第一作者：肖振坤1
通讯作者：段永红1，刘爱华3
其他作者：杨咏梅2等
作者单位：1南华大学附属第二医院神经外科&衡阳市出血性脑血管疾病重点实验室，2南华大学衡阳医学院解剖教研室，3首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心
背景
近年来，D-二聚体作为纤维蛋白降解产物，被认为是一个潜在的脑出血生物标志物。它反映了正在进行的凝血和纤溶过程，且随着时间的推移发生变化，可能与血管损伤的程度相关。以往只有极少量研究将D-二聚体评估作为出血性卒中的风险指标，这些研究通常只在一个时间点测量D-二聚体水平，且没有考虑手术后不同阶段的变化。
在本研究中，作者回顾性地分析了557名自发性幕上脑出血（SSICH）患者术后预后与临床变量之间的关系。并将患者住院期间不同时间段的血浆D-二聚体浓度纳入研究，建立预测自发性幕上脑出血（SSICH）患者术后预后的模型。
研究方法
纳入标准为：（1）存在自发性幕上脑内出血（SSTICH），且自2017年1月到2022年12月期间接受了开颅手术和/或微创手术（MIS）进行血肿清除；（2）为首次发生脑出血。
排除标准为：（1）无严重并发症（包括大面积脑梗塞、术后严重颅内感染、多发性脑出血、合并动静脉畸形和脑动脉瘤）；（2）有脑疝或脑干出血；（3）创伤性脑出血；（4）有自体凝血功能障碍，如尿毒症；（5）未接受手术治疗；（6）存在心血管异常；（7）D二聚体数据不全者。
数据采集
结局指标
随访结果根据mRS评分进行分类，其中0-2分表示预后良好，3-6分表示预后差。
统计分析
结果
1.患者特征与不良结局
研究显示自发性脑出血患者入院后的中位D-二聚体水平为1.27（IQR，0.65-2.80）mg/L，明显高于正常参考值。术后中位D-二聚体水平为2.90（IQR，1.53-6.31）mg/L，总体中位D-二聚体水平为2.65（IQR，1.41-5.85）mg/L，最大中位D-二聚体水平为4.86（IQR，2.2-10）mg/L。表1总结了患者的临床特征。显示各时间段的高D-二聚体水平均与患者不良预后显著相关（P<0.05）。
2.不良结局的预测因素
二元回归方程（表2）显示年龄、冠状动脉粥样硬化、手术方式、入院时的格拉斯哥昏迷评分（GCS）、下肢气压治疗、血肿体积以及四组D-二聚体的每个水平和分级与不良预后相关。
多因素logistical回归（表3和表4）显示，各时间节段的D-二聚体、血肿体积、入院时GCS评分和年龄是自发性幕上脑内出血患者不良预后的独立预测因子。
3.入院时较高的D-二聚体水平与患者死亡风险较高
患者入院时D-二聚体水平≥2.80 mg/L（Q4组）的患者与入院时D-二聚体水平<0.65 mg/L（Q1组）相比，1年内死亡的风险显著增加（比值比OR，35.47）。（表5）
补充图1-4（略）展示了D-二聚体水平与SSTICH患者1年死亡率的Kaplan-Meier曲线。
4.预后模型
多因素逻辑回归结果显示，年龄、GCS、血肿体积和D-二聚体与最终的预后结局相关，这七个因素被用来构建预后模型。列线图的结果如图1所示，其中每个因素的观察结果通过在列线图的第一行垂直绘制一条线来识别。为了估算个体发生不良预后的风险概率，我们获得了这七个风险因素的得分列线图（图1）。每个预测因子之间关系的热图展示在图2中，Lasso函数交叉结果展示在图3中。此外，预后模型的列线图校准曲线显示出良好的拟合度（图4），并且预后模型预测了SSTICH患者不良预后发生的风险。ROC曲线以及AUC验证的直方图，以及TRAIN组和TEST组的校准曲线分别展示在补充图5-8（略）中。
讨论
在本研究中，我们发现D-二聚体水平与自发性幕上脑内出血（SSTICH）患者术后不良预后及全因死亡率之间存在统计学显著的关联。
