《Journal of Korean Neurosurgical Society》杂志 2025年2月24日在线发表韩国首尔Sungkyunkwan University School of Medicine的Jong Seok Lee撰写的综述《儿科患者神经纤维瘤病2型的治疗策略：挑战和新兴疗法。Management Strategies of Neurofibromatosis Type 2 in Pediatric Patients : Challenges and Emerging Therapies》（doi: 10.3340/jkns.2024.0237. ）。
神经纤维瘤病2型（NF2）是一种罕见的由NF2肿瘤抑制基因突变引起的遗传性疾病，以双侧前庭神经鞘瘤（VSs）和其他中枢和周围神经系统肿瘤为特征。与成人相比，儿科患者通常表现为更具进袭性的疾病，更大的肿瘤负荷和更高的致病率。治疗需要多学科的方法来平衡肿瘤控制和功能保存。虽然手术和放射外科仍然是主要的治疗选择，但它们存在听力损失和现有肿瘤恶性转化等风险。贝伐单抗和基因疗法等新兴疗法显示出有希望的治疗效果，但由于疗效的多变性而受到限制。综合，包括社会心理支持，对于改善NF2患儿的临床结果和生活质量至关重要。
引言
神经纤维瘤病2型（NF2）是一种罕见的常染色体显性遗传病，由位于染色体22q12. 2上的NF2肿瘤抑制基因突变引起。这种肿瘤易感性综合征的特点是在中枢和周围神经系统发生各种肿瘤，其标志是双侧前庭神经鞘瘤（VSs）。在儿科患者中，NF2的临床表现变化很大，常常无法识别，导致诊断经常延迟。成人NF2患者通常表现为由VSs引起的听力损失和耳鸣，而儿科患者更可能表现为视觉障碍、脊髓压迫或其他神经系统症状。此外，与成人相比，患有NF2的儿童往往有较大的肿瘤负荷，面临更高的致病率和死亡率。因此，在儿童人群中管理NF2是特别具有挑战性的，需要长期随访和量身定制的管理策略。
直到最近，NF2被认为是一种与神经鞘瘤病（SWN）不同的疾病。然而，随着NF2和SWN的遗传背景得到更好的了解，分子分类导致了诊断标准和命名法的修订（2011年）。以前被称为“NF2”的情况被整合到一个统一的SWN类别中，并更名为“与NF2相关SWN”。因此，“NF2”现在被认为是一个历史术语，不再推荐使用。然而，由于仍然存在术语上的不一致，本文将使用“NF2”作为更新后的术语“与NF2相关的SWN”的缩写。这篇综述强调了目前儿科NF2的管理策略和主要挑战，重点是VS。
与NF2相关颅内肿瘤
与NF2相关肿瘤通常是多灶性的，由不同的克隆事件和NF2基因的多个二次突变（multiple second-hit mutations）引起。这导致形成多发性颅内肿瘤，包括神经鞘瘤、脑膜瘤、胶质瘤和室管膜瘤。这些肿瘤通常呈不规则生长模式，尽管有些可能呈线性或指数增长。新的肿瘤可能在患者的一生中继续发展。NF2的临床表现和病程变化很大，即使经过仔细的监测和治疗，在自然病程中双侧听力损失的风险也很大。早期诊断NF2和肿瘤监测是至关重要的，特别是优先考虑功能保存-最明显的是听力保存。
神经鞘瘤
双侧VSs是NF2的标志，影响90-95%的患者。在VSs的一般人群中，大约4-7%的个体患有NF2。而NF2通常表现为双侧VS，高达15%的病例可表现为单侧VS并伴有NF2特征。一项对12例NF2患者的18个VSs进行评估的研究发现，所有肿瘤均出现生长，其中46.7%的肿瘤呈跳跃式生长模式。与散发性VSs相比，NF2相关性VSs患者的发病率增加，部分原因是肿瘤生长速度加快。在患有NF2相关VSs的儿童中，较高的肿瘤生长速率与年龄、肿瘤体积、肿瘤大小和NF2基因的结构截断突变显著相关。此外，单侧VS患者发生双侧VS的风险显著，平均延迟6.5年。在儿童NF2患者中，第二个VS的发展间隔甚至更短，放射影像学检测肿瘤的平均延迟为3.3年，双侧听力损失的平均延迟为7.3年。
脑膜瘤
