《Practical Radiation Oncology》杂志2025年2月13日在线发表德国、美国、荷兰的Felix Ehret , Archis R Bhandarkar , Michael Chisam ,等撰写的《立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤-放射外科学会基于病例的实践指南。Stereotactic Radiosurgery for Vestibular Schwannoma - A Case-Based Practice Guide from the Radiosurgery Society》（doi: 10.1016/j.prro.2025.01.010. ）。
目的：
前庭神经鞘瘤（Vestibular schwannomas， VS）是颅内最常见的良性神经鞘肿瘤。手术和放疗——尤其是立体定向放射外科（SRS）——是主要的治疗选择。与手术相比，SRS具有良好的局部控制率和良好的安全性，是中小型VS和部分较大肿瘤的主要治疗方法。然而，仔细的治疗计划是必要的，要考虑到患者的偏好、肿瘤的位置和大小、症状和预期的治疗相关毒性。
方法和材料：
选择了四种临床VS情况来说明SRS治疗的使用，包括单侧小的管内VS，带有囊性成分的大的VS，局部肿瘤复发后再程SRS照射，以及神经纤维瘤病2型相关神经鞘瘤病的双侧VS。
结果：
对于大多数VS病例，SRS治疗是一种有效且安全的治疗方式，但需要仔细的治疗计划，并充分了解潜在的局限性和挑战。
结论：
本病例为基础的实践指南旨在提供使用SRS治疗VS的简明概述。我们提出并讨论了四种不同的VS临床情况，以说明陷阱和最佳实践建议。
引言
前庭神经鞘瘤（VS）通常被误称为“听神经瘤”，是最常见的良性颅内神经鞘肿瘤。它们起源于前庭耳蜗神经前庭分支的有髓鞘的雪旺细胞，占桥小脑角所有肿瘤的近80%。近年来，可能由于磁共振成像（MRI）的广泛应用，VS的发病率有所增加，经年龄调整后的年发病率约为每10万人1.5例。VS没有性别优势，主要在40岁以上诊断，发病率随着年龄的增长而不断上升。约5%的病例与神经纤维瘤病2型（NF2）相关神经鞘瘤病有关，神经纤维瘤病2型（NF2）是一种由22号染色体上NF2基因失活改变引起的遗传性疾病，具有双侧VS的病理特征。
发病时的典型症状包括单侧听力损失（约90%）、耳鸣（约60%）和前庭功能紊乱，如失衡或头晕（约60%），其中5%至25%的VS患者是偶然贝诊断出来的。值得注意的是，肿瘤的大小和生长与症状的发生、严重程度或进展没有很好的相关性。考虑到VS的典型位置、明显的对比增强和临床表现，仅MRI影像学诊断被认为是金标准。在手术切除或活检的情况下，组织病理学诊断是基于2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类中描述的特征。目前，有几种治疗VS的方法，包括主动监测、手术切除、常规外放疗和立体定向放射外科（SRS）。每种治疗方法都有其独特的优点和缺点，治疗方式的选择主要基于临床症状、肿瘤的位置、大小和生长速度，以及患者的年龄、合并症和偏好。这篇基于病例的综述旨在为在VS的管理中使用SRS提供实用和简明的指南，提供有关治疗指征、计划和交付、随访以及潜在陷阱的信息。
SRS
使用SRS治疗的潜在适应证范围从小或无症状到大的VS和术后背景下以及补救情况。SRS可以通过各种治疗平台提供，包括伽玛刀（瑞典斯德哥尔摩Elekta AB）、射波刀（美国威斯康星州麦迪逊Accuray, Inc.）、ZAP- X （美国加利福尼亚州圣卡洛斯ZAP Surgical Systems, Inc.）、其他基于LINAC 的技术和质子，使用无框架和基于框架的方法。在任何治疗之前，彻底的体格检查和听力测量的患者剩下的听力功能是必需的。强烈建议对生活质量进行适当和有组织的评估。
