《Advances in Radiation Oncology》杂志2025年1月30日在线发表美国纽约Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell, Hempstead,的Sanjeev Sreenivasan , Salem Najjar , Daniel Ma ,等撰写的《探讨放射外科治疗非典型脑膜瘤的作用：解决高危患者局部控制欠佳的问题Exploring the Role of Radiosurgery for Atypical Meningiomas: Addressing Suboptimal Local Control in High-Risk Patients》（doi: 10.1016/j.adro.2024.101709. ）。
目的：
尽管最近在治疗非典型脑膜瘤方面取得了进展，但高危患者的控制率仍然不理想。立体定向放射外科（SRS）提供了一种低毒性的改善局部控制（LC）的能力。然而，可用的数据有限。我们的目的是对诊断为高风险非典型脑膜瘤并接受SRS治疗的连续队列患者进行全面回顾，无论是单次SRS还是大分割SRS (hf-SRS)，并评估LC率（LCR），特别强调治疗失败的模式。
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，在2022年美国约有37,020例。虽然大多数脑膜瘤是良性的（世界卫生组织[WHO] 1级），具有良好的长期预后，但非典型（WHO分级2级）和间变性（WHO分级3级）脑膜瘤表现出独特的临床行为，其特点是进袭性强，治疗失败频繁，肿瘤进展导致死亡的风险较高。
由于高级别脑膜瘤相对罕见，现有数据主要来自回顾性评价。虽然初步手术后复发风险很大，但对于最佳辅助治疗策略仍缺乏共识。为了解决这一差距，放射治疗肿瘤组（RTOG） 0539试验成为解决这一问题的第一个前瞻性努力。
在RTOG 0539试验中，根据肿瘤分级、切除程度和复发疾病等因素将患者分为危险组。相应的，应用已建立的辅助算法。高风险患者，定义为经次全切除的WHO2级脑膜瘤、复发的WHO2级脑膜瘤或任何3级脑膜瘤，接受剂量递增的调强放疗（RT）。处方剂量为60Gy至1厘米边缘外扩，54Gy至2厘米边缘外扩。该方法报告的3年局部控制率（LC）为68.9%，总生存率（OS）为78.6%，与历史对照组相比，显示出良好的结果。然而，尽管有这些有希望的结果，关于次优LCR的担忧仍然存在。
立体定向放射外科（SRS）是一种已被探索的改善LC的技术。探讨其在高级别脑膜瘤患者中的作用的数据是基于有限的回顾性研究，文献中报道的5年无进展生存率（PFS）从20%到64.4%不等。 SRS的失败模式似乎与分割放疗不同。虽然分割放疗后最常见的失败模式是在辐射范围内（在RTOG 0539试验中，高风险组中为92.9%），但SRS治疗后复发的主要模式似乎是在处方剂量的边缘。这一观察结果表明，在高剂量区域较少发生失败，而更常发生在野的边缘，可能是因为治疗过度适形或剂量急剧下降的区域，而剂量可能较低。
在这项研究中，我们根据RTOG 0539试验分层，介绍了一组高危WHO2级脑膜瘤患者的结果，这些患者接受单次分割SRS （sf-SRS）或大分割SRS （hf-SRS）治疗。我们的主要重点是评估控制率，并在确实出现局部或边缘性失败的患者中，评估可能与此类治疗失败相关的临床和剂量学参数。
方法和材料：
我们确定了2014年至2021年间在单一医疗机构连续诊断为高危世界卫生组织2级脑膜瘤并接受SRS治疗的患者。高危脑膜瘤被定义为初始大体全切除后的残留疾病或复发。分析随访数据以评估LCR和治疗失败模式。我们将局部失败定义为肿瘤在处方等剂量线内复发，边缘失败定义为在处方等剂量线外5毫米内复发，远处/局部失败定义为在处方等剂量线外5毫米但在手术瘤腔内2厘米内复发。
这项研究是在机构伦理审查委员会的批准下进行的，由于其回顾性，患者同意被放弃，遵循我们的机构指南。我们回顾性地确定并回顾了2014年至2021年间在我们的机构数据库中治疗的颅内非典型脑膜瘤（WHO 2级）患者。为了确保一致性并关注高危病例，我们排除了既往有颅脑放疗史或神经纤维瘤病的患者。
