脑卒中(stroke)是全球范围内致残的主要原因之一｡据统计,2019年全球估计新发1220万脑卒中患者,到2050年全球大约有2亿脑卒中患者^[1]｡尽管脑卒中康复取得了很大进步,但超过50%的脑卒中患者在出院时仍遗留严重的功能障碍,给患者家庭及社会带来沉重负担^[2]｡经皮迷走神经刺激(transcutaneous vagal nerve stimulation,tVNS)是一种神经调控技术,通过非侵入性方式刺激迷走神经以达到治疗目的,根据刺激方式不同,可分为经耳迷走神经刺激(transcutaneou sauricular vagal nerve stimulation,taVNS)和经颈迷走神经刺激(transcutaneous cervical vagal nerve stimulation,teVNS),该疗法最早应用于治疗癫痫､耳鸣等神经精神类疾病,目前也逐渐应用于治疗脑卒中后各种功能障碍｡tVNS技术在神经康复领域中的应用前景非常广阔,未来有可能作为脑卒中康复的一线治疗手段^[3]｡本文就VNS在脑卒中康复中的相关应用进展进行简要综述,旨在为改进脑卒中康复治疗手段提供参考｡

从解剖层面分析,迷走神经位于身体的左､右两侧,是中枢神经系统与自主神经系间的双向通道｡迷走神经耳支是迷走神经在体表的唯一分支,分布于耳廓外侧面耳甲腔､耳甲艇部位,该分支起自迷走神经的颈静脉神经节,并入迷走神经干后投射至孤束核,通过与自主神经元整合进而控制中枢自主神经活动^[4]｡目前相关的动物实验及临床研究发现,tVNS治疗脑卒中的主要机制包括减小梗死体积,改善受损神经功能､调节血脑屏障通透性､抑制神经炎症反应､增强神经轴突可塑性､抑制皮质扩散去极化等^[5];还有较多实验发现tVNS能促进神经突触可塑性恢复,这也是目前研究的主要方向之一^[6]｡另外相关的解剖､电生理及分子生化研究表明,tVNS能调节机体胆碱能及去甲肾上腺素能神经系统,从而影响神经元的兴奋性,能加速脑卒中患者神经可塑性改变,促进受损功能恢复^[7]｡目前实验表明,经taVNS处理的缺血大鼠表现出轴突可塑性增强,这与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)､环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)及蛋白激酶A(protein kinaseA,PKA)等含量升高有关,同时tVNS还可促进大脑运动网络泛化及结构可塑,这些均有助于神经突触可塑性恢复^[8]｡

运动障碍是脑卒中患者最常见的后遗症之一｡近年来,tVNS联合上肢运动训练在改善脑卒中患者上肢运动功能方面已取得了初步成效(见表1)｡早在2017年,Capone等^[9]在意大利招募了一批病程>1年的脑卒中患者,采用20Hz的taVNS连续刺激左耳耳甲区10d,结果发现taVNS联合机器人治疗组患者的上肢运动功能改善幅度明显优于单纯机器人治疗组｡但该研究样本量较小,只有14例脑卒中患者,故观察结果具有一定局限性｡Redgrave等^[10]也采用25Hz的taVNS连续刺激恢复期脑梗死患者左耳耳甲艇区,经6周治疗后发现该组患者上肢运动功能轻微改善,但该研究并未设置对照组,故无法排除自然恢复的可能｡随后Chang等^[4]在美国招募了29例脑卒中患者,采用30Hz､0.5mA的taVNS连续治疗3周,结果显示taVNS组患者Fugl-Meyer量表､Wolf量表等上肢功能评分均显著升高,痉挛程度亦明显减轻,进一步证实了taVNS对恢复期脑卒中患者上肢功能的改善作用｡2023年Badron等^[11]采用25Hz的taVNS刺激16例脑梗死患者左侧耳甲艇区,经4周治疗后发现运动训练联合taVNS干预对脑卒中患者上肢功能恢复具有显著疗效｡

