成人烟雾病和烟雾综合征是发病率和死亡率均较高的罕见疾病，在其识别和治疗方面存在诸多不确定性。美国心脏协会（AHA）此前曾发布过一份关于儿童患者的科学声明，但针对成年患者的系统性信息却十分匮乏。尽管人们对该种具有挑战性且不常见的缺血性和出血性卒中形式颇感兴趣，但与该疾病不同地区/种族形式相关的持续障碍、所用术语、诊断标准以及治疗手段，都限制了开展严谨研究的能力，从而阻碍了我们对该病症的理解以及更优治疗手段的开发。本科学声明旨在强调该病的异质性，更新统一有关疾病表型差异的表述，回顾治疗方案及其依据，并提出未来研究策略的建议方法。
方法
在确定、接受并批准了10名写作小组成员后，于2022年6月21日召开了首次会议，美国心脏协会（AHA）的管理人员也出席了此次会议。会议制定了议程、大纲和日程安排。工作划分为7个部分：定义、流行病学、遗传学、诊断与评估、药物治疗、外科治疗以及未来研究方向，每个部分在写作小组内都确定了负责人。各部分小组分别开会讨论各自的内容，提供材料并达成共识。写作小组成员有机会审阅科学声明的各个部分并提供反馈。写作小组成员之间完成了几次虚拟会议，以就最终声明达成共识。每个小组都建立了一个参考文献管理库（包含摘要和可用的PDF文件），由主席收集起来，供写作小组成员筛选。2022年7月12日，在PubMed和Cochrane数据库中，以补充材料中列出的检索词和格式，确定了仅限于英文的文献。最终选定了120篇文献。写作小组成员可查阅这些文献以供审阅，并利用这些信息编写了本科学声明。
定义
烟雾病
烟雾病（MMD）是一种脑血管狭窄闭塞性疾病，其特征为颈内动脉末端进行性狭窄以及在脑底部形成异常扩张且脆弱的穿通动脉网络。自20世纪50年代以来，这种罕见疾病在日本就有报道，并逐渐在全球范围内得到认可。1969年，铃木和高久首次在英文期刊上发表了“烟雾病”这一术语。20世纪70年代，日本厚生省组织了烟雾病研究委员会（RCMD）以提供统一的诊断、治疗和预防方法。该研究小组于1978年首次制定了烟雾病（MMD）的诊断指南，并在此后对其进行了5次修订。2021年最新版的RCMD指南对烟雾病定义中所涉及的动脉位置和受累程度提出了重要新共识，即烟雾病是指以颅内颈动脉末端为中心的动脉狭窄闭塞性病变，且不存在其他可导致动脉狭窄/闭塞的原因。这消除了此前定义中要求双侧颅内颈动脉受累的限制。现在，大脑中动脉近端或大脑前动脉受累即可，而且考虑到单侧MMD进展为双侧受累的证据越来越多，单侧病变也可做出诊断。
烟雾病综合征
当患者符合烟雾病（MMD）的诊断标准，但同时伴有其他与血管病变相关的共病时，这种情况称为烟雾病综合征（MMS），在东方国家也被称为“类烟雾病”。与MMS相关的共病列表见表1。需要指出的是，最新的RCMD指南排除了动脉粥样硬化、甲状腺功能亢进和头部创伤，但在这方面尚未达成普遍共识。RCMD指南也不包括镰状细胞病，因为这种病在东亚人群中发病率较低。然而，在非洲裔人口较多的西方国家，镰状细胞病与MMS之间的关联早已为人所知。
表1 与烟雾病综合征相关的疾病
1. 自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、结节性多动脉炎、干燥综合征） |
2. 脑膜炎 |
3. 脑肿瘤（如脑膜瘤、血管母细胞瘤、颅咽管瘤、神经胶质瘤） |
4. 唐氏综合征 |
5. 1 型神经纤维瘤病 |
6.头部放疗 |
7. 镰状细胞病 |
在这份科学声明中，当我们泛指烟雾病（MMD）或烟雾综合征（MMS）时，我们将采用更新后的定义，并使用术语“烟雾样血管病”