VS的诊断应主要基于众所周知的MRI特征，而通常在诊断不确定性较大的病例中保留组织病理学证实。VS的范围和大小通常按Koos分级，分为I级（小的管内肿瘤）、II级（小肿瘤突入桥小脑角，未见接触脑干）、III级（肿瘤占据桥小脑池，未见脑干移位）、IV级（肿瘤伴脑干及颅神经移位）。
治疗选择必须根据肿瘤结构、大小和位置、患者偏好和合并症、生活质量和症状负担量身定制。治疗目的是防止肿瘤进一步生长和症状恶化。一旦多学科治疗团队确定了SRS的治疗指征，就必须获得最佳的影像学来制定治疗计划。这应该包括体积薄层MRI T1和T2加权序列，特别是对比增强T1序列和桥小脑角、内听道和内耳的亚毫米高分辨率T2加权成像，称为稳态干涉（CISS）或采用稳态采集（FIESTA）的快速成像。一旦获得，MRI将与定位的计算机断层扫描（CT）融合，通常进行对比增强，以确保全面的靶标描绘。利用可用的CT和MRI信息绘制总肿瘤体积（GTV）轮廓。计划靶体积（PTV）通常是在没有显微临床靶边缘外扩的情况下创建的。根据机构实践和治疗平台，PTV边缘外扩可考虑达到2mm。然而，治疗设置应旨在避免向GTV添加任何额外的边缘外扩。
在这项工作中，我们使用了AANS、CNS和ASTRO ，先前描述和认可的SRS定义。大多数关于立体定向治疗的数据都是使用单次SRS，也有少数研究报道使用大分割SRS（2至5次分割）。对于单次分割SRS，推荐剂量在11 - 13 Gy之间。最近的肿瘤控制概率模型的每次分割剂量，临床大分割治疗效果（HyTEC）分析建议至少12 Gy的剂量，以实现>90%的长期局部控制。对于大分割的SRS，常见和最确定的剂量概念包括3 x 6 Gy和5 x 5 Gy。SRS的处方等剂量线取决于治疗平台和期望的剂量异质性，通常在50%（伽玛刀，ZAP-X）， 60 - 80%（射波刀）和70 - 90%（其他直线加速器）之间。表1总结了常见的剂量概念和各自的参考文献。
根据现有的数据，没有明确的证据表明大分割SRS治疗优于单次治疗，但当这可能是一个相当大的问题时，它提供了固有的正常组织保留，例如，肿瘤大小较大，先前不相关的辐射照射部位。正如大量已发表的研究所强调的那样，SRS已在大多数治疗中心使用。已经描述了质子SRS的使用，但由于缺乏可用的数据，其作用无法充分定义，并且通常受到当前商业系统中不常见的立体定向固定的限制。
鉴于VS的位置，SRS必须高度适形，以避免邻近的危及器官（OARs），如脑干和耳蜗。考虑到已报道的SRS治疗剂量约束，在制定治疗计划时必须划定OARs。一些研究报道了耳蜗受照剂量来评估SRS后听力保留的可能性。一般来说，耳蜗的最大和平均受照剂量应尽可能低。SRS治疗的平均耳蜗受照剂量为4 Gy或更低似乎更可取。大多数治疗中心优先考虑肿瘤覆盖范围，并将这些OARs限制作为次要计划考虑因素。表2总结了常用的OAR最大剂量约束。
表2：危及器官的剂量约束。
大多数治疗中心优先考虑肿瘤覆盖范围，并将这些OAR约束作为次要计划考虑因素。然而，一般建议将最大和平均剂量保持在合理可行的最低水平。建议单次SRS的平均剂量为4 Gy或更少，大分割SRS的相应剂量可增加治疗后听力保留的机会。
AAPM =美国医学物理学家协会，
TG=工作组
SRS治疗通常耐受性良好，听力保存率约为40%至80%，主要受治疗时的听力能力、耳蜗剂量和随访时间的影响。立体定向治疗前良好至优异的听力可能有助于立体定向治疗后获得长期可用的听力。面神经和三叉神经的保存率分别大致在95% ~ 100%，80% ~ 100%之间。最近的一项随机对照试验比较了SRS与主动监测的中小型VS，结果表明，在4年终点时，两组治疗组的逐渐听力损失相同。主要终点是试验结束时肿瘤体积与基线的比值，即肿瘤控制，SRS治疗组的肿瘤控制占优。值得注意的是，26项次要结果中有25项没有差异，包括但不限于耳鸣、头晕、面神经功能和生活质量指标。
