《Cureus》杂志2025年1月12日在线发表美国伯明翰University of Alabama at Birmingham School of Medicine的Roman Travis, Madyson Taylor , Christopher Willey 等撰写的《高危非典型（WHO 2级）脑膜瘤接受立体定向分割放射外科的局部和区域控制评估Assessment of Local and Regional Control in High-Risk Atypical (WHO Grade 2) Meningiomas Receiving Stereotactic Fractionated Radiosurgery》（doi: 10.7759/cureus.77322. ）。
目的
非典型脑膜瘤（AMs）的辅助放射治疗有助于术后局部控制和复发后的抢救。分割立体定向放射外科（FSRT）在这一人群中的作用仍然是一个被积极研究的领域，有许多未解的临床问题。这项单中心回顾性研究评估了FSRT治疗AM的局部控制、边缘控制和毒性。
辅助放疗在非典型脑膜瘤（AMs）治疗中的作用仍然是一个持续争论的话题。虽然最大限度的安全切除是最初的治疗标准，但辅助/补救性放疗的剂量和时间取决于临床因素，包括切除程度、预期寿命和组织学特征。
在次全切除（STR）的病例中，需要高剂量的辅助放疗来达到中度肿瘤控制。例如，在RTOG 0539中，对复发性和次完全切除的AMs的综合分析显示，放射剂量范围为54至60 Gy 的3年无进展生存率为35.7%。在一项复发性AMs的回顾性研究中，既往STR与较差的总生存率（HR = 1.4-10.5）相关。考虑到高复发率和较差的生存率，NCCN建议对STR后的AMs进行辅助放疗。
对于GTR后辅助放疗在AMs中的作用，目前的共识较少。该机构先前的一项回顾性研究报道，单纯GTR后3年AMs局部复发率为30.3%。相比之下，单臂EORTC 22042-26042研究发现，GTR 后接受60 Gy治疗的AMs三年无进展生存率为88.7%，令人印象深刻。在2018年对复发性AM的回顾性研究中，每一轮补救性治疗都与较高的发病率和较低的控制力相关，这可能是由于组织学观察到的日益侵袭性的生长特征所致。虽然这些研究结果表明，先期辅助放疗有潜在的好处，但也有支持延迟放疗的观点，而不是在补救环境中使用它。BN003研究目前正在评估GTR后AMs中辐射的遗漏。
立体定向放射外科（SRS）长期以来被认为是治疗1级脑膜瘤的高效和安全的方法。由于高复发率和毒性，其在高级别脑膜瘤中的应用一直受到限制，通常用于补救性治疗。传统上，高级别肿瘤的治疗采用分割放射治疗，利用大临床靶体积（CTV）边缘外扩来包围可能侵入正常脑实质的肿瘤。虽然对较高级别脑膜瘤中正常脑侵袭增加的担忧是合理的，但重要的是要注意到最近WHOWHO组织分期的变化，许多肿瘤在2007年和2021年从WHO1级升级为2级。考虑到这种分期转移和基于直线加速器（LINAC）系统的分割立体定向放射治疗（FSRT）的使用增加，FSRT作为AMs的治疗选择值得更多关注。回顾性研究表明，FSRT在AM中提供了良好的局部控制，尽管在高风险区域（如视神经区）需要仔细限制剂量。一项回顾性研究发现，单次分割SRS治疗AMs的3+级毒性率高达27.1%。目前在脑转移瘤的研究中，FSRT提供了良好的肿瘤控制，对毒性的关注较少。不幸的是，该技术在AM中的数据仅限于小型回顾性队列，通常包括分割治疗的患者。立体定向技术通常涉及较小的CTV和计划靶体积（PTV）边缘外扩，这就提出了一个问题，即与传统分割治疗中使用的较大体积相比，FSRT是否会导致较高的边缘复发率。
这项单中心回顾性研究考察了FSRT治疗AMs的复发和毒性模式，目的是通过提供有关局部控制和毒性结果的低报数据，帮助医生做出治疗决策。要检查的失效模式包括局部控制，未治疗的腔内复发，以及在2厘米范围内复发，RTOG 0539中使用的最大范围。