流行病学
关于烟雾病（MMD）的大量流行病学数据来自亚洲，该病在亚洲最为常见。在日本，相关研究显示其发病率为每10万人年0.35至0.94例，患病率为每10万人3.16例。在日本开展的两项大规模烟雾病研究中，女性与男性的比例高达 1.9:1，且11%至12%的患者有烟雾病家族史。尽管总体上年龄分布呈双峰型（分别在10岁和40至44岁左右达到高峰），但男性发病高峰年龄为10至14岁，而女性则为20至24岁。
在美国，一项来自2002年至2008年全国住院患者样本的研究显示，发病率为每 10万人年0.57例。诊断时的平均年龄为32岁，女性与男性的比例为2.6:1。种族分布为白人占49%，黑人占24%，亚裔占11%，族裔分布中西班牙裔占11%。在各族裔群体中，患病率和发病率最高的是亚裔人群，尤其是日本裔，其比率与日本的研究报告中的比率相似。在2005年至2008年间来自全国住院患者样本的另一项研究中，白人女性的MMD诊断更为常见。一项从2008年延伸至2015 年的较新研究显示，美国的MMD诊断率显著上升，并指出存在社会经济差异，低收入、城市居民、女性、18-44岁患者以及亚裔/太平洋岛民的发病率较高。所有这些研究均基于国际疾病分类代码，但尚无关于此类代码在区分MMD和 MMS方面的敏感性和特异性的数据，这限制了对它们各自流行病学特征的区分能力。
遗传学
易感基因更新（西方人群与亚洲人群对比）
高达12%的烟雾病患者有阳性家族史，这表明该病具有很强的遗传成分。识别与烟雾病血管病变发病机制有关的基因突变对于理解该病的病理生理学以及确定潜在的治疗靶点至关重要。环指蛋白213（RNF213）是烟雾病的易感基因，RNF213 R4810K（rs112735431 导致精氨酸4810赖氨酸）是东亚人，尤其是日本人和韩国人的主要始祖变异，而非R4810K变异会增加非东亚人和部分中国人群患烟雾病的风险。已发现几个基因至少在一定程度上参与了血管病变的发病机制，这些基因总结在图1中。
图 1.RNF213蛋白及在东亚（上方蓝色）和白种人（下方粉色）病例中发现的 RNF213变异体的示意图。
RNF213在脑血管生成和重塑中发挥着作用。RNF213在生理上作为E3泛素连接酶发挥作用。因此，缺陷型或低效型RNF213p.R4810K功能可能无法降解2种底物，即NFAT1和细丝蛋白A。大多数RNF213突变主要是错义突变，且位于C 端，如图1所示。这表明这些突变具有显性负性或功能获得效应。大多数 RNF213突变不属于无义突变（导致功能丧失，如无义或移码突变）这一类别。近期分子研究指出，RNF213可能作为一种抗菌蛋白在免疫系统中具有重要功能。最后，还有其他一些基因与烟雾病的发病有关，例如在极少数病例中，ACTA2和 GUCY1A3基因发生突变。
遗传模式与外显率
烟雾病（MMD）的遗传模式尚不清楚，但有数据表明其最有可能为常染色体显性遗传，且外显率不完全。RNF213 R4810K变异杂合子中烟雾病的外显率低至 1/150（0.67%），而纯合子的外显率则超过78%。对日本烟雾病高度聚集家族的家系分析表明，遗传主要通过母系进行，患病母亲更常生育女性后代，这解释了该病女性患者居多的现象，并提示表观遗传修饰如基因组印记可能与烟雾病有关。韩国最近一项基于人群的聚集研究显示，在一级亲属中，烟雾病的家族发病率和风险在有患病双胞胎的个体中最高，其次是兄弟姐妹，然后是母亲，最低的是父亲。相比之下，白种人中家族性发病较为罕见。
基因筛查的合理性及高危人群
