但更宽的硬脑膜孔是首选，因为它可以促进囊肿的持续引流，甚至可以防止RCC复发。
治疗RCC和保护垂体后腺和垂体柄的最佳手术方法是切除一小部分囊肿前壁作为诊断标本，然后对囊进行宽开窗。虽然有些外科医生更喜欢内镜下经蝶入路，其他人更喜欢显微手术经蝶入路。
显微外科经蝶窦入路是一种常见且有效的方法，因为其中线入路，广泛暴露鞍前壁，有可能向外侧延伸和暴露海绵窦，并且器械操作不受限制。显微镜使外科医生可以自由地使用双手，并有足够的深度照明。通常，右鼻孔用于经蝶窦入路。手术首先在局部麻醉（肾上腺素利多卡因）[(xylocaine with epinephrine)]下，对前四边形软骨周围的鼻中隔粘膜或蝶骨尖端进行精细的剥离。使用Penfeld解剖器将粘膜下切口延伸至间隔软骨之外，并延伸至犁骨的水平。为了保持粘膜的完整性，应避免在软骨和骨间隔的交叉处出现小洞。（The submucosal incision is extended beyond the septal cartilage and up to the level of the vomer with a Penfeld dissector. Even minor holes near the intersection of the cartilaginous and bony septa should be avoided in order to preserve the integrity of the mucosa.）当四边形软骨移动到另一侧时，可以进入两侧的犁骨和筛骨的垂直板。剩余的中线骨结构用垂体颌钳切除（Access to both sides of the vomer and the perpendicular plate of the ethmoid is possible as the quadrangular cartilage is moved to the opposite side. The remaining midline bony structures are removed with pituitary rongeurs. ）。
双瓣鼻镜中，粘膜侧收，蝶嵴位于中线。继续上剥离粘膜，从下方的四边形软骨到下颚和后方的筛骨垂直板。这些运动显示了蝶窦的鼻窦。为了到达蝶鞍的窦粘膜和底，可以用凿子和Kerrison咬合器去除蝶窦壁的前部。神经导航用于确定中线、鞍的精确位置和暴露的限制。将鼻窦分隔成两个或多个腔的中线鼻中隔用垂体钳定位并消除。气钻可用于通气不足的鼻窦。在手术中，窦粘膜被完全清除，鞍前壁被非常详细地暴露出来。然后广泛切除鞍前壁，首先用凿子，然后用尖牙钳。
一些外科医生更喜欢内镜下经蝶窦入路手术切除R%CC。通常的手术方法分为鼻蝶窦和鞍窦两步。鼻蝶窦期的目的是维持鼻窦的结构和功能，同时在后鼻腔建立足够的手术通道。将内镜插入鼻腔后，将中鼻甲头部向外侧移位，打开中鼻甲与鼻中隔之间的空间。内镜到达后方的气管。在蝶口定位后进行广泛的蝶窦切开术。该结构常位于蝶筛隐窝上约1.5 cm处，位于上鼻甲后方。为了防止动脉损伤和随后的出血，在蝶腭动脉及其主要分支所在的外侧方向必须谨慎操作。然后切除鼻间隔和鼻内隔，显露鞍底、斜坡、颈动脉突起、颈动脉隐窝和蝶平面。对于局限于鞍上区域的RCC患者，经脑膜延伸技术可能是定位囊肿和维持正常腺体功能的最佳选择。不太常见的是，大的鞍后和斜坡后RCC可能需要经斜坡入路。
虽然理论上可以使用骨和硬脑膜上的小孔引流囊肿，但更宽的硬脑膜孔是首选，因为它有助于囊肿引流，甚至可以防止RCC再生长。
采用显微或内镜经蝶窦入路，鞍前壁切口后在硬脑膜上做十字切口。当囊肿囊被打开时，粘液内部经常在低压下突出。随后的引流可以通过使用微小的吸盘来帮助。尽管这一区域罕见的高血流量，出血可以用止血剂如明胶泡沫和外科止血。