SRS治疗后极为罕见的并发症包括脑积水、放射性肿瘤、恶性转化和瘤内出血。短暂性肿胀，即假性进展，在放射外科治疗后很常见，约30%的病例发生，通常在治疗后24个月内，不应被错误地解释为局部肿瘤进展。值得注意的是，放射外科的延迟反应可能在3年或更长时间后发生，这强调了仔细评估的必要性。为了明确确认治疗失败，有必要进行连续影像学检查和持续的症状评估。
随访通常包括体格检查、MRI和听力学的连续病史，并应终生随访。治疗后的MRI检查间隔仍然是一个活跃的讨论领域，目前的指南建议在治疗后的第一年每6个月检查一次，5年后每年检查一次，10年后每两年检查一次，然后每5年检查一次。时间间隔可根据肿瘤的初始大小和生长速度进行调整。
病例讨论
A病例
患者A是一名60岁的女性幼儿园工作人员，她表现有六个月的左耳听力下降，耳鸣，偶尔保持平衡困难。MRI显示左侧内耳道小的病灶增强，与VS一致（图1A和1B）。听力测量显示轻度至中度左侧听力丧失，而对侧听力保持正常。在与多学科团队讨论治疗方案后，建议继续进行SRS治疗以解决肿瘤控制，现有症状和听力功能的保护。GTV的轮廓勾画没有额外的边缘外扩来创建PTV。在50%等剂量线上处方12.5 Gy的剂量（图1A和1B）。SRS治疗后的过程是平静的，听力保持稳定，没有进一步的损失。两年后的监测成像显示肿瘤大小缩小了约50%，并继续定期随访（图1C和1D）。
图1A和1B。治疗方案，GTV接受12.5 Gy处方按50%等剂量线，用黄色突出显示。25%等剂量线用绿色表示。图1C和1D。2年后MRI显示部分缓解。
单侧VS是最常见的表现，可以显著影响患者的生活质量。对于没有任何肿块占位效应的小的无症状肿瘤，连续影像学观察是一种合适的选择。这种保守方法特别适用于老年患者或有明显合并症的患者，在这些患者中，潜在的干预风险可能大于获益。
VS最常见的症状包括听力丧失、眩晕、耳鸣和失衡。对于表现出这些症状的小而有症状的肿瘤患者，通常建议积极使用SRS治疗，而不是观察。
SRS治疗有效地限制了肿瘤的进一步生长。根据目前欧洲神经肿瘤学协会（EANO）的指导方针，SRS比手术更适合这些病例，因为它更有可能保留听力，而且面神经麻痹的风险更低。
5年后，SRS治疗的听力保存率为41% ~ 79%，面神经保存率为95% ~ 100%，三叉神经保存率为79% ~ 99%[13]。这些结果使SRS成为较小肿瘤患者的一个令人信服的选择，因为它在听力和其他颅神经结果方面实现了出色的肿瘤控制，可与主动监测相媲美，最近的V-REX试验证明了这一点。处方剂量11至13Gy一直显示出良好的效果。虽然缺乏大规模的当代随机对照，但非随机对照研究显示了可比较的局部控制率。一般情况下，对于较小的肿瘤，首选单次分割治疗，而对于较大的肿瘤或位于脑干附近的肿瘤，即Koos III/IV级，则使用大分割SRS。此外，一些机构历来更喜欢大分割治疗。
B病例
患者B是一名77岁的女性，表现为右侧听力丧失和平衡困难。MRI示右侧Koos级IV级伴囊性成分，最大直径1.9 cm。她当时更喜欢连续成像而不是治疗。然而，一年后，随访影像显示肿瘤生长，最大肿瘤直径达到2.6 cm，促使治疗。由于相当大的VS范围和囊性结构，她接受了25 Gy分5次的大分割SRS治疗（图2A和2B）。SRS后6个月的第一次随访扫描显示肿瘤大小略有减小。然而，在第一次MRI随访6周后，患者出现平衡困难恶化，新的MRI显示肿块大小增加（图2C）。她还出现过右侧面部痉挛。4个月后，随访影像显示随着时间的推移，肿瘤体积持续减小，最终导致SRS治疗后5年肿瘤体积显著减小（图2D）。患者仍表现出中度步态不稳和右侧听力丧失，无其他晚期毒性。