另外国内学者Wu､魏星､胡振国等^[12-14]分别招募了21例､26例､42例亚急性期脑梗死患者,均采用20~25Hz的taVNS干预3~4周,结果显示入选患者上肢功能评分均显著提高,表明taVNS治疗亚急性期脑卒中患者安全､有效｡朱琳等]招募了113例亚急性期脑梗死患者,经25Hz的taVNS刺激左侧耳甲艇区4周后,发现该组患者不仅上肢功能明显改善,其脑内多种神经递质[包括5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)､去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)､乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)及多巴胺(dopamine,DA)等]含量也出现明显改变｡同样邓红霞､王利凯､章晓峰､郑莉等^[16-19]也开展了类似试验,均采用20Hz的taVNS刺激左侧耳夹艇区,并从肌电,皮质潜伏期等方面进一步证明了taVNS对亚急性期脑卒中患者具有确切疗效｡近年来涉及taVNS的临床应用又进一步扩展到治疗急性期脑卒中患者,如Li等^[20]对急性期脑卒中患者给予4周､20Hz的taVNS干预,发现能改善患者预后;王思淳等[通过临床试验证实,taVNS可降低急性期脑梗死患者血清中炎性因子含量,有助于减轻神经受损程度｡

综合来看,目前关于VNS对脑卒中患者运动功能的影响主要集中在改善上肢功能方面,同时也有研究报道VNS干预对脑卒中患者下肢Fugl-Meyer评分也有提高作用^[22-23],但受限于样本量以及其他因素影响,该结论还需进一步验证｡

有学者发现tVNS联合触觉训练可促进脑卒中患者感觉功能恢复,其治疗机制可能与增加体感神经元数量及感受野,进而改善体感功能有关^[24]｡基于该研究,Baig等^[23]采用tVNS对11例恢复期脑卒中伴感觉障碍患者进行干预,发现治疗后有7例患者恢复了部分感觉功能,其中运动功能明显提高的患者其感觉功能改善幅度也尤为显著｡Darrow等^[25]通过动物实验发现,tVNS联合触觉训练可显著改善慢性感觉丧失大鼠的触觉功能｡此外,Li等^[20]通过随机对照试验发现,taVNS联合常规康复训练能显著改善急性期脑卒中患者的运动,感觉功能及情绪反应｡但目前研究还无法确定VNS对脑卒中患者感觉功能的改善作用是否受到了运动功能恢复的影响,还需后续研究进一步探讨^[21-24,26]｡

脑卒中会导致患者吞咽障碍,严重影响其预后｡Long等^[27]发现taVNS干预能显著提高脑缺血大鼠吞咽速度,增强脑白质中血管内皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子表达｡Lin等^[28]对28例脑卒中后吞咽障碍患者进行VNS干预,发现治疗后所有患者吞咽功能均明显改善,其作用机制可能与VNS能增强神经可塑性有关｡Wang等^[29]对急性期脑卒中后吞咽障碍患者进行tVNS干预,发现该组患者吞咽功能恢复情况明显优于对照组｡Li等^[20]也发现taVNS可促进脑卒中患者吞咽功能及日常生活活动能力恢复,建议将taVNS作为常规吞咽训练的一种有效补充｡上述研究均证实了tVNS对脑卒中后吞咽障碍具有确切疗效｡

尿失禁是脑卒中患者最常见的并发症之一,有学者对30例脑卒中后尿失禁患者给予tVNS干预及膀胱训练,结果显示tVNS可提高患者的膀胱控尿能力,改善尿失禁症状^[30]｡还有研究采用taVNS治疗脑卒中后肩手综合征患者,发现干预后患者上肢温度､外周白细胞含量下降,肢体肿胀､疼痛程度减轻,上肢功能评分显著增加,表明taVNS可能通过减轻炎症反应程度､抑制交感神经亢进,进而改善肩手综合征患者临床症状^[31]｡另外2024年的一项双盲､随机试验发现,卒中后抑郁患者经taVNS干预后,其汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scalem,HAMD)､抑郁自评量表(self-rating depression scale,SDS)评分均显著降低,相关治疗机制可能与taVNS能提高患者皮质NE､5-HT浓度,促进BDNF分泌有关^[32]｡需要指出的是,上述研究由于样本较小且来源单一､缺乏大样本数据支持,故观察结果还有待进一步验证｡

