癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特征在于大脑神经元的异常放电现象，这些放电具有自发性和周期性复发的特点，严重影响人群健康。儿童难治性癫痫患者约40%有皮质发育异常（Malformations of Cortical Development, MCD）。其中，II型局灶性皮质发育不良（Focal cortical dysplasia, FCD）是最常见的类型，表现为皮层结构紊乱以及异常神经元和/或气球样细胞的存在。FCD与神经细胞中的低水平嵌合突变有关。研究发现，这些突变可能在细胞增值过程中出现，影响细胞发育，进而可能引起癫痫的发生。因此，解析这些异常细胞的起源，以及如何介导大脑异常放电的机理，为开发全新的治疗策略奠定坚实的研究基础。此外，mTOR信号通路在细胞生长、增殖和代谢方面扮演重要作用。大脑发育过程中，mTOR信号通路的过度激活会干扰神经元的成熟和迁移，导致神经元异常增大和异形神经元的形成，在II型FCD的发病中起到重要作用。然而即使对切除脑组织采用深度测序，仍有很大比例的II型FCD患者无法检测到致病性突变，且多数FCD患者个体发病机制显示了很强的异质性，难以解析其个体特异的发病机理，阻碍了难治性癫痫个体化精准治疗。因此，构建患者个体化FCD模型对于探索精确治疗策略至关重要。
2024年12月31日，复旦大学脑科学转化研究院的邵志成课题组联合上海交通大学医学院附属上海市儿童医院赵瑞主任医师、复旦大学附属儿科医院王艺教授团队，在国际期刊Advanced Science（IF：14.3/Q1 TOP）上发表了题为“Personalized Human Astrocyte-Derived Region-Specific Forebrain Organoids Recapitulate Endogenous Pathological Features of Focal Cortical Dysplasia”的研究论文。
在研究中，首次利用患者手术样本提取了人星形胶质细胞，并通过重编程制备了患者的背侧和腹侧前脑类器官（DFOs和VFOs）。发现了FCD患者DFOs和VFOs癫痫模型中出现心肌细胞的异位发育现象。心肌细胞由BMP和WNT信号调控的中胚层发育而来。在FCD患者的脑组织中，异形细胞表现出高水平的BMP4表达，包括异形神经元、气球样细胞、巨形细胞和反应性星形胶质细胞（图1）。
图1. 患者来源的背侧和腹侧前脑类器官（DFOs和VFOs）可表现出FCD II的病理特征
研究者观察到，在背侧前脑类器官和患者皮质组织中，BMP和WNT信号的激活水平较高。研究结果显示，部分患者类器官中的细胞在神经分化过程中仍可以保持多能干细胞性特性。由于BMP和WNT信号的持续高水平激活，未分化的多能性细胞可能分化为心肌细胞。该研究结果揭示心肌细胞可能在FCD患者大脑发育的早期阶段在脑皮质中异位发育，异位的心肌样细胞通过与神经元相互作用，并最终可能介导FCD相关癫痫的发生（图2）。
此外，这些来源于患者星形胶质细胞的特异性脑类器官表现出癫痫样放电的病理特征。重要的是，研究者们使用钙成像记录观察到背侧和腹侧前脑类器官中神经元的高度同步化的簇状钙活动且具有传播扩散的特征（图3）。
图3. FCD前脑类器官癫痫样簇状钙活动
总之，局灶性皮层发育不良（FCD）是一种具有高度异质性的神经发育异常疾病，其背后的具体机制至今尚未完全揭示。邵志成团队利用FCD II型的患者大脑中星形胶质细胞重建了患者个体的背侧和腹侧前脑类器官（DFOs/VFOs），再现了畸形神经元、气球细胞和星形胶质细胞增生的病理特征。值得注意的是，在一些FCD类器官和患者皮层组织中，由于BMP和WNT信号的高度激活，可能介导大脑皮层出现心肌细胞移位现象。进一步，FCD-DFOs和VFOs中均观察到了类似癫痫的簇状放电以及具有传播性的簇状网络活动病理特征。最后，心脏类器官-神经类器官组装体也可以引起神经网络的活性增加。
总的来说，通过从患者星形胶质细胞衍生的个体化、区域特异性前脑类器官，有效地重现了FCD异质性病理特征，为药物开发和精确的治疗策略提供一个全新的研究平台（图4）。
图4. 结果示意图
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202409774
通讯作者简介
赵瑞 主任医师
上海儿童医院/交通大学医学院附属儿童医院神经外科
● 医学博士，主任医师，硕士研究生导师
● 中国抗癫痫协会青年委员会委员
● 中国抗癫痫协会SEEG与脑定位学专业委员会委员
● 中国抗癫痫协会谭启富癫痫外科术前评估与手术技术专业委员会委员
● 中国抗癫痫协会神经调控专业委员会委员
● 中国研究型医院脑功能与转化委员会委员
● 中国人体健康促进会神经调控与功能修复专业委员会委员
● 以第一作者或通讯作者在Neurosurgery、Neurology、Advanced science等杂志发表论文30余篇，承担包括国家自然科学基金，上海市自然科学基金，上海市科委医学创新研究专项等多项课题。2013年获中华医学科技奖三等奖（第二完成人）；2014年获教育部科技进步二等奖（第六完成人）；2021年首届CAAE癫痫外科手术技能大赛二等奖；2022年首届“金匠杯”全国小儿外科中青年医师手术技能大赛神经外科一等奖
邵志成 教授
复旦大学脑科学转化研究院
● 研究员，博士研究生导师
● 上海市东方学者特聘教授
● 邵志成研究员及其团队主要利用特定脑疾病类型的诱导多能干细胞和神经类器官（Neural Organoid）技术，研究重大神经系统疾病的致病机制，寻找干预新靶点。同时利用定向分化技术，结合材料科学、微流控技术开发多种脑与脊髓类器官制备新技术以及精准神经类器官移植技术，探究中枢神经组织再生的新策略。相关成果以通讯作者和第一作者（含共同）发表在Nature Biomedical Engineering、Nature Neuroscience、Advanced Science、Biomaterials、Nature Communications、Cell Reports、iScience、Cell Reports Methods等国际学术刊物上。申请与获批7项国家专利
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