图2 a。治疗计划。患者接受25 Gy分5次大分割SRS，按57%等剂量线处方。GTV为7.5 cc，没有在GTV上添加边缘外扩来创建PTV。图2 b。SRS治疗时的MRI。图2 c。SRS治疗后7个月的MRI显示肿瘤体积轻微增大。图2 d。SRS治疗后5年的随访成像显示了良好的收缩和反应。
与较小肿瘤的治疗选择类似，较大肿瘤的患者也可以根据临床表现、影像学表现和合并症，采用切除、SRS或常规分次放疗。一般来说，出现症状性肿块占位效应的较大肿瘤患者最好首先进行手术治疗，这样可以立即缓解肿瘤。然而，对于没有肿块占位效应的大VS，尚不清楚理想的治疗方法，因为手术和放射外科治疗都能提供适当的局部控制率。在这种情况下，SRS治疗是一种治疗选择，以较少的侵袭性替代手术或那些认为不适合手术切除的患者。此外，外科手术和辅助放射外科的结合可能会产生特定的好处，例如在保留颅神经功能的同时去除肿块占位效应。
现有的证据主要局限于回顾性研究，在解释报道的结果时应予以考虑。然而，SRS治疗后大VS的治疗结果大多是有利的。例如，一项单中心研究报道了大的VS的SRS，定义为一个管外最大直径中3 - 4cm的肿瘤。在这个中位随访时间为36个月的队列中，22例治疗前听力正常的患者，局部控制率为87%，听力正常保存率为82%。三叉神经感觉毒性和面部虚弱的发生率较低，分别为6%和2%。作者得出结论，SRS也是较大VS的合理选择。
另一项研究更多地阐明了放射外科在治疗大VS中的作用，这是一项来自10个机构的627名患者的多中心研究，该研究评估了中位肿瘤体积为8.7 cc的Koos IV级肿瘤的SRS治疗结果。3年时，局部肿瘤控制率约为94%，中位剂量为12 Gy。术后10年面神经功能保存或改善率均在90%以上。值得注意的是，面部神经病变在13 Gy或较高剂量时增加。相应的3年可使用的听力保留率约为78%，5年和10年分别约为65%和45%。SRS也被证明是老年患者的一种有效和安全的治疗选择，即≥65岁，患有Koos IV级 VS，没有严重或危及生命的症状。一项针对150例Koos IV级患者的回顾性多中心研究显示，在SRS治疗中位剂量为12 Gy的5年随访中，肿瘤控制率超过95%，面神经保存率或改善率超过95%，可用听力保存近70%。
患者B还强调了VS的一个亚组，即囊性VS，这些肿瘤被认为更容易快速扩张。因此，干预通常优于观察，因为这些患者的临床过程可能难以预测。囊性神经鞘瘤在VS中的比例是可变的，在一些研究中高达50%，而大多数数据支持10%左右的比例。从历史上看，考虑到潜在的不可预测的生长，手术通常是首选的囊肿VS。然而，一些报道显示SRS治疗后的良好结果。例如，一项对246例接受SRS治疗的囊性VS患者的6项研究的荟萃分析显示，局部控制率>90%，中位或平均随访时间为49.7至150个月。最初的反应性扩张，在囊性肿瘤中更为明显，似乎并不会降低总体的高肿瘤控制率。
综上所述，对于较大的VS，可以考虑手术和立体定向放疗，而对于出现肿块占位效应的较大肿瘤，首选手术。SRS放射外科治疗即使对大肿瘤也有很高的局部控制率。同样，囊性VS的单次和大分割SRS似乎是可行的治疗选择，控制率相当。减少分割SRS的决定主要基于减少毒性风险的放射生物学原理，并尊重OARs的剂量限制，特别是在治疗大VS时。关于减少分割SRS，通常使用3次18 Gy和5次25 Gy的方案（表1）。
表1。常见和既定的SRS剂量概念。
根据治疗平台和所需剂量的异质性。
C病例
患者C为57岁女性，有眩晕伴恶心病史。脑MRI示侧桥小脑角轴外边界清晰的肿块，均匀增强，侵袭内耳道。这些影像学结果与Koos II级VS一致，她最初通过神经外科评估并决定进行监测。一年后，连续MRI证实病变大小增加。当时，听力测量显示听力损失很小。病人否认有耳鸣和任何敏感性变化或面部肌肉无力。她接受了基于框架的SRS治疗，伽玛刀处方剂量12 Gy按50%等剂量线（图3A）。治疗后一切顺利，她的听力损失很小，眩晕发作的频率也减少了。未报告新的症状。