D-二聚体是一种由纤维蛋白降解产生的生物标志物，升高的水平通常与血栓形成和纤溶过程相关。在自发性脑内出血的情况下，D-二聚体水平的升高可以反映多种病理生理机制。首先，在出血事件发生后，身体会激活纤溶机制以清除血肿并防止进一步出血，这会导致纤维蛋白降解产物（包括D-二聚体）的增加。其次，在脑内出血后，局部和全身的炎症反应会导致各种介质的释放，促进血栓形成和纤维蛋白生成，从而提高D-二聚体水平。第三，脑出血会导致血管内皮损伤和功能障碍，刺激凝血级联反应并导致D-二聚体水平的增加。最后，脑出血后脑组织可能出现缺氧情况。缺氧激活血小板并促进血栓形成，导致D-二聚体水平升高。然而，其临床应用仍面临诸多局限和挑战。为了提高其临床效用，需要开展大规模的前瞻性研究，以验证D-二聚体作为脑出血生物标志物的有效性和可靠性。
本研究有几个局限性。首先，由于部分患者的家庭因经济原因选择停止治疗，这对我们研究的最终结果产生了影响。其次，尽管D-二聚体在凝血和纤溶系统中的作用已受到越来越多的关注，但D-二聚体在脑出血中的病理生理机制尚未完全阐明。需要进一步的研究来揭示D-二聚体水平如何影响血肿扩展。第三，我们的分析是回顾性的，可能导致选择偏倚。因此，未来应进行前瞻性、多中心的研究，并增加样本量，以确认我们的发现。
结论
总之，D-二聚体是自发性幕上脑内出血患者术后不良预后的独立风险因素，尤其是入院时二聚体水平明显升高，患者的死亡风险明显升高。然而，该模型需要在其他机构进行更大规模的研究验证。
Funding
This study was supported by the Technology Innovation Guidance Program of Science and Technology, Department of Hunan Province (grant number: 2020SK51708), Scientific Research Program of Hunan Provincial Health Commission (grant numbers: B2019110 and 20201959) and Hunan Nature Science Foundation (grant numbers: 2023JJ30531).
作者简介
段永红 主任医师
南华大学附属第二医院
● 神经外科主任医师、副教授，硕士导师
● 神经外科副主任，神外一病区主任
● 衡阳市出血性脑血管疾病重点实验室执行主任
● 南华大学附属第二医院卒中中心执行副主任
● 湖南省康复医学会加速康复神经外科专业委员会副主任委员
● 中国医师协会神经外科科普委员会委员
● 中国研究型医院学会医学动物实验专家委员会委员
● 湖南省神经外科专业委员会青年委员
● 湖南省神经内镜亚专业委员会委员
● 欧美同学会颅底专业委员
● 衡阳市神经外科专业委员会委员
● 衡阳市科技特派员
● Stroke: Vascular and Interventional Neurology、World Neurosurgery等杂志特邀审稿专家
刘爱华 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
● 主任医师、教授、博导、博士后指导老师、北京天坛医院神经外科脑血管介入组长、北京神经外科研究所医工结合研究室负责人、北京市神经介入研究中心副主任、北京生物材料临床转化研究中心副主任。
● 兼任中国卒中学会神经介入分会党建书记、中国青年科技工作者协会生物医药秘书长、中国民族医药学会外科分会副会长、中国医师协会科普分会神经外科专委会主委、中国生物工程学会医工结合分会副会长，北京医师协会神经介入医师分会副会长、北京医师协会青年神经介入医师分会主任委员。
● 入选“中国医药卫生科技创新人物”、“国家脑防委优秀中青年专家”、“中国卒中学会优秀脑血管专家”、“首都医学创新学者”、“北京优秀卫生人才”、“北京高端医疗人才”与“王忠诚中国神经外科医师”等荣誉称号，脑血管病相关研究获教育部科技进步一等奖（第一完成人刘爱华）等国家与省部级奖6项；近10年来以第一作者/通讯作者发表脑血管领域SCI论文102篇，获得国家专利27项。
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