本研究纳入的所有患者均符合RTOG 0539试验定义的高危标准我们收集了全面的临床数据，包括患者的年龄、性别、民族和种族等人口统计数据。记录前处理的临床过程和病变特征，包括肿瘤的位置、肿瘤的体积、既往的大体/次全切除以及与关键结构的接近程度。
患者于2014-2017年使用Leksell Perfexion型伽玛刀， 2018年之后使用LeksellICON 型伽玛刀（Elekta AB）。在2018年之前，患者只接受sf-SRS，而在2018年之后，他们分3到5次接受sf-SRS或hf-SRS。治疗技术的确定由治疗医师自行决定。通常，在治疗1周内获得治疗计划磁共振成像（MRI）。靶向技术包括单独治疗残余/复发脑膜瘤或手术腔加残余/复发脑膜瘤，不使用计划靶体积（PTV）扩张。
为了评估肿瘤控制和治疗相关的副作用，我们使用了患者的临床和放射影像学数据。我们认为间隔期MRI显示任何残留肿瘤沿任何维度的间隔生长≥20%或新肿瘤的存在作为肿瘤进展的指示。将代表性MRI输入Leksell GammaPlan系统，并与治疗计划MRI融合以进行进一步审查。进展部位进一步分类为局部，定义为在处方等剂量线内的肿瘤复发；边缘性，特点是复发在处方等剂量线之外，但在5毫米范围内；肿瘤生长超过处方等剂量线5毫米被归类为远处失败。在整个未靶向手术瘤腔治疗的患者中，根据其与手术瘤腔的接近程度进一步分类远处失败。随访时间从放射外科日期计算到最后一次门诊随访或死亡日期。
统计分析
所有统计分析均使用SPSS 28 （IBM Corp .）进行。这项研究的主要终点是3年的LC，次要终点包括作为失败模式的OS。控制率是通过考虑局部或边缘衰竭的患者来计算的。采用Kaplan-Meier曲线计算指定3年时间点的LC、OS和PFS。进一步的统计分析，如亚组分析和Cox比例风险模型，探讨潜在的预后因素及其与研究终点的关系。本分析旨在对影响治疗结果的因素提供更深入的了解。适当的统计检验，如卡方检验、Fisher精确检验和log-rank检验，可用来评估观察到的差异和关联的显著性。p值< 0.05有统计学意义。多因素logistic回归与独立参数，如年龄，性别，靶技术，SRS的意图，病变PTV，脑膜瘤的位置，分次数，适形性指数，每个病变剂量，病变进展类型，被用来确定疾病进展，OS和无病生存的显著预测因子。
结果：
我们在25例患者中发现45个病理证实的不典型脑膜瘤。33例接受单次SRS， 12例接受大分割SRS。中位随访为36个月（范围2-86个月）。3年LCR为84.6%，总生存率为96.0%。4例患者共7个肿瘤治疗失败。失败是局部的（3例患者和3个病变）或边缘的（3例患者和4个病变）。接受hf-SRS治疗的患者没有表现出局部、边缘或远处的失败。
病人的特点
我们在25例术后接受SRS治疗的患者中确定了45例高危WHO2级脑膜瘤，这些患者之前没有接受过RT。放射外科治疗时的中位年龄为63岁（范围，33-87岁）（表1）。11例患者在次全切除术（STR）后接受了辅助SRS，占12例脑膜瘤。我们治疗了14例复发患者，其中包括33例脑膜瘤。其中2例患者在SRS前有复发性STR。
表1。25例接受立体定向放射外科治疗非典型脑膜瘤患者的人口学特征。
病变特征及治疗细节
治疗的脑膜瘤最常见的位置是凸面（46.7%），其次是矢状旁/镰状旁（37.8%）和颅底（13.3%）（表2）。大多数病变（n = 33, 73%）采用sf-SRS治疗，其余27% （n = 12）病变采用hf-SRS治疗。sf-SRS的中位剂量为16 Gy（范围，12-18 Gy），而hf-SRS的中位剂量为25 Gy（范围，21-27.5 Gy），分3次或5次给量。治疗靶标为35个病灶的残留病变，10个病灶的手术瘤腔加残留病变。
表2。立体定向放射外科（SRS）治疗脑膜瘤的细节及其治疗特点。
病人的结果
整个队列的中位随访时间为36个月（范围2-86个月）。93.5%的病变（n = 43, 23例患者）中位随访时间为6个月。3年LCR为84.6%，3年OS为96.0%（图3）。
图3。Kaplan-Meier曲线显示整个队列的3年(A)无进展生存期和(B)无复发生存期。
总共有3例脑膜瘤有疾病进展，其失败是局部的（图1），定义为在处方等剂量线内（表3）。另外有4例脑膜瘤发生边缘性失败（图2），定义为在处方等剂量线外但在5mm内。针对手术瘤腔和残留病变（sf-伽玛刀放射外科[GKRS] n = 5, hf-GKRS n = 7）或接受hf-GKRS治疗的患者均未见失败。处方剂量（P = 0.23）与失败无关。
