有说服力的证据和现行指南建议对符合条件的急性缺血性卒中患者采用静脉（IV）溶栓治疗，但近期报告表明，所有缺血性卒中患者中接受溶栓治疗的不足5%。在症状出现后3小时内到达医院的患者中，有31%至43%的患者因症状轻微或迅速改善而未接受治疗，这是符合条件的患者未接受治疗的最常见原因。尽管过去十年间美国轻型卒中患者接受溶栓治疗的比例有所上升，但轻型卒中患者溶栓治疗的疗效和安全性仍不清楚，因为目前仅有少量病例系列可供参考。
本研究旨在通过“遵循指南—卒中”（GWTG-卒中）注册中心的数据，描述发病 4.5小时内接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗的急性轻型缺血性卒中患者的治疗并发症及短期预后，并按治疗时间窗（0-3小时与3-4.5小时）分析并发症和预后情况。其次，本研究还旨在确定接受溶栓治疗的轻型卒中的比例。
方法
美国心脏协会赞助的旨在提升医疗质量的“GWTG-卒中”登记系统，被全美近1700家医院所采用。医院经过培训的工作人员使用基于互联网的工具将去标识化的数据输入“GWTG-卒中”登记系统。杜克临床研究所是该数据的分析中心。杜克临床研究所已获得机构审查委员会批准对这些数据进行分析；迈阿密大学机构审查委员会也批准了此次分析。因为所有数据均已去标识化，所以此次对先前收集数据的回顾性分析无需知情同意。
研究对象包括2010年5月1日至2012年10月1日期间因急性缺血性卒中入院且最终诊断为急性缺血性卒中的GWTG-卒中登记参与者（来自1682家医院的 574342例）。我们排除了来自病史变量完成率低于75%（反映记录不完善）的医院的患者（n=19288）；症状发作后超过4.5小时才到达医院的患者（n= 407137）；未接受静脉注射rtPA治疗的患者（n=108096）；纳入标准为美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分高于5分（n = 28402）；NIHSS 评分缺失（n=3176）；未通过急诊科入院或未从同一家医院出院，这限制了基线信息和出院结果的可用性（n=1922）；以及治疗时间超过4.5小时或缺失（n =411）。最终共有来自966家医院的5910名患者被纳入研究。
基于通常的定义，将轻型卒中定义为美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为0至5分，即使用此范围将患者排除在急性治疗试验之外，并在基于人群的研究中定义轻型卒中。GWTG-卒中医院被指示记录首次获得的NIHSS评分；后续残疾程度的变化不予记录。
研究人群根据人口统计学特征、保险情况、到达和入院数据、既往病史、就诊时的生命体征、实验室检查结果、既往用药情况、初步检查结果（GWTG-卒中收集了基线美国国立卫生研究院卒中量表评分，并单独收集了4种报告的卒中症状：无力或轻瘫、失语、意识改变和其他症状）、住院治疗、急性治疗（神经科服务的参与、卒中团队的参与或入住卒中单元）、医院特征和质量指标、治疗并发症以及按治疗窗口（0-3小时与3-4.5小时）分层的短期结局指标进行了描述。卒中单元治疗的定义依据脑卒中联盟的建议。治疗并发症的编码方式如下：（1）症状性脑内出血（ICH）：静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）后36小时内经计算机断层扫描（CT）证实的脑出血，且医生记录表明因出血导致临床恶化；（2）危及生命或严重的全身性出血：静脉注射rtPA后 36小时内出血，需要输注超过3个单位的血液；（3）其他严重并发症：与患者预期病程不符的意外并发症，记录为再灌注治疗的并发症，如恶性水肿、血管性水肿或复发性卒中的迅速进展，需要额外的医疗干预或延长住院时间（LOS）；（4）原因不明的并发症：溶栓后卒中症状恶化，但没有明确证据对并发症的性质进行分类，且未死亡。出院时的短期结果包括出院回家、独立行走能力、住院时间（LOS）和住院期间死亡率。对于独立行走的结果，我们将研究对象限制为基线时有记录表明能够独立行走的患者。
在另一项分析中，我们描述了在相同的29个月研究期间，所有接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗的患者中轻型卒中的比例，包括所有症状发作后4.5小时或更早接受静脉注射 rtPA 治疗且有记录的基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的患者，但排除了病史变量记录完成率低于 75%的医院。
我们采用卡方检验来比较分类变量，采用Wilcoxon秩和检验来比较连续变量和有序变量。我们通过广义估计方程方法建立多变量逻辑回归模型，以评估患者和医院变量与出院时短期结局及治疗并发症之间的关联，同时考虑了医院内部的聚集性。模型中的协变量包括患者基线特征（年龄、性别、种族/民族、保险、日历年）、病史（心房颤动或扑动、人工心脏瓣膜、既往卒中或短暂性脑缺血发作、冠状动脉疾病或既往心肌梗死、颈动脉狭窄、外周血管疾病、高血压、糖尿病、血脂异常、心力衰竭和吸烟）、到达特征（症状出现至到达的时间、非工作时间到达[周一至周五的18点至次日7点；周末；节假日]、救护车转运）、入院检查结果（美国国立卫生研究院卒中量表评分、失语症状、偏瘫、意识改变）、护理单元（神经科收治、卒中会诊、卒中单元护理）、入院前用药情况纳入了入院时的用药情况（抗凝剂、抗血小板药、降压药、降胆固醇药和糖尿病药物）以及医院特征（所在地区、医院规模、卒中量、静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）量、是否为教学医院、城乡位置）。所有P值均为双侧检验，统计学显著性定义为P<0.05。所有统计分析均使用 SAS 9.1软件（SAS 研究所）进行。
