Nerinetide是一种二十肽神经保护剂，能够干扰突触后密度95蛋白的分子相互作用。目前正在进行关于Nerinetide的两个方面的研究，一个是纳入了发病3小时内疑似急性缺血性卒中患者（未经医学影像学证实）的紧急治疗中的应用，第二个是纳入了更长时间窗急性缺血性卒中患者的应用。基本假设是，在急性缺血性卒中中达到再灌注之前，nerinetide对脑组织具有保护作用。通过暂时夹闭大脑中动脉并随后模拟再灌注的非人类灵长类动物中，Nerinetide能够显著减少梗死体积、神经功能障碍和功能性神经行为损伤。这些研究未使用溶栓剂，这一点很重要，因为nerinetide由天然氨基酸序列组成，这些序列会被纤溶酶切割并失活。纤溶酶由纤溶酶原通过任何纤溶酶原激活剂（包括临床上普遍使用的阿替普酶和替奈普酶，两者都是人重组组织纤溶酶原激活剂）切割产生。一旦给予组织纤溶酶原激活剂，纤溶酶的产生会持续数小时，从而降低治疗性nerinetide的浓度。

ESCAPE-NA1试验考虑到了Nerinetide的失活问题。在该试验中，随机给予nerinetide或盐水对照，并根据给药前是否静脉溶栓进行了分层随机化，确保接受和不接受溶栓剂的随机分配平衡。在ESCAPE-NA1中，559名参与者在接受研究药物前接受了阿替普酶治疗，446名未接受。在接受阿替普酶治疗的患者中，nerinetide浓度更低。有证据表明阿替普酶治疗对治疗效果有修饰作用：在接受阿替普酶治疗层中，未显示Nerinetide的益处；而在未接受阿替普酶治疗的层中，与安慰剂相比，nerinetide改善了功能独立性，降低了死亡率，并减少了脑梗死体积。在这两个层中均未发现安全性问题。

2025年2月来自加拿大的Michael D Hill等在Lancet上公布了ESCAPE-NEXT试验结果，旨在确认在没有先前静脉溶栓药物治疗的情况下，nerinetide的临床益处。

在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究中，从全球范围内共77个中心招募了发病12小时内因前循环大血管闭塞导致的急性缺血性卒中患者。符合条件的患者年龄在18岁或以上，随机化时患有致残性缺血性卒中（NIHSS评分>5），卒中前Barthel指数评分>90，ASPECTS评分大于4，且未接受纤溶酶原激活剂治疗。患者按1:1比例随机分配，根据估计或实际体重（如已知）接受单剂量2.6 mg/kg（最大剂量270 mg）的nerinetide静脉输注或生理盐水安慰剂。所有患者均接受了血管内血栓切除术。主要结局是随机化后90天的良好功能结局，定义为mRS评分为0-2。

从2020年12月6日至2023年1月31日，850名患者被分配接受nerinetide（n=454）或安慰剂（n=396）。nerinetide组中有206名（45%）参与者和安慰剂组中有181名（46%）参与者在90天时达到mRS评分0-2（比值比0.97，95% CI 0.72-1.30；p=0.82）。两组之间的严重不良事件发生率相似。

最终作者认为，尽管nerinetide未改善急性缺血性卒中患者的结局，但并未导致过多的不良事件。需要进一步研究以确定治疗的最佳时机以及可能从当前再灌注治疗联合治疗中获益的卒中患者亚群。

译者注：从ESCAPE-NA1，ESCAPE-NEXT以及FRONTIER三项关于Nerinetide的随机对照试验来看，Nerinetide获益的人群可能包括：早时间窗（比如发病3h内）给药，未静脉溶栓，接受了血管内取栓术的患者。

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