图1。具有代表性的磁共振成像（MRI）图像说明局部失效的模式。(A)治疗前图像（冠状面）显示恶性脑膜瘤，呈50%等剂量线。(B)冠状面治疗后随访图像显示局部失败。(C)治疗前图像（矢状面）显示整个病变周围50%等剂量线。(D)治疗后随访图像矢状面显示局部失败。
表3。放疗后患者失败模式的特点。
图2。具有代表性的磁共振成像（MRI）图像显示立体定向放射外科（SRS）后边缘失效的模式。(A) MRI轴位图显示顶叶凸面病灶周围50%等剂量线，(B)治疗后随访MRI图像显示等剂量线5 mm内边缘失效。
多变量logistic回归分析未发现OS、PFS、疾病进展等因变量与年龄、性别、靶技术、SRS目的、病变PTV、脑膜瘤位置、分次、适形性指数、每个病变剂量、病变进展类型等自变量之间存在显著相关性。一个合理的原因可能是我们的队列中只有一小部分患者。
毒性
患者对Sf-SRS和hf-SRS均有良好的耐受性。在sf-SRS组中，1名患者制定了不良事件的通用术语标准，二级癫痫发作和严重顽固性头痛。她住院治疗，需要使用类固醇和长期抗癫痫药物。患者在治疗后28个月病情恶化并死亡。在hf-SRS组中，1例患者出现短暂的2级头晕和2级癫痫发作，需要使用类固醇和抗癫痫药物。治疗1年后，患者恢复到基线水平，停用抗癫痫药物。
讨论：
在这项研究中，我们调查了连续接受SRS治疗的高危脑膜瘤患者，以评估LC、毒性和失败模式，目的是将我们的研究结果与已发表的数据进行比较，并评估这种治疗策略的可行性。
目前的SRS文献给出了不同的结果，一些研究表明结果与传统RT相似，而另一些则暗示控制率可能较低。在我们的研究中，与RTOG 0539试验高风险队列相比，接受sf-RS或大分割SRS治疗的患者表现良好，并且表现出可接受的毒性特征。我们的数据显示，3年LCR为84.6%，超过了RTOG 0539研究报告的68.9%的3年LCR。值得注意的是，我们的研究仅包括高风险的2级脑膜瘤，而RTOG 0539试验中40%的患者表现为新生或复发的WHO 3级脑膜瘤。然而，两项研究之间控制率的差异不太可能反映患者群体的差异，因为RTOG 0539试验的事后分析表明，与复发的2级患者相比，初始3级患者表现出更好的PFS、OS和进展时间此外，我们的3年PFS为77.6%，与SRS文献相比非常有利。Kowalchuk等发表了一项多中心回顾性研究，显示了非典型脑膜瘤SRS治疗后的结果，代表了我们所知的当代最大的经验。他们报告了在12家机构接受治疗的233名患者的结果，其中21%的患者先前接受过RT治疗。他们报告的3年PFS为53.9%，49%的患者在中位18.5个月时出现肿瘤进展，与RTOG 0539试验相似。该研究进一步提出了预后良好组，包括既往无放疗，年龄在50岁至50岁之间，年龄<50岁时，治疗体积< 11.5 cc的患者。预后良好组的3年PFS为63.1%，而预后不良组为41.9%。在我们的研究中，既往接受过放疗的患者被排除在外，这表明这是一个更有利的患者队列。我们也倾向于使用更高的边际剂量（平均剂量16 Gy），并在27%的治疗病变中使用hf-SRS。
虽然这些数据表明SRS可能是高风险非典型脑膜瘤患者的一种合适的治疗方法，但仍有一些未解决的问题需要进一步研究。
首先，SRS具有剂量递增（较高的相对生物有效剂量）的潜力，并且能够利用放射生物学特性克服辐射抵抗性并提供LC。剂量递增可以改善LC的原理已经通过分割RT建立。Schuring-Pereira等报道，当处方生物效应剂量≥60 Gy时，野内复发率从50%降低到21%。最近，Zeng等报道了与标准剂量队列相比，WHO 2级或3级脑膜瘤患者连续接受剂量递增的放射治疗（2-Gy分割的>66 Gy当量剂量）。尽管高剂量组是高危组，但高剂量组报告的3年PFS为78.9%，而标准剂量组为57.2%。虽然尚未确定SRS治疗的最佳剂量，但一些研究表明，较高的剂量可能会改善LC。Attia等认为，剂量> ~ 14Gy以及较低的适形性指数与肿瘤控制的改善有关，而Hanakita等报道，边缘剂量> ~ 18Gy与较好的结果相关。Kano等报道，边际剂量超过20 Gy的2级脑膜瘤的5年PFS为63.1%，而< 20 Gy的患者为29.4%。在我们的研究中，SRS的中位剂量为16 Gy。除3例脑膜瘤外，其余均为LC。这表明对处方剂量的放射抵抗性可能与脑膜瘤之间的生物学差异有关，值得进一步探讨最佳剂量可能是疾病体积和肿瘤生物学特性（如遗传谱和/或增殖指数）的函数，这似乎是合理的。