对于较小的囊肿，在引流前而不是引流后取一小部分囊肿前壁进行病理检查可能更简单。一个小的圆形，有角度的刮匙可能有助于输送含有更多纤维，蛋白质或蜡质的RCC内容物（. A tiny round, angled curette may help to deliver the contents of RCCs with more fbrous, proteinaceous, or waxy components.）。
在典型的中部RCC中，垂体后腺位于囊壁的正后方，外科医生必须特别注意防止损伤这部分腺体。通常不建议完全切除囊肿壁，因为它与术后尿崩症的发生率较高有关。在典型的中部RCC中，垂体后腺位于囊壁的正后方，外科医生必须特别注意防止损伤这部分腺体。通常不建议完全切除囊肿壁，因为它与术后尿崩症的发生率较高有关。在囊肿完全排干后，外科医生应检查术中脑脊液漏的迹象。这种检查可以通过Valsalva动作（ a Valsalva maneuver）来辅助。如果术中有脑脊液漏，则不应使用酒精烧灼，因为没有证据表明酒精烧灼可以降低RCC的复发率。如果没有脑脊液漏，则不建议重建鞍底，因为这样会阻止囊肿持续排出。
如果术中发现脑脊液漏，可采用自体腹部脂肪移植和鞍底支撑或硬脑膜替代物和纤维蛋白胶进行修复。绝大多数此类病变不需要带蒂鼻瓣或腰椎引流术。同样，常规鼻腔填塞也不需要进行。
虽然经蝶窦入路被认为是RCC的最佳入路，但仍有一些潜在的缺点。首先，残留的正常腺体位于经蝶窦的路径上。通常，这种方法需要一个切口，这可能会增加术后垂体功能低下的风险，因为已经受损的腺体受到额外的创伤。甚至对于一些鞍上延伸的鞍内RCC也是如此。同样，经脑膜或经肺膜入路可不经垂体到达鞍上病变；该技术需要打开鞍上池，需要手术修复。最后，一些研究人员假设囊肿腔包裹太紧而无法阻止脑脊液漏会增加复发的可能性。
内镜辅助可以增加手术视野的可见度，进一步加强了这一优势。这种方法的主要缺点是由于骨窗很小，缺乏操作空间。
经蝶窦手术的挑战包括病变扩展和特殊特征，如明显的鞍上延伸伴小鞍膈裂孔、外侧和鞍后延伸、脑侵袭伴水肿、Willis动脉环血管痉挛、视神经通路和视神经孔被包裹或侵袭。一个相对禁忌症是鼻窦炎，因为它可能导致感染转移到大脑。高达97%的患者可以实现完全的囊肿减压，在视力受损的患者中，视力改善的比例为83%至97%。总体而言，71%的患者报告头痛有所改善，而33%至94%的患者报告内分泌病变有所改善。囊肿复发率为19% ~ 28%。虽然资料有限，但放射影像学位置与复发率之间可能存在关联，位于侧位的RCC复发率明显高于位于中线位置的RCC。由于内分泌干扰的风险较大，积极根治性切除可能导致低复发率。与手术相关的问题包括脑脊液鼻漏（7%的患者）、尿崩症（4%）和脑膜炎（4%）。鼻中隔穿孔是一种罕见的手术结果。即使在没有发烧的情况下，当放射影像学特征提示囊肿中可能出现脓肿时，也应考虑这种并发症。手术和抗生素对大多数患者是有效的治疗方法。囊肿内容物可渗漏到蛛网膜下腔，引起无菌性脑膜炎。完全切除囊肿壁是复发病例的推荐治疗方法。当使用这种疗法时，复发是罕见的。
7.2.2 经颅入路
对于完全性鞍上囊肿，建议采用经颅入路。当囊肿仅位于鞍上或残留的垂体前下移位时，可采用开颅术，防止残留垂体功能进一步受损。单纯或主要鞍上RCC不需要垂体切口，这是经颅技术相对于经蝶窦途径的一个重要优势。根据囊肿的位置，可采用翼点、眶上锁孔、额下或经脑室入路。
7.3 放射治疗
放射治疗是RCC的一种潜在的新治疗选择，在某些病例中，放射治疗的风险可能很小。腔内放疗和立体定向放射外科是治疗RCC常用的两种放疗方法。
可以注射细胞抑制剂或放射性溶液到囊肿中，但文献中只有一个RCC治疗的例子。Moringlane等于2001年将腔内铼-186应用于RCC。本例经蝶窦显微手术4个月后，经组织学证实鞍内及鞍上RCC出现症状性复发。患者在治疗前通过导管植入胶体铼-186进行腔内照射。计算剂量4.4 Gy可使囊液停止产生。随后对患者进行了超过13个月的随访。最初，囊肿为3 ×3×4 cm，治疗后缩小到1.1×1.06×1.2 cm，治疗后2个月，产液量从25 - 30 ml减少到零。
