《Journal of Neurosurgery Case Lessons》2025年2月17日日本Takenori Kato , Toshinori Hasegawa , Kyoko Kuwabara ,等撰写的《初次立体定向放射外科治疗后再程照射后切除复发性脑转移瘤：说明性病例。Re-irradiation followed by resection for recurrent brain metastases after initial stereotactic radiosurgery: illustrative cases》（doi: 10.3171/CASE24737. ）。
背景：
初始立体定向放射外科（SRS）治疗后脑转移瘤复发的处理仍然具有挑战性，补救性手术后的局部复发率很高。虽然术前SRS治疗对新诊断的转移瘤有希望，但尚未探索其在SRS治疗后复发中的应用在很大程度上。
近年来，脑转移瘤的治疗有了显著的发展，立体定向放射外科（SRS）由于其优越的局部控制和神经认知功能的保存，越来越多地被用作全脑放疗的替代方案。虽然术后SRS已成为手术切除脑转移瘤的标准做法，并提高了局部控制率，但它面临着挑战，包括柔脑膜播散的风险增加和辐射诱发并发症的可能性。此外，针对不规则切除瘤腔存在技术上的困难，通过影像学准确评估残留肿瘤也存在挑战。
为了应对这些挑战，术前SRS治疗已成为新诊断的脑转移瘤的一种有希望的治疗范例。几项研究显示了术前SRS治疗的潜在益处，包括改善局部控制、降低柔脑膜疾病的风险和减少周围正常脑组织的辐射暴露。虽然有报道称重复SRS治疗非手术复发的安全性，但对于首次SRS治疗后需要手术干预的复发性脑转移瘤，仍不清楚最佳治疗方法。
针对SRS治疗的转移瘤术后高复发率，我们开发了一种新的治疗方法，包括术前再程照射，然后在初始SRS治疗后切除复发的脑转移瘤。该策略结合了再程照射和手术切除的好处，同时潜在地降低了这一具有挑战性的患者群体的局部复发和柔脑膜播散的风险。
在这个病例系列中，我们报告了我们对3例术前SRS后复发性脑转移瘤患者进行术前重复SRS治疗的经验。我们讨论了这种创新方法用于SRS治疗后复发治疗的可行性、安全性和潜在益处。我们的发现为这种复杂的临床情况的治疗方案提供了有价值的见解，并为进一步研究这一策略铺平了道路。
观察：
作者治疗了3例复发性脑转移瘤患者，术前再程照射后切除。伽玛刀SRS治疗在16-18 Gy的边缘剂量下进行，随后在24-48小时内切除。所有患者均获得局部控制，无与放射相关并发症。组织病理学检查证实存在活的肿瘤细胞和辐射诱导的改变。随访磁共振成像未发现肿瘤复发或副反应。两名患者在35个月和19个月时仍然存活，而一名患者在20个月时死于原发性癌症进展。
患者选择及特点
在我们的医疗机构，除了需要立即减压的患者，SRS治疗是脑转移瘤的标准初始治疗。该患者系列包括三名来自不同原发癌症（肺腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌）的复发性脑转移的女性（年龄41-65岁），她们在术前接受再程照射后切除。这些患者有SRS治疗史，至少6个月后出现初步反应，随后肿瘤再生长。在这个系列中，放射治疗被分类为单次SRS或多次SRS的大分割治疗。T1/T2匹配标准用于区分放射性坏死和肿瘤复发。根据该标准，T1加权图像上对比增强的体积与T2加权图像上低信号定义的病灶边缘对应，并且增强病灶增大，肿块占位效应增大，提示肿瘤复发。当患者因肿瘤进展而表现出神经功能恶化，并伴有明显的瘤周水肿时，决定进行手术干预。
影像学及随访方案
在初始SRS治疗后，所有患者每3个月定期随访一次磁共振成像（MRI）。MRI检查采用1.5T扫描仪（Siemens），采用标准脑肿瘤成像方案，包括对比造影前和对比造影后T1加权、T2加权、液体衰减反转恢复和扩散加权成像序列。在整个研究期间，包括术前再程照射和切除后，该成像方案一直保持不变。定期进行临床检查和MRI检查。对患者进行持续随访，对存活患者进行持续随访。