对患者进行了体格检查、连续MRI检查和体积测量。在每次连续影像学扫描中，肿瘤大小渐进式增加，推定为假性进展，无临床影响（图4）。由于肿瘤在治疗后持续扩大3年，怀疑是真正的局部复发，并讨论了手术治疗与重复SRS治疗作为补助性治疗选择，一致同意再程照射。她接受了50%等剂量线的11Gy剂量（图3B）。患者在治疗后出现头痛，但短期类固醇治疗成功地控制了头痛。她没有出现任何恶化或新的症状，随后肿瘤体积减小。
图3。治疗计划。患者按50%等剂量线（黄色）接受12 Gy的SRS治疗。图3 b。11 Gy的再程照射治疗计划规定为50%等剂量线。第一个治疗靶标用浅蓝色表示。黄线表示第二次治疗的等剂量线，绿线表示4.5 Gy剂量。耳蜗用红色标出。
图4。患者c的体积评估。第一次SRS治疗时开始随访。连续影像学显示治疗后第一年出现假性进展。由于肿瘤体积持续增大，被归类为真正的局部复发，患者在36个月后再次接受SRS照射，在重新SRS治疗后3个月肿瘤体积减小。
该病例突出了与VS治疗相关的两个重要主题，即假性进展和局部肿瘤复发的再程照射。大约30%的病例中可以观察到的假性进展的特点是放射外科治疗后肿瘤体积暂时增加，随后减少。各种研究报告的假性进展发生率从13.8%到77%不等，体积变化甚至可以是原始肿瘤大小的两倍以上。假性进展似乎在实性比囊性VS更常见。值得注意的是，假性进展可能会大大延迟，因此在可疑病例中进行连续和彻底的体积评估非常重要，成像间隔取决于观察到的动态。因此，评估真正的局部肿瘤进展，即治疗失败，是至关重要的。症状的进展、生长动态、假性进展的发生以及治疗后的时间都必须考虑在内，直到建议进行补救性治疗。考虑到在SRS治疗后的前24个月增大的肿瘤假性进展的可能性很高，在这段时间内必须特别仔细地考虑再程照射的决定。对比增强MRI以外的成像技术和序列，如表观扩散系数和正电子发射断层扫描，可能在指导治疗决策方面发挥作用，但仍然存在相当大的局限性。值得注意的是，除了假性进展外，SRS治疗后MRI上短暂或持续的中央对比增强减弱或缺失也很常见，应予以预测。
再程照射是VS的补救性治疗选择。一项包括8项研究194例患者的荟萃分析显示，2.2%接受重复SRS系列治疗的患者在初次治疗后约51个月获得补救性SRS治疗。虽然大多数患者接受的剂量与最初SRS治疗时的剂量相似，但再治疗剂量的决定应考虑到OARs的累积剂量、患者的症状和对颅神经的风险。尽管人们努力将辐射相关的毒性降到最低，但脑神经和耳蜗是受影响最大的结构，54.3%的患者出现听力损失，9.9%的患者出现三叉神经麻木，4.3%的患者出现新的或加重的面瘫。大多数肿瘤倾向于呈现体积减小（54.4%），其次是体积稳定（29.6%）和进一步的肿瘤进展（16.1%），强调了再程照射的潜在疗效。虽然罕见，但第三次SRS治疗是可行的。然而，关于第三个疗程SRS治疗后的结果和毒性的文献非常有限。因此，每个病例都应仔细评估和计划，并考虑潜在的毒性。第三个疗程放疗的决定应基于强调的建议，以确认真正的局部肿瘤进展，排除假性进展。最后，考虑到潜在的放射生物学原理，大分割SRS治疗可能是一种再程照射选择，以降低治疗相关毒性的风险。
病例D
患者D是一名57岁的女性，患有NF2，表现为左侧面部感觉异常和面神经麻痹，左眼不完全闭合。此外，听力测量显示左侧听力丧失。MRI显示双侧VS.分阶段SRS照射两个病变，首先选择左侧VS，然后一年后选择右侧VS，她接受了13 Gy的两个神经鞘瘤（图5A和5B）。SRS治疗因耳鸣、平衡恶化和听力损失而变得复杂。用几个疗程的类固醇和贝伐单抗治疗可以改善症状。最近的听力测定显示她右侧耳聋，左侧听力稳定下降。
图5A。右侧VS治疗方案.图5B。左侧VS的治疗方案.