本研究的假设是，与历史对照相比，FSRT将提供出色的AMs局部控制，实现低瘤腔失效率，并产生可接受的毒性。
这篇文章之前在2024年9月29日的2024 ASTRO美国放射肿瘤学学会年会上作为海报发表。
方法
2009年至2022年期间，39名WHO2级AM患者通过无边缘外扩无框架体积调强电弧疗法（VMAT）接受了FSRT治疗，剂量为27.5-30 Gy，分5次进行。局部复发定义为MRI或CT上最大横截直径增加20%，符合RECIST标准。瘤腔和边缘复发分别定义为在处方体积之外但在切除瘤腔内或切除瘤腔2厘米内的任何新病变。根据不良事件通用术语标准（CTCAE） v5定义高级别毒性。切除残留肿瘤的放射性坏死被认为是局部失败。
这项回顾性研究包括2009年至2022年在阿拉巴马大学伯明翰分校接受FSRT治疗的所有颅内AMs患者。肿瘤分级基于治疗时有效的Who标准。符合纳入条件的肿瘤最初是根据RTOG 0539对高危脑膜瘤的定义确定的：任何3级GTR或STR后，复发2级GTR或STR后，或新的2级STR后。该分类模式随后被修改，以排除任何组织学为3级的肿瘤，只留下2级的肿瘤。此外，任何先前接受过分割EBRT的肿瘤或GTR后辅助治疗的患者均被排除在研究之外。所有患者在治疗时均有放射影像学证实的大体肿瘤存在。
放射外科治疗
所有放射治疗均采用无框架体积调制电弧治疗（VMAT）， PTV边缘外扩为零。纳入标准需要AM的组织学诊断，FSRT时存在肉眼疾病，FSRT为5分之一，并且先前没有局部放疗。单次分割处理排除在本分析之外。选择FSRT的原因是治疗量大，靠近高危结构，这是医生的偏好。对于复发大于2-3 cm或位于不利区域的患者，首选多次分割式治疗。根据机构实践，CTV包括所有可见的肉眼肿瘤，没有明显的选择性硬脑膜尾体积。在标准分割治疗中，CTV并没有扩展到正常脑组织的边缘外扩。表1提供了靶体积的定义，以供参考。本研究中只有5例患者接受了全瘤腔治疗，全瘤腔治疗的定义是整个切除瘤腔的放射体积与复发总肿瘤体积（GTV）。CTV治疗无PTV切缘。值得注意的是，在研究期间，该中心的做法是对大多数接受GTR的AM患者通常省略放疗。
表1。先前研究脑膜瘤放射治疗的无进展生存期和剂量比较。
STR：次全切除，CTV：临床靶体积，GTV：肿瘤总体积，Gy：灰色，FX：分次，PFA：无进展生存期。
患者使用热塑性面罩固定。计划是通过登记对比增强CT模拟到对比增强MRI。处方剂量的递送没有PTV边缘外扩，因此99%的GTV接受了100%的处方剂量（V100% 99%）。肿瘤在7-14日历天内接受27.5-30 Gy的治疗。使用Varian Edge放射外科（Varian Medical Systems, Inc., Palo Alto， USA）平台或TrueBeam STx （Varian Medical Systems, Inc., Palo Alto， USA）和6自由度治疗床，以2-4个单等中心VMAT弧线给量。在治疗过程中使用光学表面成像来监测患者的体位。
终点和分析
根据RECIST标准，局部复发定义为MRI（或CT，如果MRI有禁忌症）上最大横截直径增加20%，至少有一个体素触及规定的治疗体积或GTR后出现任何新肿瘤。为了评估CTV切缘外扩的作用，边缘复发被定义为在处方体积之外但在切除腔2厘米内的任何新病变。为了评估选择性腔体放疗的影响，腔体复发被定义为在处方体积之外但在切除瘤腔内的任何新病变。在每个病人的基础上确定腔和边缘复发。图1提供了一个患者在没有选择性切除瘤腔（洋红色）的情况下，接受30 Gy治疗的潜在失败分类的例子，分为五次分割（黄色等剂量线）。
图1。CT影像显示肿瘤控制终点。
图1。在放射处方等剂量线内复发被认为是局部复发（绿色箭头），在未治疗的瘤腔内（洋红色体积）复发被认为是腔内失效（白色箭头），在瘤腔（无论治疗）和总肿瘤体积2厘米内复发被认为是边缘失效（红色箭头）。
