《Current Oncology》杂志. 2025年1月29日在线发表意大利IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna的Costanza M Donati , Federica Medici , Arina A Zamfir , 等撰写的《射波刀在儿科肿瘤学：治疗方法和结果的叙述性综述。CyberKnife in Pediatric Oncology: A Narrative Review of Treatment Approaches and Outcomes》（doi: 10.3390/curroncol32020076.）。
儿童癌症虽然罕见，但由于发育组织的敏感性提高和长期辐射诱发影响的风险增加，因此构成了独特的挑战。放射治疗（RT）是儿科肿瘤学的基石，但其应用受到毒性的限制，特别是继发性恶性肿瘤、生长异常和认知缺陷。
射波刀（CK）是一种先进的机器人放射外科系统，由于其精度，非侵袭性，以及在保留健康组织的情况下提供大分割，高剂量放射治疗的能力，已成为一种有前途的替代方案。
这篇叙述性综述探讨了在儿科患者中应用CK的现有证据，综合了病例报告、小的研究系列和大型队列研究的数据。所有的研究都分析了报告的肿瘤位于颅骨或头颈部的病例。
研究结果表明，特别是对于复杂或无法手术的肿瘤，CK具有有效控制肿瘤的潜力，具有良好的毒性。然而，证据仍然有限，大多数研究涉及小样本量和短随访期。此外，考虑到“剂量浴（dose-bath）”效应和有限的随机风险长期数据，需要谨慎采用。
与基于LINAC的RT和质子治疗相比，CK在减少疗程数量和提高患者舒适度方面具有独特的优势，同时其实时跟踪提供了卓越的准确性。尽管有这些优点，但CK也有明显的局限性，包括低剂量散射（通常称为“剂量浴”效应）的可能性较高，某些方案的治疗时间延长，以及需要专业技术人员操作的高成本。π介子放疗等新出现的方式进一步强调需要进行比较研究，以确定针对特定儿科病例的最佳技术。值得注意的是，质子治疗仍然是最小化长期毒性的基准，但其成本和可用性限制了其可及性。
这篇综述强调了对CK进行平衡评估的必要性，并强调了计划前瞻性研究和长期随访的重要性，以完善其在儿科肿瘤学中的作用。最近，德国倡议建立儿童中枢神经系统病变CK登记，为推进循证应用和优化这一弱势群体的治疗策略提供了重大希望。
1. 简介
儿童癌症虽然罕见，但由于其侵袭性和对治疗的不同耐受性，与成人相比，由于不同的宿主特征，如生理和器官成熟，在治疗方面面临着独特的挑战。在现有的治疗方式中，放射治疗（RT）已被证明对肿瘤控制有效。然而，尽管最近的技术进步，其在儿科患者中的应用往往受到限制，因为担心潜在的长期毒性在发育组织。事实上，由于以下几个因素，对儿科患者进行放射治疗需要非常谨慎：(i)儿童发育中的组织和器官对辐射的敏感性增加；（ii）预期寿命较长，因而有较长的时间让辐射引致的后期效应显现；（iii）日后患继发性癌症的风险；（iv）生长异常和认知缺陷的风险。
射波刀（CK），也被称为机器人放射外科手术或无框架放射外科手术，是一种先进而精确的系统，可向肿瘤提供高剂量辐射。与传统的RT不同，CK采用机械臂来操纵治疗递送，在治疗过程中实现卓越的靶向准确性和肿瘤运动的实时跟踪。这种无框系统利用非侵入性图像引导定位和轻量级高能辐射源，在单次或多次治疗中提供立体定向放射外科，通常被称为“超大分割”治疗，通常涉及2到5次分割，允许对病变进行消融放射外科剂量，同时加强对邻近组织的保护（图1A，B）。
图1。(A)射波刀治疗年轻患者复发性室管膜瘤的射束安排。(B)射波刀治疗剂量分布。
CK配备了先进的图像引导技术，可以在体内精确定位肿瘤。在治疗设置过程中，患者使用定制的面罩固定，室内激光定义成像系统的中心以进行初始对准。治疗定位系统采用正交kV x射线对或实时图像，将患者的位置与计划系统生成的来自计划CT扫描的数字重建x线照片进行比较。这确保了在计划治疗部位的一毫米内对齐。此外，机器人治疗床会对平移和旋转进行微调，包括、翻转和左右摇摆( pitch, roll, and yaw)，直到剩余偏移量在可接受的阈值范围内（平移<1毫米，旋转<0.5°）。在治疗过程中，对这些偏移量进行持续监测和校正。