与散发性VS相比，NF2相关VS的自然史具有明显不同的生长速度和模式。对NF2患者的多项纵向研究发现，NF2相关VS具有快速生长和相对静止交替的跃增模式。一项对17例NF2患者（包括15例NF2相关VS）进行生长模式分析的研究表明，46.7%的肿瘤呈跳跃式生长模式，平均静止期约为3年。研究中观察到的其他生长模式包括40%的NF2相关VS呈指数增长，其余13.3%呈线性增长。在另一项对52例NF2患者合并29例NF2相关VS的研究中，作者发现44.8%的VS呈跃增模式，31.0%呈线性增长模式，13.8%呈指数增长模式。因此，考虑到肿瘤的早期生长，必须对患者的医疗进行相应的调整。
目前EANO关于VS诊断和治疗的指南讨论了NF2相关的VS管理的这些细节。推荐的治疗方法包括手术或放射外科手术，在某些情况下，如双侧VS明显的脑干压迫，NF2相关VS的影像学检查应比散发性神经鞘瘤更频繁，即每6至12个月进行一次。
鉴于再程治疗的可能性很大，必须仔细选择救助治疗方式。应基于患者的年龄、合并症、其他NF2相关肿瘤的负担、既往治疗、症状和肿瘤大小。此外，前瞻性研究支持考虑联合使用贝伐单抗和布加替尼。然而，一些研究已经证明了SRS在NF2相关VS中实现局部肿瘤控制的安全性和有效性。一项荟萃分析结合了16项研究，调查了SRS在NF2相关VS中的结果，包括589例患者，750例NF2相关VS，平均随访62.5个月。平均剂量为13.2 Gy，达到89%的局部总体控制率，定义为肿瘤体积增加不超过10%。虽然这种局部控制率是有利的，但治疗后经常观察到听力损失和颅神经毒性增加，这突出了NF2相关VS治疗的挑战。值得注意的是，发病率的增加也可能与疾病进展有关，可能并不总是与SRS直接相关。
放射外科治疗NF2相关肿瘤引发了另一个重要话题，即肿瘤恶性转化的潜在风险增加。大量随访的大型多中心研究得出了混合证据。在一项汇总了来自12家机构数据的分析中，267例328例NF2相关VS患者接受SRS治疗，中位随访59个月，无恶性转化。在英国一项针对1345例NF2的独立国家研究中，比较了266例接受不同类型放疗的患者与未接受相应放疗的NF2患者之间恶性进展的风险。他们发现，在VS队列中，20年恶性进展的累积风险为4.89%。因此，在治疗决策过程中必须考虑和解决潜在的恶性转化风险。
结论
SRS用于治疗VS已有几十年的历史，在显示良好安全性的同时，取得了良好的局部控制率。然而，仔细的治疗计划是至关重要的，要考虑到患者的偏好、肿瘤位置、肿瘤大小、症状和预期的治疗相关发病率。
本指南以病例为基础，介绍、回顾并讨论了涉及该肿瘤实体的四种临床情况，以突出SRS治疗的陷阱和最佳实践建议。该领域未来的研究可能集中在单次和大分割SRS的潜在结果差异、再照射的作用、进一步的药物开发以及其他方法来保持受影响患者的生活质量和颅神经功能。
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