另一种用SRS实现剂量递增的技术是大分割SRS。新出现的数据表明，与sf-SRS相比，hf-SRS具有良好的肿瘤体积LC，较低的毒性发生率和症状性脑水肿，这可能允许进一步安全地增加剂量。23,24,25,26本研究中hf-SRS的中位剂量为25 Gy，分5次，我们已经开始将剂量增加到27.5至30 Gy，分5次。我们没有观察到采用这种方法治疗的12例患者出现任何局部失败。然而，需要更多的数据来观察大分割SRS的控制率以及使用这些技术增加剂量的作用和必要性。我们相信hf-SRS在治疗高级别病变患者中可能是有利的，因为高剂量/分割的累积效应是基于促进肿瘤细胞再氧化和积累亚致死DNA损伤的原理。Marchetti等显示，在24例接受多次放射外科治疗的患者中，仅考虑内野进展的3年PFS为86%，LC为92%。Simonetti等证明了PFS与辅助SRS在高级别脑膜瘤大体全切除术后的有益效果。
第二个要考虑的变量是靶区勾画，特别是SRS治疗野内的靶体积。传统的放射外科体积包括没有边缘外扩的总肿瘤体积，而分割放射外科体积通常包括延伸超过1cm的硬脑膜边缘。以前SRS数据集的低控制率可能反映了对微观疾病的覆盖不足。先前的SRS研究已经确定，边缘失败是SRS治疗后复发的常见模式。Attia等报道，将边缘扩大8至10毫米可能导致80%的靶区缺失。基于这些数据，我们在使用SRS技术时使用了更大的治疗体积。我们认为，在使用SRS治疗时，应考虑至少在邻近硬脑膜上覆盖3至5毫米的临床靶体积。这是基于治疗硬脑膜尾区任何存活肿瘤的理念，从而防止边缘复发。我们还将68镓DOTATATE正电子发射断层扫描（PET） （DOTATATE-PET）成像纳入到我们的治疗计划算法中，以帮助我们更好地描绘肿瘤，并实现更准确的勾画精度。
这种做法是基于先前的研究表明，使用PET扫描准确描绘肿瘤可减少50%的PTV，并反映在最近的神经肿瘤学工作组反应评估指南中，该指南推荐DOTATE-PET成像用于脑膜瘤的RT计划。
第三个需要考虑的变量是靶体积是否应该包括可见病变±临近硬脑膜，还是包括整个手术瘤腔。在STR治疗后的辅助治疗中，我们目前的策略通常是覆盖整个手术腔，通常采用hf-SRS入路而不是sf-SRS入路这种方法是RTOG和欧洲癌症研究和治疗组织最近发表的数据的合理延伸，这些数据提倡在全切除后对整个手术瘤腔进行辅助治疗。对于术后3年局部失效的患者，我们通常会用DOTATE -PET扫描成像，如果确认是孤立性失效，我们将单独治疗复发肿瘤。
局限性
我们的研究和大多数单中心的回顾性研究一样是有限的。虽然我们的患者数量很少，随访时间也很短，但我们能够分析并提供关于治疗反应和失败的详细的患者水平数据。就患者数量而言，我们的患者群体可能不像更大的多中心数据库，但我们能够严格规范治疗模式和随访间隔，以取得显著的结果。较长的后续持续时间将使项目控制率更接近实际情况。因此，我们的结果反映了在类似患者的更大规模的前瞻性研究中看到的结果。此外，由于许多复发是通过MRI诊断的，而不是通过手术切除，因此不可能通过病理证实真正的进展与放射性坏死。在以前的研究中，DOTATE -PET成像也被作为SRS成像的常规组成部分在我们的队列中，大多数患者无法获得Ki-67等分子信息和NF2基因突变等遗传分析；因此，我们无法纳入有关临床结果和分子数据的讨论。
结论：
我们关于非典型脑膜瘤患者放射外科治疗的医疗机构数据与现有文献中使用分次放射外科治疗的数据比较有利。SRS治疗为改善这一患者群体的LC提供了一种很有前途的策略，边缘失效的发生在创造临床靶体积边缘方面起着重要作用。
SRS治疗为改善高危非典型脑膜瘤患者的预后提供了独特的机会。关于最佳剂量、SRS技术和靶体积的问题仍然存在，这可能是迄今为止发表的结果差异很大的原因。我们的经验表明，除了MRI之外，DOTATE-PET成像可能有助于改善靶区勾画，并使用临床靶区体积扩大来减少边缘漏诊，同时考虑治疗整个手术瘤腔。Hf-SRS可能是在维持LC的同时帮助降低发病率的方法。
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