《Current Pharmaceutic Design》杂志2025年2月27日在线发表美国 Mays Cancer Center-UT-Health San Antonio的Sabi Shrestha, Charles M Cook , Jay Parekh , Jane Mattei等撰写的《黑色素瘤脑转移研究进展。A Review on Melanoma Brain Metastases》（doi: 10.2174/0113816128340742250118150157. ）。
黑色素瘤脑转移瘤（MBM）预后不良，是肿瘤学领域的一个重大挑战。近年来，在了解MBM的分子机制方面取得了重大进展。靶向治疗、免疫治疗和立体定向放射外科（SRS）的进展显著提高了患者的生存率。本研究概述了目前MBM治疗方法和新兴模式的概况，重点介绍了研究和临床实践的最新进展和未来方向。
引言
据估计，美国黑色素瘤的发病率约为100,640，预计到2024年将有大约8000人死亡。在过去十年中，治疗方案的一些进步提高了黑色素瘤患者的生存率，5年相对生存率为94.1%。然而，晚期黑色素瘤在治疗方面仍然是一个挑战，远期黑色素瘤的5年相对生存率为38%。众所周知，黑色素瘤能够在远处扩散，肺、脑和肝脏是最常见的转移部位。在一项评估诊断时脑转移肿瘤类型的SEER注册研究中，大约28%的患者患有晚期黑色素瘤。在所有恶性黑色素瘤患者中，大约37%的患者发生脑转移，75%死于黑色素瘤的患者发生脑转移。
破坏完整的血脑屏障（BBB）在黑色素瘤脑转移的发病机制中起着核心作用。一项对原代小鼠脑微血管内皮细胞的体外分析评估了内皮连接在黑色素瘤细胞外渗中的作用，作为血脑屏障渗透的机制。研究发现，由于炎症细胞因子的作用，血脑屏障被破坏，黑色素瘤细胞嵌入内皮细胞连接处的数量增加。黑色素瘤细胞激活星形胶质细胞，星形胶质细胞释放细胞因子IL-23等促炎因子，允许肿瘤侵袭和趋化因子受体4 (chemokine receptor 4, CCR4)，从而促进肿瘤迁移。黑色素瘤细胞可以导致合成血管内皮生长因子（VEGF），使细胞能够穿透血脑屏障。同样，多重基因突变也会导致黑色素瘤的转移；例如，大约50%的黑素瘤具有激活BRAF突变，90%的BRAF突变黑素瘤携带V600E突变。研究发现了颅内和颅外黑色素瘤转移和患者特异性分子谱之间的基因组差异，强调了个体化治疗的必要性。与BRAF突变一起，NRAS和DKN2A基因的改变以及PI3K/Akt通路的上调参与颅内转移。
随着系统性疾病治疗选择的进步，黑素瘤脑转移（MBM）仍然是一个需要进一步探索的领域，以降低严重发病率和死亡率，提高总生存率（OS）。由于立体定向放射外科（SRS）和外科切除技术的进步，有必要采用综合的多学科方法来实现上述目标。
在这篇综合综述中，我们旨在讨论治疗累及中枢神经系统的黑色素瘤的治疗策略。我们还探讨了为当前临床实践铺平道路的关键试验，并详细讨论了旨在塑造未来治疗范例的研究。
2. 方法
在这篇综述文章中，使用PubMed和谷歌Scholar数据库进行了系统搜索。使用以下关键词查找相关研究：黑色素瘤脑转移、免疫治疗、靶向治疗、放射治疗、立体定向放射外科、远隔效应（abscopal effect）、手术切除。收录了2000年至今发表的英文文章。在最初的筛选中，每篇文章的标题和摘要都经过了仔细的审查。一旦文章被认为与我们的综述主题相关，全文将被分析并在本综述中引用。
3. 免疫疗法
2011年3月，ipilimumab（伊匹单抗）被批准用于治疗转移性黑色素瘤。该疗法是一种靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4）的单克隆抗体，是第一个被批准用于该适应证的免疫检查点抑制剂（ICI）。Margolin等在两组患者中研究了伊匹单抗单药治疗脑转移黑色素瘤的疗效：A组（n = 51例）无症状且在入组时未接受皮质类固醇治疗，B组（n = 21例）有症状且使用稳定剂量的皮质类固醇治疗。在无症状患者中，无进展生存期（PFS）为1.4个月，而有症状患者为1.2个月。无症状患者的中枢神经系统总缓解率为16%，有症状患者为5%，中位生存期分别为7.0个月和3.7个月。其他ICIs的发展及其与现有疗法的结合进一步增强了这些结果。