对患病个体进行基因检测可能有助于阐明血管病变的发病机制。例如，在东亚人群中，基因检测可能有助于区分烟雾病（MMD）与其他颅内狭窄闭塞性疾病（如动脉夹层或动脉粥样硬化），但在非亚洲人群中，由于烟雾病的发病率较低，其作用尚不明确。由于即使在检测出携带已知致病基因的个体中，该病的外显率也不完全，因此基因检测在普通人群中可能没有益处，对于家族性烟雾病患者中的未患病成员，其获益也有限。此外，在非东亚人群中，基因检测对于非R4810K变异的作用尚不明确。另一方面，患有烟雾病血管病变且有系统性疾病表现迹象的患者应接受相关疾病的基因检测。例如，患有贲门失弛缓症的患者应接受GUCY1A3的筛查，具有唐氏综合征特征的患者应接受染色体分析，出现诺恩综合征样症状的患者应进行PTPN11和CBL筛查，而有1型神经纤维瘤病表现的患者应接受NF-1基因检测。
非遗传因素的影响
多种非遗传因素与烟雾病（MMD）和烟雾综合征（MMS）有关。例如，在因脑肿瘤接受颅脑放射治疗的患者中，烟雾血管病的发生率在2%至4.3%之间。而在患有1型神经纤维瘤病（NF-1）并接受视神经胶质瘤放射治疗的患者中，其发病率要高得多，可达60%。在不同的烟雾血管病人群中，已报道了多种自身免疫性疾病。感染也是烟雾血管病的另一个非遗传诱因，如钩端螺旋体病和艾滋病病毒（HIV）感染。近期的研究表明，RNF213具有抗菌蛋白的功能，在免疫系统中发挥着重要作用。综合来看，这些发现指出免疫相关反应可能作为诱发烟雾样血管病变的二次打击，并为未来的研究开辟了新的途径。
临床实践中的考虑因素
● 患者亲属患烟雾病的风险高于普通人群。
● RNF213基因是东亚人和非东亚人烟雾病的易感基因。
● 由于烟雾病的外显率低以及不同人群（东亚人和其他人群）的变异不同，基因检测在诊断和遗传咨询中的作用有限。
● 遗传和非遗传因素，如自身免疫、辐射和感染，都可能促使烟雾样血管病变的发生。
诊断与评估
临床表现
MMD 和 MMS 可能表现出多种多样的临床症状，总结于表2中。
表 2. MMD和MMS的临床表现
| 事件类型 | 临床表现和特征 |
| 神经系统缺血性事件 | 短暂性脑缺血发作和卒中； |
| 神经系统出血性事件 | 通常为脑内或脑室内出血（部分为蛛网膜下腔出血）； 由于深部新生血管化侧支循环破裂和假性动脉瘤形成； 偶尔伴有动脉瘤； |
| 其他神经系统症状 | 头痛：（1）偏头痛（最常见）；（2）紧张型；（3）偏瘫型偏头痛；（4）丛集性； 慢性脑低灌注所致神经认知障碍可能性大； 继发性运动障碍 |
| 相关病症的症状 | 红斑狼疮 类风湿性关节炎 镰状细胞病 神经纤维瘤病1型 唐氏综合征 |
数字减影血管造影是诊断烟雾病血管病变的金标准。RCMD的当前建议还包括在某些情况下使用磁共振成像（MRI）和磁共振血管造影（MRA）。表3列出了这些放射学诊断标准。
表3 影像诊断标准
| 数字减影血管造影 | 磁共振成像/磁共振血管造影 |
| 所需发现事项 | 所需发现事项 |
1. 颈内动脉颅内段末端动脉狭窄或闭塞。 2. 在动脉期，闭塞或狭窄病变附近可见烟雾病血管（异常血管网）。 单侧和双侧受累均要符合诊断标准。 |
在数字减影血管造影中经常使用铃木分期法，根据随时间推移观察到的血管造影强化和烟雾状侧支血管减少的变化来表征疾病的阶段。随着颅内颈动脉终末血管的闭塞性改变进展，颅内和颅外循环的烟雾状侧支血管形成基本上开始，然后随着闭塞性改变变得明显，脑循环主要依赖颅外侧支血管时，其形成减少。尽管铃木分期系统已获得广泛认可，但在单个病例中的实际应用却受到限制，尤其是在仅基于单次血管造影检查而无时间序列评估的情况下（图2）。