脑膜瘤是NF2患者中第二常见的肿瘤。与散发性脑膜瘤相比，NF2相关的脑膜瘤往往具有较高的级别。在一项128例NF2相关脑膜瘤的研究中，99.3%的脑膜瘤在随访期间呈逐渐生长，60.9%的脑膜瘤呈跳跃式生长。在症状发作时年龄越小的患者中，生长速度越快。有些脑膜瘤比神经鞘瘤生长得更快，尽管肿瘤类型的生长速度不同。先天性（Constitutional ）NF2突变被认为是儿科期脑膜瘤的最常见原因。视神经鞘脑膜瘤患儿中有28%存在NF2，这种情况可在生命早期出现，并可能导致完全视力丧失。
胶质瘤，室管膜瘤，其他颅神经神经鞘瘤
胶质瘤、室管膜瘤和其他颅神经神经鞘瘤也发生在NF2，但不常见。这些肿瘤增加了整体的疾病负荷，特别是当它们影响到脊髓或脑干等关键区域时。颅内星形细胞瘤和室管膜瘤在NF2患者中的患病率分别为1.6 - 4.1%和2.5 - 6%。
其在儿科NF2人群中的发生率明显较高，达到24%。与其他区域相比，这些肿瘤更常位于脑干下部和颈髓上部，但往往比其他类型的肿瘤更少出现症状。在与NF2相关的脊髓肿瘤中，脊髓室管膜瘤占75%以上。临床症状因肿瘤沿脊柱轴的大小和位置而异，有症状的病例占不到20%。这些肿瘤通常在多年内保持静止和无症状，因此观察是治疗无症状患者的首选方法。然而，对于有症状的肿瘤，手术也是有效和治愈的。脊髓神经根的神经鞘瘤通常是多发的，在NF2中占髓外脊髓肿瘤的近90%。
管理
与NF2相关肿瘤多变的临床特征和多灶性使得手术和其他干预措施（如放疗）更具挑战性，并导致更高的复发率。NF2相关肿瘤的有效治疗需要平衡症状缓解和神经功能的保护。手术切除虽然对产生症状的肿瘤有效，但由于病变的多样性、手术风险和功能损害的可能性，手术切除往往具有挑战性。对于非手术性肿瘤，立体定向放射外科已被广泛应用。分子遗传学的进步也为临床实践引入了新的靶向治疗方法。基因治疗在临床前研究中得到广泛应用。多学科、个性化的方法对于治疗NF2相关肿瘤至关重要，因为这些肿瘤可导致严重的功能障碍、社会心理挑战，甚至危及生命的并发症。
对NF2患儿的监测
对于患有NF2的儿童，建议每年进行病史和体检，包括听力学评估。眼科检查应每两年进行一次。建议从10岁开始进行脑部磁共振成像（MRI）评估。如果存在颅内肿瘤，建议每年随访一次脑部MRI，如果没有检测到无症状的肿瘤，建议每两年随访一次MRI。也建议从10岁开始进行脊柱MRI评估。如果发现肿瘤，建议每2 - 3年随访一次脊柱MRI；如果未发现肿瘤且无特殊症状，建议每5年随访一次。60-80%的NF2相关肿瘤患者存在脊柱肿瘤，25-30%有症状的患者需要手术切除。然而，即使在同一个家庭中，也可能存在个体差异。NF2相关肿瘤通常出现在儿童晚期或成年早期。如果家族史包括早发性肿瘤或严重NF2病例，则可能需要根据临床症状或基因发现更早开始影像学检查。这种方法应该是个体化的。
手术
与NF2相关的颅内肿瘤经常随着时间的推移而生长，尽管个体的生长情况不同，使得过去的行为不可靠地预测未来的进展。手术切除通常用于大的、有症状的肿瘤。对于VSs， NF2患者的完全切除率低于散发性肿瘤患者，可能是因为NF2相关的VSs倾向于合并更多的神经束，并更强烈地粘附周围神经。即使由经验丰富的外科医生使用连续电生理监测进行手术，与NF2相关的VS的手术比散发性VS的手术有较高的听力损失风险。因此，对于较大的VS，手术可以被认为是去除症状性病变或潜在危及生命的肿块效应的主要治疗方法。耳聋患者可以尝试全切除或近全切除，而其他患者更倾向于次全切除，目的是在听觉诱发电位（AEPs）的指导下保护听力（图1）。先前的一项研究表明，肿瘤减压可以将儿童肿瘤生长从0.69 cm3/年降低到0.23 cm3/年。手术方法取决于听力功能、肿瘤特征、患者的偏好和外科医生的专业知识。
图1。一位15岁的女性因多发性皮下神经纤维瘤而就诊。A: MRI发现双侧VSs，诊断为NF2。B：在接下来的三年里，VS变大了，伴随着听力功能的下降。左侧VS. C行分割GKRS (4 Gy x 4)：肿瘤在一段时间内保持稳定，但三年后开始再生长，导致左侧听力功能丧失。D：左侧VS被手术切除。E：在接下来的六年里，左VS保持稳定，但右侧VS逐渐增大。分割GKRS （6 Gy x 5）在右侧VS. F：在随后的6.5年中，对多个颅内肿瘤进行了5次额外的GKRS，包括双侧VSs。VS：前庭神经鞘瘤，MRI：磁共振成像，NF2: 2型神经纤维瘤病，GKRS：伽玛刀放射外科。