ABC试验检测了nivolumab（纳武单抗）（抗PD -1）单药治疗MBM，以及nivolumab + ipilimumab[纳武单抗+伊匹单抗]。两个队列由以前未接受过局部脑治疗的无症状脑转移患者组成；36名患者被分配接受联合治疗（队列A）， 27名患者接受纳武单抗单药治疗（队列B）。第三个队列（队列C）的16名患者有神经系统症状、脑脊膜疾病或局部治疗失败，被分配接受纳武单抗单药治疗。总体而言，A、B和C组的颅内缓解率（ICRR）分别为46%、20%和6%。在队列A和队列B中，完全颅内反应分别为17%和12%。5年更新数据显示，联合治疗组有更好的结果，5年颅内PFS和5年OS分别为46%和51%。在CheckMate 204试验中也发现了类似的结果，这是一项多中心2期研究，探讨了nivolumab加ipilimumab联合治疗无症状（n = 101）和有症状（n = 18） MBM患者的疗效。该试验报告无症状MBM队列患者36个月颅内PFS为54.1%，OS为71.9%，而有症状MBM队列分别为18.9%和36.6%。这两项研究都证明了nivolumab联合ipilimumab在无症状患者中的临床益处。
同步，NIBIT-M2试验评估了福莫司汀联合易普利姆单抗、单用福莫司汀（fotemustine）以及纳武单抗联合伊匹单抗治疗活跃、未经治疗、无症状的BRAF野生型或突变型黑色素瘤MBM患者的疗效。在4年的随访中，纳武单抗加伊匹单抗的中位OS为29.2个月，而单用福莫司汀组为8.5个月，伊匹单抗加福莫司汀组为8.2个月。同样，4年OS分别为41%，10.9%和10.3%。该研究报告了7年的随访数据，表明纳武单抗与伊匹单抗的临床疗效相似。也有报道称，免疫治疗组合并不影响健康相关的生活质量。
然而，使用免疫疗法也有局限性，包括在癌症治疗中的耐药性。一些探索的机制包括介导T细胞衰竭的免疫检查点上调，不同于PD-1/PD-L1途径，导致免疫逃逸和癌症生长的表观遗传改变，以及免疫抑制微环境的形成。这一挑战表明利用生物标志物预测免疫治疗反应和患者预后的重要性。PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和错配修复缺陷是临床获益的一些预测因素。
4. 靶向全身治疗
BRAF抑制剂单药治疗在BREAKMB试验中进行了检验，患者接受dabrafenib（达拉非尼）治疗。这项研究专门招募了无症状脑病变患者，并根据既往治疗的接受情况将参与者分为两组。在V600E突变患者中，未接受过治疗的（treatment-naïve）患者的中位OS为33.1周，而先前治疗的患者为31.4周。同样，总体颅内反应分别为39.2%和30.8%。V600K突变患者的反应较弱，treatment-naïve患者的OS为16.3周，既往接受过治疗的患者的OS为21.9周。
对BRAF抑制剂随后在COMBI-MB试验中与MEK抑制剂联合使用进行了研究，COMBI-MB试验是一项开放标签的2期试验，旨在研究dabrafenib + trametinib（曲美替尼）在MBM中的活性，因为先前的研究已经证实了这些疗法的全身活性。本研究的参与者根据先前接受治疗、BRAF基因型和是否存在神经系统症状进行分层。然而，最大的队列（队列A）由BRAF V600E突变的无症状、未接受治疗的患者组成。在队列A中，中位OS为10.8个月，ICRR为58%，6个月OS为79%。在三个队列中观察到相似的ICRR，范围为40-59%，这证实了药物的颅内活性。事后分析表明，与其他突变相比，BRAF V600E突变患者在多变量分析中具有显著的相关性。此外，既往接受皮质类固醇治疗的患者ICRR较低。
POLARIS试验是一项在无症状MBM患者中进行的研究，该患者携带BRAF V600突变，先前未接受BRAF/MEK抑制剂治疗。这项研究的目的是告知康奈非尼和贝美替尼（encorafenib and binimetinib）联合治疗的剂量，其中安全导入（SLI）剂量为康奈非尼300 mg每日2次+贝美替尼45 mg每日2次，随后计划的2期给药方案为每天450 mg +贝美替尼45 mg每日2次[This study was conducted with the intention of informing dosage of a combination treatment with encorafenib and binimetinib, with a safety lead-in (SLI) dose of encorafenib 300 mg twice daily plus binimetinib 45 mg twice daily, followed by a planned phase 2 dosing regimen of 450 mg daily plus binimetinib 45 mg twice daily. ]。
