《Radiotherapy Oncology》杂志2025年2月19日在线发表美国、土耳其、加拿大、印度、多米尼加的Raj Singh , Samantha Dayawansa , Duy Pham ,等撰写的《立体定向放射外科治疗脑干转移瘤和脑干动静脉畸形的毒副作用的剂量学预测：国际多中心分析，Dosimetric predictors of toxicity for brainstem metastases and AVMs treated with stereotactic radiosurgery: An international, multi-institutional analysis》（doi: 10.1016/j.radonc.2025.110795.）。
重点
•我们注意到SRS治疗脑干转移瘤/AVM后的放射性坏死的风险约为10%
•所有病例均发生在D0.5cc受照超过15 Gy的SRS治疗计划中
•有趣的是，D0.03cc指标与放射性坏死呈负相关
•我们建议重点放在D0.5cc<15 Gy，放松D0.03cc以进行优化
背景：
关于单次立体定向放射外科（SRS）后脑干转移或脑干动静脉畸形（AVMs）放射性改变（RICs）的剂量学预测数据有限。
脑转移瘤是美国发病率和死亡率的重要来源。由于成像技术的改进和新的靶向全身治疗导致转移性疾病患者病程延长，预计脑转移瘤的发病率将继续上升。脑干动静脉畸形（AVMs）也是一种具有挑战性的颅内血管畸形，它与AVM病灶出血事件引起的显著发病率甚至死亡率相关。值得注意的是，脑干转移瘤和动静脉畸形可能会对生活质量造成不成比例的影响，因为它们有明显的位置和神经功能障碍的高倾向。
与全脑放疗（WBRT）相比，立体定向放射外科（SRS）具有较小的神经认知毒性和相似的局部控制（LC），已成为脑转移瘤患者的首选治疗方式。值得注意的是，脑干转移瘤占少数病例（大约4-7%的脑转移瘤和2-6%的颅内AVMs），由于不能切除，通常采用SRS治疗。然而，脑干转移瘤和脑干AVM经常被排除在SRS的前瞻性试验之外，限制了相关毒性的可靠评估。之前的一项系统综述和荟萃分析证实了SRS对脑干转移瘤的疗效和低发生率的严重放射性改变（RICs）。此外，先前的一份多中心报告也指出了类似的有利LC和相对较低的3级或更大的毒性发生率。
然而，在QUANTEC限制（脑干最大剂量12.5 Gy）之外的毒性剂量学预测数据有限，在脑干转移瘤和脑干动静脉畸形（AVMs）方面更是有限。最近一项单中心对脑干转移和脑干内或脑干附近AVM患者的研究表明，脑干能够耐受超过12.5 Gy的最大剂量，毒性最小，脑干较大体积的剂量（如平均脑干剂量和D5%和D95%）与较高的临床并发症发生率相关。值得注意的是，DX% （Gy）代表脑干体积X%减去病变体积后的最高剂量。关于动静脉畸形，最近对接受SRS治疗的脑干动静脉畸形患者的检查显示出良好的闭塞率，但没有长期毒性和相关毒性剂量预测指标的重要数据。
鉴于SRS和现代剂量学预测严重脑干毒性的数据有限，我们旨在检查国际放射外科研究基金会（IRRF）队列，以评估SRS治疗后无症状和有症状的RICs的发生率，并确定最佳放射外科计划的潜在计划靶区。
方法：
我们对接受SRS治疗的脑干转移瘤或AVM患者进行了多中心队列研究。我们评估了根据CTCAE（不良事件通用术语标准）分级的RICs预测因子，包括D5%、D95%、D0.03 cc和D0.5 cc（脑干减去病变）。最初进行单变量逻辑回归，并在多变量逻辑回归中纳入趋向显著的自变量。
该项目最初由IRRF伦理审查委员会审查，批准后，参与中心（经医疗机构IRB批准）查询了脑干转移瘤患者或采用单次分割SRS治疗的AVM，并进行了临床和放射影像学随访以评估RICs。其他要求和收集的数据包括但不限于患者年龄、诊断时的表现状况、SRS治疗时间和最后随访时间、使用的全身治疗（以及与SRS治疗相关的全身治疗时间）、疾病、病变位置（中脑、桥脑、言髓或中脑桥脑或桥脑-延髓转移瘤）、总肿瘤体积（GTV）、计划靶体积（PTV，如果适用）使用边缘外扩、处方边缘剂量（MPD）、等剂量线、最大剂量、剂量学脑干信息（脑干的D0.03cc、D0.5cc、D5%、D95%）、平均脑干受照剂量、正常脑干受照12Gy的体积（V12Gy）。
纳入标准为脑干转移瘤或AVM患者，具有至少6个月临床和影像学随访评估RICs的患者，具有剂量学数据（包括脑干的D0.03cc, D0.5cc， D5%和D95%，以及平均脑干剂量），其中每项数据均为脑干总体积减去病变体积，以及具有治疗计划信息（处方边缘剂量，等剂量和靶体积）的患者。