大多数变量缺失值的比例均低于5%，但以下几类除外：就诊时的症状（18.0%）、紧急医疗服务到达方式（9.8%）、护理单元（14.5%）以及入院前用药（11.3%-12.4%），但不包括降胆固醇药物。对于分类变量，缺失数据被填补为占主导地位的类别；对于连续变量，缺失数据被填补为中位数。65岁及以上人群的缺失保险状态被填补为“联邦医疗保险”。缺失的医院变量，如教学状况和床位数（<2%），则被排除在外。
结果
表1描述了来自966家医院的5910名患者的基线特征。总体而言，98.2%的患者在发病3小时内到达；78.6%的患者在0至3小时的时间窗内接受治疗，21.4%的患者在3至4.5小时的时间窗内接受治疗。在3至4.5小时的时间窗内接受治疗的患者从症状出现到治疗的时间比0至3小时的时间窗内接受治疗的患者大约长1 小时（P<0.001）。在发病3小时内接受治疗的患者更常为老年人（P< 0.001）、男性（P=0.02）、非西班牙裔白人（P=0.03），患有心房颤动的比例更高（P<0.001），患有血脂异常的比例更高（P=0.003），更有可能服用预防性药物（抗凝剂，P=0.01；降压药，P=0.001；降脂药，P=0.02），并且更有可能由救护车送至医院（P<0.001）。然而，在早期和延长的时间窗内接受治疗的患者的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分相似（P=0.31）。
表 1.按治疗窗口划分的患者和医院特征
治疗并发症和出院结果详见表2。死亡率为1.3%，1.8%出现症状性脑出血，0.2%出现危及生命或严重的全身性出血，1.8%出现其他严重并发症，2.4%出现原因不明的并发症。然而，29.4%的患者不能直接回家，30.3%不能独立行走，73.0%的住院时间达到3天或更长。在那些有记录在案的在基线时能够独立行走的患者中，两个治疗窗（0-3小时与3-4.5小时）出院时独立行走的结果相似（P=0.72），在包括基线行走情况缺失或未记录的患者在内的敏感性分析中也是如此。在0至3小时接受治疗的患者与3至4.5小时接受治疗的患者在短期结局和治疗并发症方面没有差异，但0至3小时治疗组中原因不明的治疗并发症发生率低于3至4.5小时治疗组（分别为2.1%和3.3%；P=0.01）。当根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分对结局进行分类时（表3），随着 NIHSS 评分的升高，出院结局越差，但在这一 NIHSS评分范围内，症状性脑出血和其他治疗并发症相似。
表 2.不同治疗时间窗的治疗结果及并发症
表 3.根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的结果和治疗并发症
表4列出了协变量与特定出院结果及治疗并发症之间经多变量调整后的关联。仅包含具有显著关联的协变量。入院时出现心力衰竭和意识改变与住院期间死亡率显著相关（比值比[OR]分别为2.21 [95% 置信区间，1.06-4.61] 和3.53 [95% 置信区间，1.93-6.46]），尽管这些变量并不常见。症状性颅内出血在年龄较大的个体中更常发生（OR=1.35 [95% 置信区间，1.12-1.63]），在有颈动脉狭窄病史的患者中更常发生（OR=2.35 [95%置信区间，1.07-5.18]），以及当意识改变被报告为首发症状时更常发生（OR=2.70 [95% 置信区间，1.55-4.71]）；血脂异常和在卒中单元接受治疗与有症状颅内出血的风险降低相关（OR分别为0.62 [95%置信区间，0.41-0.93] 和0.57 [95%置信区间，0.38-0.86]）。年龄较大、为非裔美国人、有糖尿病史、由救护车送至医院、非正常工作时间到达、卒中严重程度更重以及偏瘫，这些因素均与无法出院回家和/或无法行走独立相关（见表4）。
表 4.协变量与选定结果之间的多变量调整关联
在研究期间，GWTG-卒中医院共对36552名症状发作后4.5小时内的患者接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗，其中33995名患者有记录的基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分。在这33995名患者中，7621名（22.4%）患者的基线 NIHSS评分为0至5分。相反，在症状发作后4.5 小时内到达医院且基线 NIHSS 评分为0至5分的所有患者中，仅有13.5%接受了静脉注射 rtPA 治疗。
讨论