CK的无框设计消除了头部固定的需要，使其特别适用于治疗具有挑战性的部位的肿瘤，如大脑和脊柱。此外，该系统可以进行实时位置调整，以考虑任何抽吸内移动，确保整个治疗过程中的亚毫米精度。这种先进的跟踪、非侵袭性和高精度的结合使CK成为治疗各种肿瘤类型的有效和通用工具，同时保持对患者安全和舒适度的高度关注。
这种高精度的治疗，特别是在最大限度地减少对健康器官的辐射暴露的能力，特别是那些在发育过程中对辐射敏感的器官，使CK成为儿科人群中有吸引力的治疗选择。
尽管有这些优点，CK也有明显的局限性，包括低剂量散射（通常称为“剂量浴”效应）的可能性更高，并且在某些方案中延长了治疗时间，特别是与其他方式（如伽玛刀或质子治疗）相比。此外，CK系统的高成本及其操作所需的专业知识进一步限制了它们的广泛采用，特别是在资源有限的环境中。
此外，虽然在成人患者中使用CK的经验显示出有希望的结果，包括改善肿瘤控制和降低毒性，但在儿科环境中使用CK仍然相对未被探索，文献中只有少数报道主要由小的病例系列和回顾性综述组成。具体来说，文献缺乏前瞻性研究的报告，也缺乏对现有证据的回顾。
本综述旨在通过批判性地评估CK在儿科患者中的应用的现有文献来解决这一差距。在此过程中，本综述旨在提供一个平衡的观点，承认CK在这一敏感人群中的潜在优势和重大挑战。本综述的另一个目的是探索和讨论CK与其他成熟技术（如图像引导RT、质子治疗、调强制质子治疗和伽玛刀）或新兴技术（如4π RT）的结果之间可能的比较，特别是在CK所针对的儿科肿瘤的临床环境中，即用少次分割治疗小肿瘤病变。
2. 材料与方法
2.1. 纳入和排除标准
这篇叙述性综述专门针对调查CK在儿科患者中的使用的研究。该综述由一个多学科小组进行，由放射肿瘤学家、儿科肿瘤学家和医学物理学家组成，根据叙述性综述文章评估量表（SANRA）指南进行。摘要、信件、社论和非英文的论文被排除在综述之外。
2.2. 文献检索
于2023年7月13日在PubMed上进行文献检索，使用以下检索策略：（“射波刀”和（“儿科”或“小儿”或“儿童”）），并应用过滤器：“儿童：出生-18岁”。此外，还利用滚雪球技术，通过手动查看检索研究的参考文献列表来识别相关文章。
2.3. 研究选择和数据提取
两位作者（CMD， FM）独立筛选已识别文章的标题和摘要，以确定其与主题的相关性。作者之间的任何分歧均通过与资深作者（AGM）讨论和协商解决。只有符合纳入标准的研究才被考虑进行进一步分析。两位作者（MB, SCa）独立地从选定的研究中提取相关信息，包括研究特征、患者人口统计学、治疗方案、肿瘤反应和毒性结果。数据提取过程中出现的差异或冲突通过讨论和协商一致解决。
2.4. 叙述审查核对表
为了确保对主题进行彻底和全面的审查，我们坚持使用叙述性审查清单。补充表S1概述了清单项目及其相应的评估准则，这些准则指导了我们的工作。通过遵循这种方法，我们的目标是对有关CK在儿科肿瘤学中的应用的文献进行全面的探索。
3. 结果
最初的检索总共产生了59个条目。通过对标题和摘要的筛选，13篇论文符合纳入标准，46篇论文被排除。所有纳入的论文都是在2000年以后发表的，其中7篇是在2015年以后发表的，这表明最近对该主题的关注。这些出版物来自世界各地的不同中心，包括美国（5篇）、日本（4篇）、哥斯达黎加（1篇）、法国（1篇）、英国（1篇）和土耳其（1篇）。入选的论文涵盖了一系列的临床情况，包括脑肿瘤、动眼性神经鞘瘤、颅咽管瘤、造釉细胞纤维-造釉细胞肉瘤[ameloblastic fibro-odontosarcoma]、视神经胶质瘤、透明细胞脑膜瘤、听神经鞘瘤和青少年鼻咽血管纤维瘤。然而，所有的病例和系列分析都集中在颅内或头颈部肿瘤的治疗上。表1列出了所选研究结果的摘要。