放射外科方法
为了进行统一的剂量比较，本分析中仅包括使用单次SRS治疗的患者。SRS治疗的计划是根据机构指南，但包括使用脑磁共振成像（MRI）诊断脑转移瘤和诊断脑血管造影和计算机断层扫描/ CT血管造影（CTA）或磁共振/磁共振血管造影（MRA）治疗AVM，剂量选择根据机构偏好，由治疗放射肿瘤学家、神经外科医生和医学物理学家根据计划选择。
临床和放射影像学随访和终点的定义
RICs的特征是基于SRS治疗后MRI成像，伴或不伴灌注成像，PET（标准化摄取值（SUV））或MRI波谱（胆碱/肌酐比值），其结果包括但不限于对比剂增强和病灶周围脑水肿，或特定模式，如“肥皂泡”或“瑞士奶酪”，根据当地共识和先前的IRRF分析。采用CTCAE 5.0分级定义来定义RIC分级(1 -无症状；2 -轻度或中度症状需要非侵袭性治疗；3 -出现严重的医学症状和致残症状，需要住院治疗；4 -危及生命的后果；5 -相关死亡)。值得注意的是，绝大多数中心使用MRI脑伴或不伴后续灌注成像来定义放射性坏死，低脑血容量伴增强和/或SRS区FLAIR改变被认为符合放射性坏死。
统计方法
采用Logistic回归评估各自变量(最显著的是年龄、KPS、同时接受免疫治疗、边际处方剂量、最大剂量、GTV/PTV、剂量学因子（脑干D0.03cc、D0.5cc、D5%和D95%以及平均脑干剂量）与无症状和有症状RIC发生率的因变量之间的相关性。最初，采用正向选择模型进行单变量分析（UVA），发现变量p≤0.10，然后将其纳入多变量逻辑回归（MVA）。多因素logistic回归p≤0.05认为差异有统计学意义。我们使用Stata 14.0 （College Station， TX）进行统计分析。
结果：
共分析了124例脑干病变（21例AVMs， 103例转移瘤）。处方中位剂量为16 Gy（范围：13-23 Gy），中位治疗体积为0.48 cc（范围：0.002-11.19 cc）。RICs的发生率为9.7%（3/12为3-4级，无5级）。所有病例均发生在脑干转移，中脑-脑桥转移无一例。治疗量≥1cc与有症状的RIC发生率相关(6/57 vs 6/65；P = 0.04)。值得注意的是，所有RIC病例的D0.5 cc≥15 Gy（12/87比0/32）。D5%≥6 Gy(9/55 vs. 3/69；p = 0.04), D95%≥1 Gy(7/31 vs. 5/93；p = 0.01)与较高的RICs发生率显著相关，D0.03 cc≥22 Gy与较低的风险相关(2/61 vs 9/63；P = 0.03)。在MVA中，D0.03 cc≥22 Gy仍然是RICs发生率较低的重要预测因子(优势比= -1.72 (95% CI: -3.32至-0.12；P = 0.04)。
患者队列总结
在我们查询了IRRF中心后，我们确定了124例脑干转移瘤和AVM，这些脑干转移瘤和AVM接受了单次SRS治疗，符合研究纳入/排除标准。所分析的队列摘要见表1。其中21例为AVMs， 103例为脑干转移瘤。中位年龄为59岁（范围：13- 87），中位KPS为85%（范围：40-100%）。对于AVM患者，年龄范围为13至72岁，对于转移瘤患者，年龄范围为38至87岁。女性69例，男性55例。最常见的病变部位为中脑（26个）和桥脑（69个），其他部位为延髓（10个）、中脑-桥脑过渡（11个）和桥脑-延髓过渡（8个）。在脑转移组中，最常见的原发部位是非小细胞肺癌（37例转移）、乳腺癌（22例转移）、黑色素瘤（12例转移）、小细胞肺癌（11例转移）和肾细胞癌（9例转移）。脑转移瘤组的累积脑转移瘤体积为1.7 cc（范围：0.01-73.7cc）。在AVM队列中，中位AVM容积为0.36 cc（范围：0.009- 8.0cc）。在脑转移瘤队列中，71/103患者同时接受了全身治疗（32例接受细胞毒性化疗，17例接受免疫治疗，15例接受靶向治疗，7例接受细胞毒性化疗和免疫治疗联合）。
表1：队列描述性统计
SRS计划和剂量学综述