根据CTCAE v5的定义，高级别毒性被归类为不可逆的3级或任何4级毒性。根据这一定义，如果在医学上没有取得重大突破，诸如新的头痛或癫痫发作等情况就不被认为是高度毒性。如果病理证实存在存活的肿瘤，则对疑似放射性坏死的切除分为局部失败和高度毒性。
使用Kaplan-Meier生存分析估计肿瘤控制率和高级别毒性率。分层变量采用log-rank检验进行比较。所有分析均使用IBM SPSS Statistics for Windows， Version 29(发布于2023年；IBM公司，美国纽约州阿蒙克市)。
结果
26例AMs在次全切除（STR）后治疗，16例在复发的总全切除（GTR）后治疗，5例完全治疗。患者特征包括平均年龄54岁，男性患者20例（51%），ECOG 0-1患者31例（79%）。当地3年防治率为84.0%。较大的肿瘤更容易局部失效（p < 0.001）。2例（5%）患者出现高度毒性，需要切除。三年边缘控制率为92.3%，与STR后治疗的患者相比，GTR后复发肿瘤的失败率略高（p = 0.009）。1例（4%）STR后治疗的肿瘤轻微失败，而4例（33%）GTR复发后治疗的肿瘤轻微失败。未辐照腔体3年控制率为88%。
在2009年至2022年期间，39名患者接受了27.5-30 Gy的剂量，按其AM分为5次分割，并根据治疗时有效的WHO标准进行分级。患者及肿瘤特征详见表2。
表2。评估2级肿瘤患者的人口统计学特征。
STR后、gtr后复发和确诊的AMs分别为26例、16例和5例。这些患者的中位随访时间为32.5个月，范围为3.2-147.5个月。记录每个脑膜瘤的解剖位置，遵循典型的分布，重点是高风险的颅底位置。
估计三年局部肿瘤控制率为84%（图2）。
图2。Kaplan-Meier估计FSRT后所有非典型脑膜瘤在几个月内的局部控制率为84%。
正如预期的那样，较大的肿瘤更容易出现局部失效（p < 0.001）。此外，Ki67% < 10%的患者未观察到局部失效（图3）。
图3。Kaplan-Meier比较Ki67 < 10%和Ki67 < 10%的FSRT分层后AM几个月的局部控制。较低的Ki67肿瘤进展的可能性较小。
2例（5%）患者出现高度毒性，均为症状性放射性坏死，需要切除。边缘控制率，定义为PTV外但切除瘤腔2厘米范围内的控制率，估计三年为92.3%（图4）。
图4。Kaplan-Meier比较GTR术后恢复性复发患者、STR术后辅助治疗患者和确定没有事先切除的患者的失败边缘外扩与治疗体积。STR术后复发肿瘤更有可能轻微失效。
瘤腔控制，定义为切除瘤腔内但治疗体积外没有新肿瘤，对于未接受选择性瘤腔放疗的患者，估计三年时的空腔控制率为88%（图5）。
图5。Kaplan-Meier比较全腔治疗与肉眼残余肿瘤单独治疗患者的腔内复发。
5例肿瘤全部切除空腔，无一例发生空腔或边缘功能失效；然而，这部分肿瘤的随访时间较短，中位随访时间为3.9个月。有趣的是，GTR后治疗状态的复发肿瘤比STR后治疗状态的肿瘤更有可能经历边缘复发（p = 0.009）。只有1例（4%）STR后治疗状态的肿瘤轻微失败，而4例（33%）GTR后治疗状态的肿瘤复发失败。
讨论
在本研究中，接受FSRT（5次27.5-30 Gy）的AMs的高毒性发生率很低。虽然与历史发病率相比有所改善，但局部控制表明可能需要剂量递增和长期随访。复发性肿瘤更容易出现边缘失效；然而，需要进一步的研究来确定哪些患者可能受益于额外的CTV边缘外扩，哪些患者可能受益于较长的分割给量计划。与RTOG 0539中使用的1- 2cm CTV边缘外扩相比，本研究中的CTV更具选择性，仅包括大体肿瘤，很少包括瘤腔边缘。在本研究中，未经治疗的切除瘤腔仍然得到控制，88%的患者在未经治疗的腔内三年无新疾病。尽管在腔内存在大体结节，但这种风险低于先前报道的观察大体切除的AM瘤腔。