尽管文献差异很大，但与手术相关神经功能障碍的发生率约为5-11%。据报道，术后3年内听力保留率高达50%。在一组35名患有NF2的儿童中，在1992年至2004年期间共进行了47例VS切除术，55%的病例达到了70 dB的听力保留，这一比例与另一项研究报告的48%相当。在另一项涉及29名儿科患者（其中23名患有NF2）的研究中，只有30%的病例实现了听力保留。切除较大的肿瘤与较高的听力损失和面神经损伤风险相关。保留耳蜗神经是另一个关键的手术目标，因为它使植入人工耳蜗成为可能，这可以为大多数患者提供至少8年的稳定和功能性听力。持续性面瘫的风险从3%到46%不等。这也取决于个别肿瘤，但据报道，大约15-20%的患者在手术后会出现中度至重度面瘫。已经提出了改善面神经损伤病例美容效果的策略。为了提高功能保存率，术中监测对于VS的手术至关重要。显微手术一般能达到满意的肿瘤缩小效果，但需考虑手术并发症的风险。
放射外科治疗
立体定向放射外科（SRS），如伽玛刀放射外科（GKRS），已广泛应用于前庭神经鞘瘤（VS）和脑膜瘤的治疗。前瞻性研究表明，在保留面神经和听力功能方面,治疗小于3cm的VS,SRS优于显微手术。对于肿瘤的最大大小或体积限制没有既定的标准，但对较大的肿瘤通常需要分割。在一般NF2人群中，SRS治疗在5年达到60-80%的肿瘤控制率，明显优于疾病的自然病程。据报道，听力正常的患者一年后听力保存率为73%，两年后的为59%，五年后的为48%，面神经损伤（5-12%）和三叉神经损伤（2-7%）的风险较低。
放射外科时有较好的听力（Gardner-Robertson 1级与2级相比）与较高的有效听力保留率显著相关。然而，与NF2相关VSs的长期预后不如散发性VSs。在儿科病例系列中，与成人患者相比，SRS治疗后的听力保留率1年的为67%，5年的53% （n = 11个肿瘤）。然而，肿瘤控制明显较差，3年时控制率仅为35% （n = 17个肿瘤）。尽管SRS在治疗方面具有优势，但人们仍然担心NF2患者在其辐射野内现有肿瘤恶性转化和继发性肿瘤发展的风险增加。据估计，在NF2人群中，每105人中有4717人发生与辐射相关的恶性转化。NF2患者固有的肿瘤易感性与其放射组织中恶性转化或新肿瘤生长的风险增加6%有关。一些作者估计，接受放射治疗会使风险增加10倍。NF2患者约占接受SRS治疗的VS病例的7%，但他们占报告的恶性转化病例的近一半。尽管SRS治疗是一种广泛使用且有效的治疗方法，但这突出了在NF2人群中谨慎使用这种治疗方式的必要性。
药物治疗管理
特别是对那些症状较少的肿瘤，人们越来越多地探索靶向治疗作为手术或放疗的替代方法。贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，已证明在一部分患者中具有缩小肿瘤大小和改善听力功能的潜力（图2）。最近的一项研究分析了17名接受7.5mg/kg贝伐单抗治疗7.1个月的患者，93%的患者经历了听力保护（40%改善，53%稳定）。在肿瘤大小上也发现了类似的反应，31%的靶肿瘤表现出消退，69%保持稳定。然而，常见的不良事件包括高血压（82%）和疲劳（29%），严重的不良事件导致29%的患者停药。在最近的一项荟萃分析中，分析了200例使用贝伐单抗（剂量：2.5mg/kg-10mg/kg）的患者，放射影像学综合反应率（RR）为38% (95%CI: 31-45%)，听力综合反应率（HR）为45% (95%CI: 36-54%)。最常见的贝伐单抗相关毒性是高血压和月经过多。肾毒性是贝伐单抗的另一个众所周知的副作用。先前的研究表明，在接受贝伐单抗治疗的儿科患者中，蛋白尿发生率约为5-12%。虽然严重的肾毒性很少见，但在病例报告中有记录，强调需要仔细监测。另一方面，贝伐单抗剂量不同，影像学和听力反应无差异，提示低剂量治疗有降低毒性的可能。最近的一项前瞻性研究涉及20名接受贝伐单抗治疗的患者（每3周5 mg/kg，持续18个月），结果表明，48周时无目标耳听力损失的为95%，72周时得为89%，98周时的为70%。此外，48周时，靶肿瘤的无肿瘤生长率为94%，72周时的为89%，98周时的为89%。贝伐单抗为VS和相关症状提供了手术或放疗的有效替代方法。