RCC术后复发率为10% ~ 30%。由于有复发的风险，囊肿的体积似乎与病变的一些特征有关，如快速生长、鞍上位置和囊肿壁存在鳞状化生。当囊肿复发时，患者需要进一步的手术治疗，但由于先前手术的粘连和难以根除病变，进一步的手术干预会产生新的风险。RCC在组织学上与颅咽管瘤相似，胚胎学上与颅咽管瘤相关。
已有文献报道立体定向放射外科治疗初次手术切除后复发性颅咽管瘤的疗效。立体定向放射外科治疗对视束和下丘脑-垂体轴的危害比开颅手术治疗小。特别是单次点受照剂量小于10 Gy，放射性视神经炎的风险小于1%。有很少的研究报道使用立体定向放射外壳（SRS）治疗RCC患者。Yu等对7例通过典型磁共振成像诊断为有症状的RCC的患者使用伽玛刀（平均13.4 Gy）。平均随访38.6个月。所有症状均在SRS治疗后3 - 6个月内消失，随访期间未发生内分泌功能障碍。MR成像显示5例患者RCC完全消失，2例患者RCC明显缩小。随访期间未见复发。在West等人的另一项研究中，对5名至少接受过两次手术的女性患者进行了放射外科治疗。
SRS治疗的中位剂量为12.5 Gy，为处方剂量至50%等剂量线。总体平均随访时间为34.2个月。在此期间，3名患者完全缓解，1名患者病情恶化。一名患者没有萎缩，但病变被认为是稳定的。随访期间未观察到SRS治疗引起的神经、内分泌或视觉并发症。在Manzoni等的另一项研究中，伽玛刀被用于一名RCC患者，因为尽管进行了两次手术，但囊肿仍早期再生长。放射外科在50%等剂量线上应用处方剂量12 Gy。三年后，患者无症状，未见下丘脑-垂体轴异常或其他视觉改变。
立体定向放射外科使囊肿体积减小。Kondziolka等人发表了他们从2001年到2020年接受多中心SRS治理的25例RCC患者的研究结果。诊断基于影像学或组织病理学。4例患者在没有手术的情况下根据放射影像学诊断进行了SRS治理。其余21例采用补救性SRS治疗。中位临床随访为6.5年，平均给药剂量为12 Gy。19例患者（76%）获得总体控制，4例复发需要进一步干预。平均复发时间为35.6个月。15例患者中有14例（93.3%）患者视力改善，SRS治理后未出现新的视力缺陷。3例术前高泌乳素血症患者经SRS治疗后均恢复正常。25例患者中有5例（20%）SRS治疗新发内分泌病变。1例治疗前视力受损患者康复。Agarwalla等描述了1994 - 2015年间6例因复发性RCC接受SRS治疗的患者，其中83.3%为女性。所有患者术后均有初步恢复，但随后出现多次症状复发。放射外科治疗前手术引流次数中位数为3次。
3例患者接受LINAC为基础的SRS治疗， 3例患者接受质子为基础的SRS治疗。治疗剂量为45 Gy / 25次（n=5）， 50.4 Gy / 28次（n=1）。中位随访期为69个月（范围24-154个月）。在随访期间，尽管需要进行额外的引流手术，但仍有2例患者实现了RCC稳定。仅有1例患者发生新的甲状腺功能减退和肾上腺功能减退。总之，与开放手术相比，在RCC复发患者中使用SRS治疗似乎是一种有效的治疗方法，风险小。
8 未来发展方向
尽管病理和放射影像学设备急剧增加，但在某些情况下，鉴别诊断RCC可能仍然具有挑战性。从影像学上区分RCC与囊性腺瘤或颅咽管瘤可能并不容易。放射影像组学和深度学习的最新进展成为提高鞍状肿块诊断准确性的潜在方法。在最近的一项研究中，通过使用机器学习模型成功地将RCC与囊性颅咽管瘤区分开来。此外，将病理和遗传资料与放射岩下窦组学相结合的方法预测垂体病变的组织学亚型也有很好的结果。使用更精确的机器学习模型设计的未来研究可能会改变囊性鞍区肿块诊断领域的游戏规则。另一方面，分子研究为RCC的发病机制提供了新的见解，靶向分子药物的新治疗方式可能是难治性RCC的一个有希望的选择。
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