表2概述了相关的SRS治疗计划和剂量学数据。中位MPD为16 Gy（范围：13-23 Gy），中位处方等剂量线为50%（范围：40-98%）。在AVM中，中位MPD为16 Gy（范围：14-23），脑干转移瘤中位MPD也为16 Gy（范围：13-22 Gy）。中位PTV为0.48cc（范围：0.002-11.19 cc）。用于产生PTV的中位边缘外扩为0.5 mm（范围：0-2mm），所有患者均接受伽玛刀治疗。在AVM中，中位PTV为0.9 cc（范围：0.026-11.2 cc），脑干转移瘤的中位PTV为0.4 cc（范围：0.002-9.5cc）。包括和不包括靶容积的中位V12Gy分别为3.9 cc（范围：0.05-80.6cc）和2.2 cc（范围：0.01-72.1cc）。中位平均脑干受照剂量为2.4 Gy（范围：0.1-7.5 Gy）。D0.03cc和D0.5cc脑干中位数分别为20.7 Gy（范围：5.8 ~ 66.5 Gy）和12.7 Gy（范围：0.5 ~ 27.6 Gy）。中位D5%和D95%分别为5.1 Gy（范围：0.05-48）和0.3 Gy（范围：0.03-18 Gy）。整个队列的随访和总生存率以及仅脑干转移瘤的随访和总生存率分别见图1和图2。脑干转移瘤患者和整个队列的中位随访时间分别为20.6个月和24.4个月。（两者均为1-143个月）。
表2:SRS治疗计划及相关剂量学的描述性统计
图1：全队列总生存Kaplan-Meier曲线
图2：脑干转移瘤患者总生存Kaplan-Meier曲线
放射性改变
对于无症状和有症状的RICs，队列中SRS治疗后的总并发症发病率为12/124（9.7%）。CTCAE分级为1例1级，9例2级，2例3级，1例4级，无5级毒性（即有症状的影像学改变11例，无症状的影像学改变1例）。所有2级及以上的病例最初都接受了地塞米松治疗，6/9的2级病例在最初的地塞米松爆发后消退。需要较短的地塞米松剂量)和3/9需要额外的地塞米松剂量。3级和4级病例均使用阿伐斯汀治疗，需要长期医疗管理。值得注意的是，所有这些病例都发生在脑干转移瘤的患者中，没有治疗过的AVM病例。此外，在中脑到桥脑过渡部位的病变也没有出现不良临床事件（0/10）。
关于RICs的发生率，没有病变或患者特征与其他病变位置显著相关。对于有症状的RICs，我们注意到PTV体积≥1cc与较高的毒副作用发生率相关(6/57 vs 6/65；P = 0.04)，没有其他病变或患者特征与此相关。同时进行全身治疗也与RICs的高发生率无显著相关。
关于毒性的剂量学预测因子，我们发现当D0.5cc≥15 Gy时，所有无症状和有症状的RICs发生率均发生（12/87 vs. 0/32）。鉴于这种共线性，无法对该自变量进行额外的统计检验（卡方或逻辑回归）。我们注意到D5%≥6 Gy (9/55 vs. 3/69；p = 0.04), D95%≥1 Gy (7/31 vs. 5/93；p = 0.01)与RICs的高发生率显著相关。有趣的是，D0.03cc≥22 Gy与较低的RICs风险显著相关(2/61 vs 9/63；P = 0.03)。在MVA上，包括上述最初在UVA上提到的显著剂量学预测因子，D0.03cc≥22 Gy是RICs发生率较低的显著预测因子(优势比(OR) = -1.72 (95% CI: -3.32至-0.12；p = 0.04)，而d5%≥6 Gy （p = 0.20）和D95%≥1 Gy （p = 0.21）无统计学意义。在仅检查有症状的RICs时，我们没有发现这些事件的任何显著剂量学预测因子。
讨论：
与脑转移瘤和动静脉畸形的一般治疗类似，考虑到局部疾病进展导致显著并发症发病率的风险，通常建议早期干预以预防脑干转移瘤和动静脉畸形的潜在神经系统并发症。然而，对于SRS治疗，由于数据有限，指导最佳SRS计划的SRS病变的风险较高/并发症发生率较高。我们的真实世界、国际多中心分析表明，SRS治疗后RICs的有利、低发生率约为10%，其中2.5%为3-4级，无5级毒性。有趣的是，所有RICs病例都属于脑转移瘤组。RICs的剂量学预测因子D0.5cc≥15 Gy和D0.03cc<22 Gy， D5%≥6 Gy和D95%≥1 Gy对初始UVA也有显著影响。
综上所述，我们的研究结果表明，与高剂量和低至中剂量相比，高剂量低容积浴似乎是RICs的一个较小驱动因素，这表明，对于急剧剂量下降(即。锐利的半影（较低的等剂量处方/较高的病灶最大点剂量）似乎是这些具有挑战性的情况下的最佳放射外科方法[high dose low volume bath seems to be a smaller driver of RICs rather than higher volume and low to intermediate dose volume, which suggests that aggressive isodose prescriptions for sharp dose fall-offs (ie. sharp penumbra with lower isodose prescription/higher max point doses in lesions) seems to be the optimal radiosurgical approach for these challenging scenarios.]。