图2。一名6岁男性首先表现为左侧动眼神经麻痹。A：12岁时，MRI发现双侧VS，听力功能正常。基因检测证实诊断为NF2（NM_000268.3:c）。586 c > T (p.Arg196Ter))。B和C：在接下来的四年中，多个颅神经肿瘤的大小增加，包括双侧VSs和左侧海绵窦浸润性肿瘤。分割GKRS （5.5 Gy x 4）用于左侧VS和海绵窦肿瘤。D: 2年来，受照射的肿瘤保持稳定。然而，随着未治疗区域肿瘤负荷的增加，开始了贝伐单抗治疗（每2至3周5至7.5 mg/kg）。E：贝伐单抗治疗1年后，对其他肿瘤有部分疗效，但对右侧VS无明显影响，右侧VS随着右侧VS大小的增加，听力功能下降。F：分次GKRS （5.5 Gy x 4）右侧VS. G: 1年后，肿瘤大小保持稳定，听力功能与术前评估的相似。VS：前庭神经鞘瘤，MRI：磁共振成像，NF2: 神经纤维瘤病2型，GKRS：伽玛刀放射外科。
然而，贝伐单抗仍然面临挑战，因为对靶肿瘤的作用是可变的，不同研究所使用不同的贝伐单抗方案和监测方案，剂量对报告的疗效和毒性的影响仍然不确定。由于生长刺激信号通路（RAS-MAPK和AKT-mTOR）在NF2患者中被激活，靶向这些致癌通路的药物可能会改善肿瘤的治疗。一项评估拉帕替尼（酪氨酸激酶抑制剂，靶点：HER1和HER2疗效的II期临床试验显示，4.8%的参与者的缓解率为6% RR和31% HR，根据不良事件（CTCAE）系统的通用术语标准，伤口愈合延迟是唯一的3级毒性。此外，另一项研究靶向VEGFR -1和VEGFR-2的VEGF受体疫苗的II期试验显示，RR应答率为29% 和HR为40% ，无与治疗相关的3级不良事件。在未来的临床试验中可以考虑更多的药物，无论是单一治疗还是联合治疗。
基因治疗
一些临床前研究已经显示了基因治疗作为NF2相关肿瘤的潜在治疗方法的令人鼓舞的结果。基因替代疗法旨在恢复merlin的表达，可能为该疾病提供有效的治疗方法。最近，基于腺相关病毒（AAV）的基因替代疗法在NF2相关神经鞘瘤的临床前异种移植小鼠模型中显示出令人鼓舞的疗效。在异种移植小鼠模型中，AAV载体血清型-1被用于传递白细胞介素β转换酶、成孔蛋白Gasdermin-D、含有casaspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白，以及导致神经鞘瘤消退的功能蛋白。尽管基因治疗仍然面临着诸如免疫原性、传递载体、制造和治疗的长期影响等具体挑战，但它已在临床前动物模型中显示出潜力，并正在走向临床，前景广阔。
心理管理
NF2显著影响受影响个体的生活质量，特别是儿童和青少年。有些病人可能会出现严重的听力丧失、视力受损、运动障碍和其他神经功能障碍。在之前的一项研究中，超过30%的NF2患者表现出较高的心理困扰，这表明他们的病情可能会对他们的生活质量和人际关系产生不利影响。NF2相关肿瘤患者表现出较高的临床相关症状，如抑郁（30%）、焦虑（16%）和躯体负担（32%）。心理健康与疾病严重程度和健康相关生活质量显著相关。特别是，大多数双侧VSs患者最终会出现完全听力丧失。无法沟通会导致严重的心理困扰，因此在听力完全丧失之前，尽早学习手语对这些患者是有益的。此外，听觉脑干植入或人工耳蜗植入可能为合适的候选人提供显著的获益。全面的社会心理筛查和支持，包括咨询、家庭教育、康复，对于管理该病带来的情感和功能挑战至关重要。
结论
神经纤维瘤病2型（NF2）在儿科人群中由于其多变的表现、较高的肿瘤负荷和较高的致病率而面临着独特的挑战。早期诊断、定期监测和多学科治疗对于肿瘤控制、功能保存和改善预后至关重要。手术干预和放射外科仍然是主要的治疗选择，但在功能损害和肿瘤恶性转化方面存在显著风险，特别是在儿童中。靶向治疗，如贝伐单抗，提供了有希望的替代方案，而新兴治疗，包括基因治疗，具有未来的潜力。优化儿科患者的医疗需要标准化的方案、持续的研究和全面的心理社会支持，以提高他们的生活质量。
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