最终，该试验招募了13名患者；10例患者接受SLI给药，3例接受II期给药。在这13例患者中，9例携带BRAF V600E突变，另外3例BRAF V600K阳性。在接受SLI治疗的患者中，颅内和颅外病变的总有效率均为60%。接受2期剂量治疗的3例患者，颅内病变有效率为66.7%，颅外病变有效率为100%。这些药物的安全信号与历史数据相似。
使用BRAF和MEK抑制剂全面控制MBM已显示出令人鼓舞的结果，导致BRAF突变黑色素瘤患者的缓解率和PFS提高。然而，挑战仍然存在，如耐药发展和有限的长期疗效，中位PFS约为5至7个月，需要联合治疗。靶向治疗领域的进一步研究兴趣包括改善与ICIs和放射治疗联合的临床结果，下面将作讨论。
5. 联合治疗
一项回顾性研究调查了BRAF/MEK抑制剂联合抗PD -L1药物的三联疗法对疾病进展的晚期黑色素瘤患者的治疗，尽管之前接受过ICI和靶向治疗。这项研究包括48例患者，其中32例有脑转移。三联疗法的客观缓解率（ORR）为35.4%，中位OS为10.9个月。在脑转移瘤患者中，ORR为34.4%。然而，所有获得缓解的症状性脑转移瘤患者都接受了平行放疗（ parallel radiotherapy）；同样值得注意的是，在平行放疗的情况下，无症状脑转移瘤的ORR也有所改善。
先前描述的联合疗法在治疗MBM方面已经证明了强大的疗效，并改善了这种疾病的预后。然而，它们与较高的不良事件发生率相关。这些发现支持在临床实践中使用联合疗法，也强调需要仔细的患者管理以减轻不良反应，同步需要进一步研究神经症状的治疗方法。还需要进一步表征不同BRAF基因型对BRAF/MEK抑制剂的预期反应，因为这可以用来决定在BRAF基因型对BRAF/MEK抑制的预期反应较差的情况下使用检查点抑制剂进行治疗。
6. 放射治疗
根据转移灶的数目、大小和位置，MBM主要可采用立体定向放射外科（SRS）或立体定向放疗（SRT）治疗。SRS以单次分割方式进行，而SRT是一种多次分割技术，以2-5次分割的速度进行。这些技术允许在保留正常组织的情况下提供大剂量的烧蚀辐射。单次分割SRS最大耐受剂量：最大直径≤20 mm的为24 Gy， 21-30 mm的为18 Gy， 31-40 mm的为15 Gy。多次分割SRT可用于较大的（>3cm）脑病变或在脑病变靠近关键结构的情况下（无论大小），这可以降低放射毒性并保持良好的局部控制（LC）。
在MBM中使用SRS显示，在12个月时持续LC为73%，PFS为63%，在24个月时为57%。对于1-4个脑转移瘤且体积小于3-4 cm的患者，SRS治疗后的LC预计高达90%。同样，有多项研究探索了SRS治疗在多达15个脑转移瘤中的应用。在一项回顾性研究中，>10脑转移组的SRS治疗后预后（包括中位生存时间、累积局部复发发生率、并发症等）不逊于>10个脑转移瘤组的。在SRS治疗至≥10个脑转移灶的患者中，据报道，先期SRS治疗组的中位12个月无进展（FFP）为96.8%，而补救性治疗组为83.6%，这表明双臂的LC都很好。同步，30-35 Gy分5次或24-27 Gy分3次的SRT分割方案显示，1年LC为70-90。在一项研究中，对135例171个脑转移瘤患者进行了3次9-12 Gy的SRT治疗，其中14%为黑色素瘤组织学。1年和2年的LC率分别为88%和72%。
使用SRS/SRT也被研究作为手术切除后的辅助治疗。手术瘤腔的辅助SRS治疗后的1年LC预计高达90%。在一项3期试验中，分析了1-3个脑转移灶切除术后接受辅助SRS的患者局部复发情况。SRS组12个月无局部复发率为73%，而观察组为43% （p = 0.015）。在同一项试验中，肿瘤体积较大的患者12个月局部复发自由率下降到40-46%，这强调了SRT在这种情况下的重要性。在大于3cm的手术瘤腔中，分3次使用27 Gy的辅助SRT， 1年和2年的LC分别为93%和84%。与放射敏感性病理（包括非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌）相比，LC在放射抵抗MBM中相似。
单次分个SRS治疗后最常见的副作用是放射性坏死，据报道，在16-22 Gy / bb0剂量下，高达68%的治疗病变发生放射性坏死。放射性坏死可导致并发症，如头痛、出血、癫痫、认知能力下降、感觉和运动缺陷等。同样，据报道，当脑容量为12 Gy > (10.9 cm 3>)时，放射性坏死的1年精算风险高达51%。同步，分次SRT在保持良好的LC的同步降低了放射性坏死的风险。在这项研究中，接受SRT治疗的患者在1年和2年分别有9%和18%的放射影像学证据显示放射性坏死；然而，文献报道的发生率为2-15%。因此，推荐个体化技术和基于肿瘤大小和体积的分割是必要的。