当前临床采用tVNS治疗时,其刺激频率多设置为20~30Hz､脉冲宽度为200~250μs,电流强度可根据患者耐受情况选择高于兴奋阈值､但又不导致疼痛的强度,多为0~5mA｡相关动物实验发现,电流强度与tVNS疗效间呈倒置U型关系,电流强度过高(5mA)或过低(0.5mA)均不能增加疗效,多选用2.5mA为宜^[33]｡另外电流强度与tVNS其他参数间还存在相互影响作用,如较高的电流强度能抵消较低刺激频率或较小脉冲宽度对疗效造成的影响^[34]｡近年来还有研究发现,中等频率(30Hz)tVNS的疗效明显优于过高､过低频率tVNS｡另外,Wang等^[35]对11篇临床报道分析后发现,<25HzVNS的疗效可能优于≥25HzVNS的疗效,为探寻tVNS的最佳刺激频率提供了参考｡还有学者研究后发现,teVNS的刺激频率与电流强度间也存在相互补偿关系,如过低频率对疗效的影响可被高强度刺激代偿,这可能与机体黑林-伯鲁反射(Hering-Breuer reflex)被激活有关^[36]｡

目前临床备选的taVNS刺激部位包括左侧,右侧及双侧迷走神经分支,由于与心脏相关的迷走神经分支位于右侧,故更推荐刺激左侧迷走神经分支,以尽量减小对心脏功能的影响^[13]｡taVNS的刺激部位也可能影响疗效,国外有学者^[37]采用功能磁共振成像(functional magnetic resonance image,fMRI)技术观察taVNS刺激不同部位迷走神经对上行通路激活情况的影响,发现刺激耳甲艇区最为强烈,其次是耳屏,刺激耳垂的影响作用最弱;Napodow等^[38]也认为耳甲艇是taVNS的推荐刺激部位,与目前临床普遍刺激的部位基本一致｡

当前关于年龄是否影响VNS治疗脑卒中患者的疗效还存在争议,理论上不同年龄患者对VNS的敏感性应该不同,但动物实验发现VNS干预对不同鼠龄大鼠脑梗死面积的影响无显著差异^[39]｡有Meta分析显示,tVNS治疗脑卒中的疗效可能优于植入式迷走神经刺激(implantvagusnervestimulation,iVNS),VNS治疗亚急性期脑卒中患者的疗效可能优于慢性期脑卒中患者^[8].VNS联合其他方法治疗脑卒中患者的疗效优于单一手段治疗^[35],但上述观点均来自二次文献分析,还需进一步临床实践加以验证｡关于性别､药物､治疗时间等因素是否影响tVNS治疗脑卒中的效果目前鲜见报道^[5],这也可以作为未来的研究方向之一｡

安全性是脑刺激治疗中必须考虑的重要问题之一｡有学者系统回顾分析了51个tVNS研究,共1322例受试者,结果显示tVNS治疗中最常见的不良反应是电极放置部位皮肤刺激(18.2%)､头痛(3.6%)及鼻咽炎(1.7%)等,未发现严重不良反应,观察组及对照组的不良反应发生率无显著差异^[40]｡另外研究人员在tVNS治疗期间密切监测对心脏活动的影响,并绘制心率､血压波动图,未发现tVNS对心血管系统有潜在危害｡还有学者提出tVNS刺激参数､患者基础状况可能与不良反应间存在关联,但还需进一步研究证实^[5]｡

综上所述,对tVNS治疗脑卒中的各种基础及临床研究的系统回顾显示,tVNS治疗脑卒中具有广阔应用前景｡目前该领域多集中于taVNS治疗脑卒中后运动功能障碍,其他方面的治疗还处于起始阶段,且治疗效果受刺激参数､刺激部位､病程､是否与其他疗法联用等因素影响｡由于tVNS治疗脑卒中的机制尚未明确,故未来还需结合神经影像学､神经生理学等客观指标进一步分析其作用机制;另外由于目前临床研究样本量普遍偏少,未来需开展更多大样本､多中心的临床随机对照试验进一步验证其有效性并优化tVNS刺激参数,使临床能针对患者病情实施精准､个体化治疗,从而进一步提高脑卒中患者的康复疗效｡