图2铃木数字减影血管造影分期。前后位和侧位视图。
A 一期 颈动脉分叉处狭窄。B 二期 烟雾病血管病变开始（大脑主要动脉扩张，出现轻微烟雾状血管网）。C 三期 烟雾病血管病变加重（大脑中动脉和大脑前动脉消失，烟雾状血管变粗且清晰）。D 四期 烟雾病血管病变减轻（大脑后动脉消失，单个烟雾状血管变窄）。E 五期 烟雾病血管病变减少（起源于颈内动脉系统的所有主要脑动脉消失，烟雾状血管进一步减少，颈外动脉系统形成的侧支循环增多）。F 六期 烟雾病血管病变消失（烟雾状血管消失，脑血流仅来自颈外动脉和椎基底动脉系统）。
利用这些技术改进诊断的新方法包括评估受累动脉的外径，MMD会使动脉外径变小，而动脉粥样硬化则不会。随着病情的发展，这种变化会更加明显，不仅出现在颈动脉分叉处，还会出现在后部脑动脉。T2加权磁共振成像（如三维稳态构造干涉成像）有助于检测这种 MMD 特有的动脉收缩。
自然史
有关成人烟雾病（MMD）自然史的数据主要来自回顾性系列研究。在美国，对于有症状的患者，保守（非手术）治疗与较高的复发事件风险相关，单侧病变患者5年内复发缺血性事件的风险高达65%，双侧受累患者则高达82%。在日本人群中，长期随访发现约30%至60%的患者会出现复发性出血。一项针对206 名症状性烟雾病且血流动力学稳定的韩国患者的队列研究显示，出血亚组患者 5年和10年的卒中风险分别为15%和40%，缺血亚组患者分别为17%和33%。约 20% 的有症状和无症状成年患者病情会从单侧进展为双侧，且累及前循环和后循环，病情进展的患者中超过50%会出现缺血或出血症状。后循环受累的患者在初诊时可能有更严重的临床表现，并且与后部出血的关联更大，而后部出血是再出血的一个预测因素。
● 有关自然病史的信息主要来自回顾性研究。
● 在美国，成人烟雾病患者中复发性缺血更为常见，而在日本，接受保守治疗的成人烟雾病患者中复发性出血更为常见。
● 血管造影显示后循环受累的患者临床表现更严重，复发性出血风险更高。
口服抗血小板药物 | 指南推荐 | |||
| 2021年AHA/ASA 指南推荐：对于患有烟雾病且有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者，使用抗血小板治疗（通常为阿司匹林单药治疗）预防缺血性卒中或TIA可能是合理的（推荐类别：2b [弱]，益处≥风险；证据级别：C-LD [有限数据]）。2021年日本烟雾病管理指南：口服抗血小板药物可作为缺血性烟雾病的药物治疗考虑（推荐等级：C，证据级别：低）。 | ||||
口服抗血小板药和血管扩张剂，西洛他唑 | 指南推荐 | |||
| 美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）指南和日本指南均未对缺血性烟雾病（MMD）患者使用西洛他唑给出具体推荐。 | ||||
| 精选研究 | ||||
| 研究 | 研究类型 | 人群 | 指标 结果 | |
Seo et al,2021 | 回顾性、基于人群的队列研究，比较西洛他唑与其他抗血小板药物或不使用抗血小板药物的情况。 | 韩国健康保险数据库中 14 岁以上新诊断的烟雾病患者数据，随访 14 年 | 生存率。 使用西洛他唑的死亡率降低程度高于其他药物；使用抗血小板药物的死亡率降低程度高于不使用抗血小板药物。 | |