全脑放疗（WBRT）在现代的应用频率较低，但对于多发性症状性脑转移、不适合切除或SRS的广泛性颅内疾病和柔脑膜疾病的患者，它仍然是一种姑息性选择。然而，由于有害的后果，如神经认知能力下降和生活质量差，它并未广泛用于有限的疾病。WBRT常用的治疗方案是30 Gy，分10次，每日一次；或20 Gy，分5次每日一次。一项随机III期试验比较了局部治疗1-3转移的MBM患者WBRT与观察的临床结果。结果显示，与观察组的相比，WBRT在远端颅内控制、生存或保持运动状态方面没有临床益处。因此，通常不推荐WBRT作为MBM局部治疗后的辅助治疗，而应在姑息治疗背景下使用。
7. 放疗与全身治疗相结合
人们对探索放射治疗和免疫治疗的联合作用越来越感兴趣，因为人们相信它们具有相互的益处。放射治疗（RT）可以通过不同的机制，包括肿瘤特异性抗原的释放、MHC分子在癌细胞上的表达、效应T细胞浸润的增加和免疫检查点表达的调节，激活局部和全身免疫反应，介导肿瘤细胞死亡。免疫治疗可以通过使肿瘤血管正常化，增加灌注和供氧，使肿瘤对放射治疗敏感。
在黑色素瘤中，使用放射治疗也被发现会诱发一种远隔效应，即在对原发部位进行放射治疗的同步，导致转移部位的肿瘤消退，这可能是由于抗肿瘤免疫系统的激活。一名转移性黑色素瘤患者接受维持性伊匹单抗和姑息性RT治疗后，其他转移部位（包括肺门淋巴结和脾脏）出现了消退，支持了远隔效应。在这项回顾性研究中，伊匹单抗和SRS改善了脑转移性黑色素瘤患者的OS。在联合组中，OS明显长于19.9个月，而单独SRS组为4.0个月。在放疗前接受伊匹单抗治疗的患者中，约40%的患者对治疗有部分反应，而单独放疗组的这一比例为9.1%。结果表明，在上述患者群体中，联合治疗具有协同效益。一项包括17项研究和534例患者的荟萃分析比较了脑转移瘤患者并发SRS和ICI的临床结果。虽然大多数研究纳入了MBM患者，但只有两项研究纳入了NSCLC患者，只有一项研究纳入了肾细胞癌（RCC）患者。同步进行SRS和ICI组的1年OS显著提高65.6%，而非同步进行SRS和ICI组的1年OS显著提高51.6%。同样，同期组的1年LC约为89.2%，高于非同期组的67.8% （p = 0.09）。一项回顾性研究显示，与放疗优先组（ICI前的SRS）相比，接受同步治疗（ICI和SRS）的MBM患者的生存获益，1年生存率分别为65%和56%，而ICI后SRS组的1年生存率为40% （p = 0.008）。同期、ICI前SRS组和ICI后SRS组1年的区域脑控制（RBC）分别为31%、36%和8% (p < 0.01)，显示了多模式治疗时机的重要性。
同样，也有研究探讨SRS与靶向治疗（TT）和免疫治疗（IT）的临床益处。一项回顾性研究发现，在接受SRS联合TT或IT治疗的MBM患者中，联合组1年LC几乎为100%，而单独SRS组为83.3% （p = 0.023）。同样，联合组的1年无放射坏死生存率为90%，而单独SRS组为82.1% （p = 0.935）。10项回顾性研究的荟萃分析，包括836例MBM患者，比较了7种治疗方式在PFS、OS、放射性坏死（RN）和颅内出血（ICH）方面的疗效。研究表明，SRS与IT联合、SRS与TT联合具有更优越的颅内PFS和OS。然而，SRS与IT的组合仍优于SRS与TT的组合。结论：尽管放射性坏的风险增加，但SRS和IT具有最好的临床结果。然而，对于MBM患者的局部治疗，如SRS及其联合全身IT或TT，还需要进一步的研究。一些试验，如NCT04074096、NCT05669352和NCT03340129正在探索这一领域。类似地，一项即将进行的试验NCT05522660正在比较IT或TT加或不加SRS治疗黑色素瘤或非小细胞肺癌脑转移患者的临床结果。
8.结论
近年来，MBM的治疗取得了重大进展，将患者的生存时间从数月增加到数年。靶向治疗的进展，特别是BRAF和MEK抑制剂，以及免疫疗法，为治疗这种侵袭性疾病提供了新的途径。立体定向放射外科也成为一种有价值的工具，为脑转移瘤提供精确有效的治疗。将先进的全身治疗和精确的放射技术相结合的方法对于优化MBM的管理至关重要。持续的研究和临床试验对于完善这些策略和克服诸如治疗耐药性和血脑屏障等挑战，以改善患者的预后至关重要。
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