立体定向放射外科在局部控制方面有一定的改善。先前的研究表明，单次放射外科治疗AM的5年无进展生存率约为30%-40%。EORTC 22042-26042报道，接受60 Gy辅助放疗的AM GTR患者的三年无进展生存率为88.7%。考虑到我们纳入了高风险复发患者，我们的三年无进展生存率为84%，与这些研究相比更具优势。早期在UCSF用伽玛刀治疗AM的经验发现，仅通过补救性放射外科，73%的患者没有局部复发。在毒性方面，先前已证明，与常规分割相比，单次分割放射外科具有相同的症状性放射性坏死率。在UCSF单次分割补救试验中，20%的患者出现CTCAE级> 3毒性。在本研究中，分割放射外科的高毒性发生率仍然很低。
最近，Gallitto等的一项多中心回顾性分析强调了补救性SRS治疗复发性2级和3级脑膜瘤的安全性和有效性，在108名患者的队列中，3年无进展生存率为57%。他们的研究与我们的研究之间30%的局部对照差异可能是由于Gallitto等的研究中纳入了3级脑膜瘤，因为他们报告的3级组织学的风险比为6.80。这些肿瘤被排除在我们的研究之外。两项研究均发现5%或更低的高度毒性，支持这种治疗方法的安全性。
涉及辐射与AM的使用的几个重要问题仍未得到解答。其中包括GTR后辅助放疗的作用，放射治疗的最佳靶体积，以及如何将PET成像纳入辅助或补救性治疗决策。
在RTOG 0539的基础上，目前有两项研究正在比较辅助辐射与GTR后AM状态的观察。BN003是一项III期前瞻性研究，比较了33次分割59.4 Gy与这些患者的观察结果。ROAM/EORTC-1308研究同样比较了30次分割的60 Gy与完全切除的AM患者的观察结果。虽然这些研究提供了信息，但忽视了放射外科作为辅助治疗的选择。未来的前瞻性研究应在标准分割的基础上检查放射外科，并确定STR疾病辅助治疗的最佳CTV范围，特别是关于选择性瘤腔覆盖。
放射外科的适形性和消融性提出了辅助和补救性放射治疗这些患者的最佳瘤腔边缘外扩问题。在这项研究中，边缘失效率高得令人无法接受，尤其是在复发性肿瘤中。选择包括在CTV中包括整个切除瘤腔或基于PET的靶向。68Ga-DOTATE PET成像通过靶向脑膜瘤优先表达的生长抑素受体，更好地描绘脑膜瘤体积。这种成像可以通过更好地靶向残留疾病来提高放射手术患者的边际失败率，尽管还需要更多的研究。来自俄亥俄州立大学的一个小患者系列通过在近30%的AM切除患者中发现先前隐匿的边缘疾病证明了这一点。这些结果表明，68Ga-DOTATE PET在FSRT靶划定中的潜在益处，从而减少了对正常边缘组织的不必要治疗。
作为一项单中心回顾性研究，我们的研究受到较少患者队列和潜在未知混杂变量的限制。本研究中的一个这样的混杂变量是世卫组织分类的持续演变。一般来说，由于在WHO分类中考虑了更多的分子变量，许多历史上被认为是1级的脑膜瘤现在被分类为2级。这凸显了现代的重要性。
结论
在接受FSRT治疗的AM患者中，高度毒性的发生率很低。局部控制似乎与历史发病率相当，这可能表明可能需要在长期随访中增加剂量。复发性肿瘤更容易发生边缘性失效。需要进一步的研究来确定哪些患者可以从全瘤腔治疗、增加CTV边缘外扩或延长分次剂量计划中获益。更新的影像学研究，包括DOTATATE PET，应该进行探索，以评估靶向准确性的提高是否可以提高预后。
使用分5次的27.5- 30gyFSRT治疗复发性AM似乎是安全的，毒性可接受。需要更多的研究来确定是否应该治疗整个手术瘤腔还是只治疗复发的总体积。FSRT也有希望作为STR后AM治疗的辅助治疗，应该与传统的分割放疗和观察进行比较。BN003研究旨在解决GTR后的观测与分割辐射的问题，但需要更多的研究来解决这种情况下的FSRT。到目前为止，还没有专门针对这些患者进行FSRT的研究。未来的研究应关注局部控制、毒性以及治疗是针对肿瘤总体积还是整个手术瘤腔。最后，将68Ga-DOTATATE PET纳入AM的放射外科研究可能有助于减少边缘治疗的不确定性，潜在地提高残留和复发疾病的检测，并允许较小的治疗体积和较低的毒性，而不影响治愈率。
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