表1。在儿科患者中射波刀的研究综述。
文献综述
根据目前的文献，在儿科肿瘤学中CK的应用涵盖了多种肿瘤类型和治疗方案。
病例报告和小系列研究强调了CK精确靶向一系列儿科肿瘤的能力，包括但不限于听神经鞘瘤、脑转移瘤、复发性髓母细胞瘤、鼻咽血管纤维瘤、视神经胶质瘤和透明细胞脑膜瘤。这些研究共同强调了CK在减少非靶组织辐射暴露方面的潜在优势。然而，由于缺乏对照组、样本量小、随访时间短，这些报告的性质限制了它们得出有力结论的能力，这不足以评估长期结果和迟发性毒性。此外，这些研究没有提供足够的数据来比较CK与其他高精度技术（如伽玛刀）的有效性，这引发了对其在儿科肿瘤学中的特定利基的质疑。
Giller等对21名中枢神经系统肿瘤儿童的研究和Mohamad等对52名儿童脑肿瘤患者的研究为CK效用提供了更广阔的视角，证明了在实现局部控制和最小化即时不良反应方面取得了显著成功。这些更大的队列研究为CK的疗效提供了有价值的见解，但关于长期安全性和继发性恶性肿瘤风险的问题仍未得到解答。例如，继发性恶性肿瘤的全面随访数据的缺乏仍然是一个关键的空白，特别是考虑到与其他技术相比，CK具有更高的“剂量池”效应。
在第一篇论文中，作者讨论了他们使用CK放射外科治疗21例无法切除肿瘤的儿科患者的经验。共对8个月至16岁（平均年龄7岁）的儿童进行了38次手术。治疗的肿瘤包括毛细胞星形细胞瘤（3例）、间变性星形细胞瘤（2例）、室管膜瘤（3例，其中间变性2例）、髓母细胞瘤（4例）、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤（3例）、颅咽管瘤（3例）及其他病理（3例）。平均靶体积10.7 cm3，平均边缘剂量18.8 Gy，平均随访18个月。在这些手术中，71%是单次治疗，38%的患者不需要全身麻醉。结果显示，毛细胞性和间变性星形细胞瘤患者、髓母细胞瘤患者3例和所有颅咽管瘤患者均获得局部控制。然而，室管膜瘤患者没有得到局部控制。2例非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤患者在诊断后分别存活了16个月和35个月。值得注意的是，没有发生与手术有关的死亡或并发症。作者得出结论，CK放射外科证明在某些儿童中枢神经系统肿瘤的局部控制方面是有效的，而不需要刚性头部固定。虽然这些结果是有希望的，但该研究的样本量小，随访时间短，表明需要进一步研究长期结果和更广泛的适用性。
第二篇论文的作者在2008年至2017年期间使用CK立体定向放疗治疗52名儿童脑肿瘤患者，剂量为1.8至2 Gy /次。他们比较了30例强度调节的放疗计划，并评估了正常组织暴露、计划质量和剂量-体积参数，以及总生存期、无进展生存期和局部控制。结果表明，与IMRT计划相比，CK计划明显减少了正常组织对高剂量（定义为处方剂量的≥80%或≥40 Gy）和中剂量（定义为80% >剂量≥处方剂量的50%或40 Gy >剂量≥25 Gy）的暴露。中位随访3.7年，3年局部控制率为92%。有8例治疗失败：1例颅咽管瘤，2例室管膜瘤，5例低级别胶质瘤。作者得出结论，在儿童脑肿瘤中，CK SRT减少了辐照组织的体积，而不会显著影响局部控制，这表明需要在前瞻性研究中进一步验证。然而，该研究并没有解决对更广泛的临床决策的影响，特别是在其他可用的高精度模式的背景下。此外，本研究的作者没有报告低剂量照射体积的数据，这可能与继发性恶性肿瘤的发生率有关。
Fadel等的综述更深入地探讨了CK的技术优点和潜力，特别是在非等中心计划和复杂肿瘤几何形状的治疗方面。这些贡献强调了促进CK在儿科病例中量身定制应用的技术进步，表明辐射剂量分布的改善和对周围健康组织伤害的理论上减少。然而，这些技术优势必须与实际挑战进行权衡，如较长的治疗时间、较高的成本和对专业知识的需求。