我们关于严重RICs发生率的研究结果与之前的分析非常相似。Chen等对该主题进行了最大的系统综述和荟萃分析，检查了32项研究，其中近1600例脑干转移瘤采用单次SRS治疗，中位MPD为16 Gy。他们注意到3-5级毒性为2.4% (95% CI: 1.5-3.7%)， 32项研究中有31项具有这一结果的信息。Trifiletti等对近600例中位MPD为16 Gy的脑干转移瘤进行了IRRF分析，报告3- 5级毒性率较高，为7.4%，与较高发生率相关的因素是先前接受过WBRT、肿瘤体积较大和MPD bb0。与我们的分析相似，V12Gy（包括GTV）并不是RICs的显著预测因子（p = 0.06），与3-5级RICs相关的MPDs的四分位数范围为17-19 Gy。还对分割SRS的使用进行了分析。Kramer等的一项分析研究了脑干转移患者在使用射波刀分割30 Gy/6次的SRS治疗后的RN结果，射波刀的处方为70%等剂量线，PTV扩展为1mm。采用SRS治疗后，8.2%的患者出现症状(即：CTCAE 2级或以上)放射性坏死，中位随访时间27.3个月。
关于先前的报道和SRS治疗后脑干毒性的预测因素，最初的QUANTEC推荐的最大脑干剂量为12.5 Gy，与当代脑干SRS剂量相比，这可能会造成局部控制或AVM闭塞或脑干转移瘤控制的风险。最近的HyTEC（高剂量/分次数，临床大分割治疗效果）研究指出V12Gy是症状性RICs的驱动因素，但没有脑干转移瘤和AVMs 的特定剂量学数据。Lehrer等对脑干转移瘤或脑干内或脑干附近的AVM进行了单中心分析，中位MPD为18 Gy（范围：13-25 Gy），无症状和有症状的RIC发生率分别约为28%和16%。较高的平均脑干受照剂量、D5%和D95%与无症状RIC的发生率增加相关，D5%的增加与症状性RICs的风险增加显著相关。与我们自己的分析类似，我们注意到D5%和D95%的UVA与无症状RICs和保证评估显著相关，除了标准的高剂量，低容积的历史指标。
局限性
在此分析中应该讨论许多限制。该分析的多中心性质引入了RICs分类的许多相关临床方面的潜在异质性，特别是RICs诊断的潜在不同机构实践（MRI与灌注成像，MRI波谱，PET成像与氟氯氟等）。其中一些模式在某些放射影像学情况下（即髓质病变MRI灌注成像）的应用也受到限制。此外，考虑到脑干转移和动静脉畸形的罕见性以及RICs的低发生率，由于共线性，有许多临床和剂量学情况无法在统计上得到解决。D0.5cc和中脑到脑桥位置)。此外，由于脑干转移瘤的预后较差，随访时间和生存时间的缩短也导致患者发生RN风险的时间间隔缩短，这可能导致RN事件的发生率缩短。
结论：
SRS治疗脑干转移瘤和脑干AVM后RICs的发生率较低。我们建议优化D0.5 cc < 15 Gy的放射外科计划，考虑D5%和D95%，而不太强调D0.03 cc，以尽可能满足前一指标。
脑干SRS后的RICs发生率相对较低，因此表明继续使用SRS治疗脑干转移和AVM 是有必要的。我们建议保持D0.5cc < 15 Gy，并评估D0.03cc（如果有必要，在22gy以上的限制较小，以满足先前的要求），同时考虑D5%(目标< 6 Gy和D95%（目标< 1 Gy），以尽量减少SRS治疗后RICs的风险（We recommend keeping D0.5cc < 15 Gy and also evaluation of D0.03cc (with less restriction of this above 22 Gy if necessary to meet the prior) also with consideration of D5% (aim of < 6 Gy and D95% (aim of < 1 Gy) to minimize the risk of RICs following SRS.）。
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