Chiba et al,2018 Ando et al,2019 Kitakami etal,2022 | 比较西洛他唑与氯吡格雷的前瞻性观察研究。 | 非手术治疗的症状性缺血性烟雾病，用正电子发射断层扫描评估灌注。 | CBFPET。认知。 缺血性事件的复发。 2年时脑血流量改善情况：西洛他唑＞氯吡格雷。2年时认知改善情况：西洛他唑＞氯吡格雷。 总体而言，使用西洛他唑或氯吡格雷治疗5 年后，缺血性事件的复发率较低。 | |
| 使用rt-PA溶栓治疗 | 指南推荐 | |||
| 2021 年日本烟雾病管理指南：在烟雾病患者脑缺血的超急性期，经仔细评估出血并发症风险后，可考虑使用rt-PA进行静脉溶栓（推荐等级：C，证据水平：低）。 | ||||
围手术期使用阿司匹林（与不用阿司匹林相比）联合外科血管重建术的研究表明，旁路通畅率提高，且出血风险未增加，在某些研究中，功能预后也有所改善。然而，尚未证明其在预防缺血复发方面有好处。围手术期管理中加用静脉肝素会增加出血风险，而不会提高旁路通畅率。
对于烟雾病（MMD），一种常用的抗血小板药物西洛他唑（一种磷酸二酯酶 3 抑制剂）因其独特的血管舒张作用和降低出血风险而独具特色。一项针对未接受手术治疗的烟雾病患者前瞻性队列研究显示，服用西洛他唑或氯吡格雷的患者在5年时缺血性事件的总体复发率为6%，并且证实了之前观察到的西洛他唑与氯吡格雷相比可改善脑血流和增强认知功能。韩国国民健康保险服务数据库的一项回顾性队列研究显示，烟雾病患者接受抗血小板治疗可降低23%的死亡风险，并且与其它抗血小板方案相比，西洛他唑带来的生存获益最大。
烟雾病头痛的管理
烟雾病血管病变中的头痛通常具有偏头痛（>50% 伴有先兆）或紧张型头痛的特征。烟雾病血管病变中头痛的病理生理机制和最佳治疗方法尚不明确，但应避免使用限制血管扩张（降钙素基因相关肽靶向疗法）、增强血管收缩（曲坦类药物、麦角类药物）或降低血压（β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）的药物。在进行外科血管重建手术的患者中，术后头痛改善较为常见，但也有关于术后头痛加重或新发头痛的报道。
外科治疗
烟雾病的外科治疗包括血管重建手术，大致可分为以下几类：（1）直接手术：建立颅外与颅内的直接吻合，通常是在颞浅动脉与大脑中动脉之间；（2）间接手术：将颅外组织，包括颞浅动脉、帽状腱膜、颞肌和翻转的硬脑膜贴附于脑表面，形成血管网；（3）联合手术。在这些大类中，具体手术步骤可能存在差异，且已描述了多种手术细节和技巧。直接搭桥术具有即刻恢复血管供应的优势，而间接搭桥术则依赖于数天或数周内的血管生成增殖和动脉成熟。直接搭桥术技术要求更高，围手术期并发症风险也更大，比如脑过度灌注综合征（CHS）。
关于最佳血管重建策略仍存在持续的争论。日本成人烟雾病试验中使用直接搭桥术显示出优于药物治疗的效果，因此对于出血性患者，认为直接搭桥术是最佳干预手段，不过该试验并未对间接搭桥术进行研究。两项对前瞻性及回顾性非随机研究的荟萃分析也表明，在出血性烟雾病患者中，直接搭桥术可能比间接搭桥术更具相对优势。
关于缺血性烟雾病的血管重建策略，目前缺乏随机数据。大多数荟萃分析及其来源研究存在若干局限性，包括治疗分配非随机化、队列年龄和临床表现的异质性、结局评估未设盲、随访时间长短不一以及纳入队列的重复性。尽管一些数据可能表明直接搭桥术或联合术式在预防卒中和血管造影结果方面优于间接术式，且围手术期并发症无差异，但此类研究存在重大局限性，无法得出有力结论。未来需要开展试验对这两种术式进行比较。