总的来说，尽管有其局限性，但所选的研究表明，CK在急性和晚期确定性效应方面都具有良好的毒性。然而，这一观察结果严格适用于该技术设计和潜在有效的特定临床环境（即，用少次分割治疗小肿瘤病变），必须谨慎解释，因为缺乏比较研究。在入选研究的98例患者中，仅有1例报告出现严重的副作用（1例患者再次接受CK照射后疑似骨坏死）。然而，长期数据的缺乏妨碍了对潜在随机效应的可靠评估。这强调了标准化、前瞻性研究的迫切需要，以更好地了解CK在儿科肿瘤学中的作用。
此外，Paddick等测量了伽玛刀（GKP）颅内立体定向放射外科的颅外剂量，并模拟了不同治疗平台的恶性肿瘤风险。20名患者分别在距离目标和75厘米处测量剂量，分别对应甲状腺、乳房和性腺。从文献中收集其他放射外科平台的比较数据，并使用国家癌症研究所RadRAT计算器来估计不同年龄组的超额终身癌症风险。结果显示，GKP颅外剂量分别为处方剂量的0.04%、0.008%和0.002%，分别为18、43和75 cm。与微多叶准直器（mMLC）、圆形准直器（锥）和CK相比，GKP具有最低的颅外剂量。估计GKP的终生恶性肿瘤风险为0.03-0.88%，mMLC为0.36-11%，cone的为0.61-18%，CK的为2.2-39%。这一发现突出了一个值得关注的关键领域：第二肿瘤的潜在风险增加。事实上，这一分析强调了在接受CK治疗的儿童患者中谨慎应用和严格的长期随访的重要性，反映了在采用这项技术时需要平衡考虑风险和收益的广泛需求。此外，虽然本研究强调了伽玛刀的剂量学优势，但重要的是要注意这种治疗方式仅限于选定的颅内适应证。
4. 讨论
叙述
我们的叙述性回顾深入到有限的，但新出现的证据有关CK在儿科肿瘤学的应用。值得注意的是，所有分析的研究都涉及颅内或头颈部肿瘤患者，在这些患者中，器官运动最小或不存在，因此不需要利用CK在实时目标跟踪中的优势。不足为奇的是，在所有被分析的研究中，只有一项报告了神经胶质瘤的治疗方法。事实上，由于CK立体定向放疗依赖于精确的成像和高度适形的给药，它通常最适合于描绘清楚的肿瘤病变。在浸润性肿瘤的情况下，如胶质瘤，这些病变的弥漫性对实现最佳靶标定义和剂量一致性提出了挑战。虽然CK已用于浸润有限或需要局灶治疗的明确区域的胶质瘤的特定病例，但其在这些情况下的应用仍然有限。这些研究结果表明，CK在治疗儿科患者方面具有安全性和有效性的潜力，在再程照射的情况下，有罕见的严重并发症，如骨坏死的报道。值得注意的是，在一项使用无边缘技术治疗脑肿瘤的研究中，报道了92%的3年局部控制率，这表明CK在通过精确放疗实现有效肿瘤控制方面的潜在优势。
然而，目前的证据主要由单例报告和小病例系列组成，强调了关于CK在儿科患者中的应用的知识的新生状态。缺乏大规模的前瞻性临床试验和报告结果的可变性突出了我们对CK长期安全性和有效性的理解存在重大差距。这些局限性需要对研究结果进行谨慎的解释，并仔细考虑CK在儿科肿瘤学中的作用。
CK在儿科肿瘤的治疗中具有几个特别吸引人的优势，包括其精确的成像和跟踪能力，非侵入性，以及减少治疗次数的潜力。这些特征表明，CK可以最大限度地减少对健康组织的暴露，提高患者的舒适度，这在儿科医疗中尤为重要。然而，这些优点也受到一些值得注意的问题和限制的影响。
事实上，射波刀有众所周知的技术限制。它只对直径不超过3厘米的肿瘤特别有效，尽管在某些情况下，根据肿瘤的位置和形状，最大尺寸不超过6厘米的肿瘤也可以治疗。此外，使用CK需要在成像研究（如MRI或PET-CT）中对肿瘤进行良好的描绘，以确保在治疗过程中精确靶向。此外，使用传统分割输送的CK带来了重大挑战，包括由于机器占用时间延长而对部门活动的影响以及CK产生的剂量分布的内在不均匀性。
此外，高昂的初始成本、复杂的治疗计划和较长的治疗时间对CK的广泛采用构成了实际挑战。最后，CK的精确度虽然有一定的优势，但也带来了“剂量浴”效应的风险，其中低剂量辐射比传统放射治疗方法分布到更大体积的健康组织中。这一点在儿科患者中尤其值得关注，他们的生长组织更容易受到辐射引起的损伤，并且他们的寿命更长，在此期间可能发生辐射引起的继发性癌症。