治疗方法
再次照射使用伽玛刀SRS (Elekta AB)，边缘剂量为16或18 Gy， 60%等剂量线，然后在24-48小时内切除。再程照射剂量是根据先前治疗的累积剂量和与关键结构的接近程度确定的。放射靶区定义为对比增强区，不包括非增强囊性成分。在神经导航辅助下开颅切除，目的是在保留神经功能的同时实现大体全切除。
组织病理学检查
所有切除标本均行组织病理学检查。样品用10%中性缓冲福尔马林固定，石蜡包埋，切片厚度为5 μm。苏木精和伊红（H&E）染色评估一般形态学和辐射引起的变化。Ki-67免疫组化染色评估肿瘤细胞增殖情况。此外，CAM5.2和CK7免疫染色进一步表征肿瘤细胞并评估其来源。根据凝固性坏死、血管改变和反应性胶质瘤的存在来评估放射性坏死。
病例展示
患者及治疗特点总结于表1。
表1。患者及治疗特点。
病例1。一名42岁的女性最初被诊断为肺腺癌脑转移。在就诊时，她有多个小的无症状病变，所有这些病变都接受了SRS治疗（边缘剂量为20 Gy）。治疗16个月后，随访影像学显示枕部病变再生；然而，患者仍然无症状。鉴于无症状，选择SRS再程照射（边缘剂量为18 Gy）而不是切除（图1A）。然而，在第二次SRS治疗后15个月，患者出现了明显的神经系统症状，包括右侧视野缺损、Gerstmann综合征和右侧上肢轻瘫。MRI显示肿瘤进展伴广泛的瘤周水肿（图1B和1C）， T1/T2匹配提示肿瘤复发而非放射性坏死。基于此评估，术前重复SRS使用16 Gy的边缘剂量，然后在第二天进行大体全切除。随访35个月后，患者无复发（图1D）。
图1.病例1。右顶枕区（A-D）。病例2。左顶叶（E-H）。病例3。左小脑半球（I-L）。术前SRS 治疗（A、E、I）。术前钆剂增强T1加权成像(GdT1-WI；B， F， J).术前T2加权成像(T2-WI；C、G、K)。术后MRI （D、H、L）。术前GdT1-WI和T2- wi呈T1/T2匹配提示肿瘤复发，T2- WI显示肿瘤周围明显水肿。术后MRI未见肿瘤复发或周围脑组织放射副反应。
病例2
一位65岁的女性，诊断为子宫内膜癌脑转移，表现为轻微的右侧感觉障碍。由于病变面积大且靠近运动皮层，因此采用分次立体定向放射治疗（FSRT）（边缘剂量为35 Gy，分5次）。肿瘤最初反应良好，病变缩小，症状改善。然而，7个月后，患者出现左侧偏瘫，左侧感觉丧失恶化。虽然肿瘤大小比最初表现时略小，但MRI显示肿瘤囊性成分增大，瘤周水肿加重（图1F和G）。患者术前接受边缘剂量为18 Gy的重复SRS治疗后行切除。虽然患者术后20个月因原发肿瘤进展而死亡，但没有脑转移瘤的证据（图1H）。
病例3
一位41岁的女性被诊断为无症状的小脑乳腺癌转移瘤。患者接受FSRT治疗（边缘剂量为35 Gy，分5次），肿瘤缩小。然而，26个月后，患者出现严重的共济失调，MRI显示肿瘤囊性增大，伴瘤周水肿（图1J和K）。鉴于症状进展明显，且T1/T2匹配指征明显，术前以18 Gy的边缘剂量靶向增强成分进行重复SRS，然后切除。随访19个月后，患者无复发（图1L）。
整体结果
在所有3例患者中，手术干预的决定是基于神经系统症状的发展或恶化，以及肿瘤进展和肿瘤周围明显水肿的放射学证据。在SRS和切除术之间的24至48小时间隔内，没有患者出现神经系统症状的短暂恶化。所有患者手术后症状完全缓解，无与放射相关并发症。所有患者均获得局部肿瘤控制，随访期间无柔脑膜播散或新病变发生的证据。
值得注意的是，组织病理学检查证实了所有标本中放射坏死和活的肿瘤细胞的混合（图2），从而验证了复发的诊断，而不是单纯的放射坏死。随访的MRI扫描显示没有肿瘤复发的证据，也没有对周围脑组织的放射副作用，也没有需要额外治疗的新转移性病变的发展。