在患有烟雾病（MMD）和烟雾综合征（MMS）的患者手术期间，谨慎的麻醉管理尤为重要。尽管支持特定管理方案的数据有限，但大多数已发表的研究对于麻醉的指导原则相似。术前一晚禁食禁水并静脉补液以维持水化状态，同时降低术后低血压的风险，这是合理的。通常应在麻醉诱导前放置动脉导管。收缩压目标值应设定在患者无症状的术前基线收缩压水平或高于该水平。收缩压应避免高于180mmHg。过度通气引起的低碳酸血症可导致血管收缩和缺血。因此，应维持正常碳酸血症，使呼气末二氧化碳分压保持在35-45mmHg之间。术中应保持患者血容量正常或轻度超容，以避免低血压和脑灌注压降低。出于同样的原因，应避免使用甘露醇。
仅采用支架置入或血管成形术治疗缺血性烟雾病的成功率低（25%），并发症发生率高（包括7%的严重出血），且没有证据表明其能改善自然病程。血管内治疗（包括支架置入或血管成形术）失败的原因可能与烟雾病中观察到的血管壁完全狭窄有关，而非单纯的管腔狭窄。
在与可识别的烟雾病侧支血管假性动脉瘤相关的出血情况下，血管内治疗可成功用于动脉瘤闭塞，通常通过载瘤动脉远端闭塞实现。开颅手术动脉瘤闭塞的并发症发生率高达21%至70%，保守治疗则有40%的再出血率。直接闭塞的血管内治疗或通过减少侧支血管血流动力学压力间接促进血栓形成/消退的血管重建手术，都是安全的选择，成功率约为80%。
关于烟雾病相关急性卒中患者接受溶栓/机械取栓治疗的数据十分有限。一项对 10例病例报告的系统综述显示，在接受取栓治疗的4名患者中，有2名患者成功实现了再灌注；在报告了功能结局的9名患者中，有5名患者病情有所改善。
● 对于缺血性烟雾病，不建议采用血管内支架置入术或血管成形术进行治疗。
● 烟雾病血管的出血性动脉瘤可通过血管内治疗或血管重建手术进行治疗。
结论与未来研究方向
当前知识中的障碍
在对MMD和MMS的理解方面，仍有许多问题悬而未决。尽管用于其命名的术语定义有所改进，但仍需制定统一的诊断标准，发现并验证明确的标志物，确定确切的病理生理过程，并提供确凿的证据以制定治疗指南。
这些障碍可以分为两类：一类是由于该疾病罕见所致，另一类是由于其研究方法所致。在此，我们提出未来研究的以下路线图：
应视为MMD和MMS为罕见病
必须在全球范围内开展工作，收集和分享有关这些病症的信息。迫切需要开展协调一致的国内和国际工作。神经血管临床医生、卫生保健政策制定者、研究资助机构、患者和家属应认识到其重要性，并支持开展以高质量收集和数据共享为重点的研究项目。国际罕见病研究联盟已制定了一份蓝图，其中包含易于应用的原则，包括：
除了这些策略之外，提高资助机构对支持该主题的基础研究、转化研究和临床研究重要性的认识也至关重要。
未来研究的方法创新
临床研究应力求具备足够的方法学严谨性，以对所提出的问题给出有意义的答案。在诸如烟雾病等疾病中存在诸多挑战，而恰当的研究设计的重要性因需要最大限度地利用所获数据而愈发凸显。未来烟雾病研究方法的改进应考虑采用创新方法，例如利用真实世界数据的动态全球注册系统、基于注册的随机临床试验以及创新设计的应用。
● 临床试验整合方法有助于利用真实世界数据收集结果和不良事件数据。对于这种设计，结果需要具有较小的诊断变异性。以烟雾病为例，使用这种设计的一个有利条件是，相关的客观临床结果（如卒中或标准化的功能和认知评估）不太可能因缺乏盲法而受到影响。像基于注册的随机临床试验这样的设计，首先需要建立高质量的观察性注册库，这反过来对于研究疾病的自然史、生成新的假设以及在不同方法中识别安全性和疗效信号至关重要。然后，基于注册的随机临床试验可以利用已收集的临床信息，建立在高质量注册库的基础上。
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