事实上，Paddick等的研究强调了CK的放射诱发恶性肿瘤的风险，证实了需要更好地了解儿科患者使用CK的风险-收益比。
因此，我们的综述表明，考虑到致癌风险，在两种特定情况下，CK是一种合理的选择：1)对预后不良的患者进行治疗或再治疗，CK可提供较低的急性或亚急性副作用风险，这些副作用可能会对患者的生活质量产生负面影响；ii)对预后良好的患者进行治疗或再治疗，其中治疗剂量的常规照射与急性或晚期副作用的风险高得令人无法接受。
此外，我们的综述表明，未来的研究应侧重于更好地量化CK在减少非随机毒性效应方面的优势，并探索其剂量递增的潜力，以加强局部肿瘤控制。此外，量化随机辐射诱导效应（包括致癌和传播突变）的风险至关重要。事实上，Paddick等的研究指出了第二癌症的广泛风险，并没有解决遗传传播效应的风险，强调了一个需要进一步研究的领域。
考虑到这些因素，应谨慎探索CK在儿科肿瘤学中的潜力。未来的长期随访研究和与常规治疗的比较数据对于明确描述CK的安全性和治疗价值至关重要。在这些证据可用之前，儿科患者使用CK的临床决策应该在多学科背景下进行，权衡潜在的益处和风险（图2），并考虑每个患者的独特临床情况。具体来说，CK治疗儿科患者，特别是那些具有潜在良好预后的肿瘤患者，似乎只有在传统技术造成不可接受的不良反应风险时才合理。
图2。射波刀的优点（绿色）和缺点（红色）。
“剂量浴(Dose bath)”的特点是对大体积的低剂量照射，这对儿科患者来说是一个持续的劣势，特别是在处理肿瘤预后良好的病例时。与“剂量浴”相关的潜在风险可能包括长期辐射诱发效应和继发性癌症风险的增加，因此在为这一弱势群体制定治疗计划时需要仔细考虑。
总之,当前可用的治疗小儿RT,包括基于直线加速器（LINAC-based） IMRT / VMAT,质子治疗(一种先进的技术,提供几乎无限的辐射角度在病人剂量符合肿瘤同时最小化最大化接触周围的健康组织),CK,研究了不同层次的深度。虽然IMRT/VMAT和质子治疗得到了相对强大的临床证据的支持，但对4π RT和CK的研究并不广泛，特别是在儿科人群中。这种差异突出了对新兴技术进行更系统的评估以确定其在治疗计划中的最佳作用的必要性。至少，比较计划研究对于确定哪种模式对特定病例提供最佳治疗优势，平衡准确性，安全性和可及性至关重要。
CK和4π RT具有先进的精度和对健康组织的保护，在治疗复杂或无法手术的儿童肿瘤方面具有重要的前景。CK实时跟踪和无框传送减少了治疗时间，而4π RT非共面光束安排允许无与伦比的剂量一致性。然而，这两种技术都面临着独特的挑战，包括潜在的低剂量CK浴和对4π治疗中积分剂量的担忧，这可能增加继发性恶性肿瘤的风险。质子治疗由于其剂量急剧下降，仍然是最小化长期毒性的基准，但其有限的可用性和成本是显着的限制。表2简要比较了目前可用或正在引入儿科肿瘤临床实践的技术之间的主要差异。
表2。儿科肿瘤放疗技术的主要差异综述。
未来的研究不仅应该量化和比较这些技术的临床结果，还应该通过严格的计划研究来评估它们的剂量学优势。这样的研究对于建立以证据为基础的指导方针，为儿科患者选择最合适的技术，确保长期结果的有效性和安全性至关重要。
5. 结论
CK在儿科肿瘤的精准性和无创性方面具有潜在的优势，在多种癌症的治疗中具有广阔的应用前景。然而，其用于儿科患者的证据是有限的，需要仔细考虑。主要挑战包括初始费用高、治疗时间长以及需要专业知识。在儿科环境中，谨慎应用CK是必要的，以避免大体积低剂量辐射相关的风险。因此，对CK应用的决定必须仔细权衡，重点是尽量减少对年轻患者的长期风险。未来的研究需要扩大我们对CK在儿童肿瘤中的安全性和有效性的理解，并指导其知情和明智的使用。最近德国的一项倡议有可能显著推进我们对CK在小儿中枢神经系统病变中的作用的理解。通过系统地收集和分析长期数据，可以为优化治疗策略、改善患者预后、促进以证据为基础的CK融入儿科肿瘤学实践铺平道路。
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