图2。病例1。肺腺癌（A-C）。例2。子宫内膜癌（D-F）。例3。乳腺癌（G-I）。低倍镜下的H&E染色。Bar = 500 μm （A， D， G）。高倍镜下H&E染色。Bar = 20 μm （B和E）和50 μm (H)。CAM5.2 （C和I）和CK7 (F)的免疫组化染色。Bar = 20 μm （C和F）和100 μm (I)。所有标本均显示活肿瘤细胞和放射诱导的变化，包括血管壁增厚伴纤维蛋白样变性、透明化、局灶性坏死、凝固性坏死区域和周围脑组织的反应性胶质变。
知情同意
本研究获得了必要的知情同意。
讨论
观察
在过去的几十年里，手术治疗的脑转移瘤的辅助放射治疗的管理有了显著的发展。这种方法已经从术后全脑放射治疗过渡到术后SRS，最近又过渡到术前初始治疗的SRS。这种转变是由于有可能降低柔脑膜脑病的风险和辐射引起的毒性。
初始SRS治疗后复发的最佳管理仍然存在争议，并提出了独特的挑战。当诊断为复发时，再程照射是一种选择；然而，对于有神经症状或明显肿块占位效应的患者，可能需要切除。先前的研究报道了SRS治疗的复发性脑转移瘤的局部复发率高达40%，即使在全切除后也是如此。虽然复发患者局部复发和柔脑膜播散的风险并不一定高于新诊断患者，但这仍然是一个值得关注的问题。
为了应对这些挑战，我们的机构采用了一种新的方法，即在初次SRS治疗后诊断为有症状性脑转移瘤复发的患者术前再照射后切除。这一策略反映了新诊断脑转移瘤的术前SRS的基本原理。通过在切除前照射完整的肿瘤，我们的目标是降低肿瘤细胞的活力，并潜在地降低局部复发和柔脑膜扩散的风险。
在我们的研究中，切除标本的组织病理学检查显示活的肿瘤细胞混合了辐射诱导的坏死，证实了肿瘤的真正复发这一发现强调了对SRS治疗后复发的活性肿瘤细胞的关键关注，如果没有得到充分解决，它可能导致局部复发和柔脑膜播散。重要的是，尽管在切除的标本中存在活的肿瘤细胞，但在随访期间，我们的患者没有显示局部复发或柔脑膜播散的证据。这一观察结果表明，我们术前再程照射后切除的方法有效地控制了肿瘤复发，同时潜在地防止了进一步扩散。
然而，这种对复发性脑转移瘤进行再程照射的方法需要仔细考虑潜在的风险，特别是增加放射性坏死的可能性。先前的研究表明，重复SRS治疗后的1年累积不良辐射效应发生率（20%）明显高于首次SRS后的发生率（5%）。尽管存在这些问题，但如果仔细选择和计划，再程照射可以提供有效的局部控制，毒性可控。在我们的方法中，我们采用了相对较高的术前再程照射剂量，第二次照射的边缘剂量为18 Gy，第三次照射的边缘剂量为16 Gy， 我们的患者在随访期间没有出现明显的放射副反应。此外，我们的随访期从19到35个月不等，对于长期毒性评估相对较短，但对于初始SRS治疗后的放射副反应，其中位发病时间为7.2个月，这为我们的方法的短期安全性提供了一定的保证。我们假设，随后的手术切除辐区照靶，包括周围脑组织的边缘，可能是造成这种有利毒性的原因。这种方法类似于新诊断的脑转移的标准术前SRS技术；然而，需要更长的随访时间来充分评估长期安全性。
我们战略的一个关键优势是在我们的机构快速实施伽玛刀SRS治疗。由于神经外科医生直接操作该系统，SRS治疗可以在短时间内进行，甚至在紧急手术的前一天。这种灵活性允许将SRS治疗纳入肿瘤应急方案，这有利于症状进展迅速或肿块占位效应显著的患者，无论是首次照射还是重复照射。我们的方法还使用了单次分割SRS，这反映了我们管理脑转移瘤的机构策略。不需要立即手术干预的患者通常单独使用放射治疗，术前SRS治疗保留给需要立即切除肿瘤的病例。在我们的研究中，我们采用单次分割SRS作为术前治疗，因为它具有快速实施的优势。虽然文献也报道了FSRT在特定患者中的疗效，但单次SRS和FSRT的选择应基于个体患者因素、肿瘤特征、干预的紧迫性。
结论：
对于初次SRS治疗后复发的脑转移瘤，术前再程照射后切除是可行的，并且有望短期安全、局部控制和快速症状改善。快速实施SRS治疗的能力使其在肿瘤突发事件中的应用成为可能。这些研究结果表明，术前再程照射对于治疗SRS治疗后复发性脑转移瘤患者是一种有价值的策略，需要及时手术干预。
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