我们对一组接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗的轻型卒中患者进行了特征描述，其中五分之一的患者是在3至4.5小时的扩展治疗窗内接受治疗的。据我们所知，这是关于轻型卒中患者接受溶栓治疗的最大规模报告。该报告补充了对轻型卒中患者溶栓治疗的特征描述，因为此前的大部分数据均来自小规模系列研究。关于静脉注射 rtPA 在该人群中的疗效和安全性，来自随机临床试验的数据十分匮乏。例如，在美国国立神经疾病与卒中研究所和欧洲急性卒中协作研究3试验中，NIHSS评分在5分或以下且接受溶栓治疗的患者总数为108例，而在第三次国际卒中试验中，接受治疗的患者为304例。近期一项对随机试验中个体患者数据的汇总分析显示，轻型缺血性卒中（美国国立卫生研究院卒中量表评分为0-4分）患者接受重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗后预后更好（优势比=1.48；95%置信区间，1.07-2.06）；然而，入组患者中仅有9.9%为轻型卒中患者。
本研究中，轻型卒中患者使用静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）的并发症发生率相对较低，症状性脑出血发生率为1.8%，全身性出血发生率为 0.2%，这是一个重要的发现。在0至3小时和3至4.5小时治疗窗内，治疗并发症情况相似，但原因不明的并发症在3至4.5小时治疗窗内比0至3小时治疗窗内更常见（分别为3.3% 和2.1%；P=0.01），且在研究的所有6个美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）类别中，治疗并发症情况相似。在GWTG-卒中研究中，症状性脑出血的发生率为1.8%，远低于临床试验中纳入的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分较高的患者，其症状性脑出血的发生率据报道为6.4%至 7.9%。尽管GWTG-卒中研究中症状性脑出血的定义与美国国立神经疾病和卒中研究所的标准不完全相同，但两者相似且具有可比性。在使用静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗轻型卒中的较小系列研究（27至488名患者）中，症状性脑出血的风险在0%至5%之间，与我们的结果相似，在延长治疗窗内接受治疗的患者中未发现风险增加。
我们发现年龄较大的个体接受溶栓治疗的风险更高，每增加10岁，症状性脑出血的比值比为1.35（95%置信区间，1.12-1.63），这与已知的年龄增长与症状性脑出血之间的关联一致。在意识水平改变的患者以及有颈动脉狭窄病史的患者中，出现症状性脑出血的风险也更高，不过应当指出的是，2.7%的患者有颈动脉疾病史，6.6%的患者在就诊时意识水平改变，而且就诊时症状缺失的比例很高。虽然意识改变通常并非轻型卒中的典型症状，但可以设想这样的情况：患者在到达医院时意识有所改变，但在首次进行美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分前已迅速好转。
在卒中单元接受治疗以及有血脂异常病史与症状性脑出血风险降低有关。尽管已经证实卒中单元治疗可减少并发症并改善预后，且推荐所有接受溶栓治疗的患者都应入住卒中单元，但仅有三分之二的患者接受了卒中单元治疗。然而，应当认识到，患者在医院不同科室（急诊科、重症监护室、卒中单元、普通病房和康复科）之间的转诊路径十分复杂，受多种患者相关因素以及医院资源的影响，而且各机构科室的名称也可能有所不同。与血脂异常的关联值得进一步探讨。在 GWTG-卒中研究中，血脂异常史基于自我报告、既往记录或使用降脂药物。尽管有研究报道既往使用他汀类药物治疗的急性缺血性卒中患者预后较好，但多项研究未能证明总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平与症状性脑出血之间存在关联，尽管对于高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平的研究结果存在矛盾。与其它研究类似，我们未发现溶栓后症状性脑出血与使用降脂药物之间存在关联。
我们的研究结果还表明，接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗的轻型卒中患者中，有相当一部分患者在出院时的预后不佳。总体而言，30.3%的患者出院时无法独立行走，29.4%的患者不能直接回家，73.0%的患者住院时间延长至3天或更长，1.3%的患者死亡。除死亡外，这些短期预后随着美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的升高而恶化，这反映了卒中的严重程度增加。少数美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为0分的患者接受了治疗；这可能与NIHSS无法捕捉某些小脑和脑干症状有关。此外，由于GWTG-卒中登记库仅记录基线时1次卒中严重程度评估，因此有可能一些患者在治疗前病情已经恶化。然而，在3至4.5小时的延长治疗窗内接受治疗的患者，其短期结局与早期治疗的患者相似。其他研究也报告了类似的短期结局。长期不良预后（定义为3个月时改良Rankin量表评分为2至6分）的发生率在 17%至42%之间，不过这些报告均来自规模较小的研究系列。近期的报告表明，静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）与对照组相比，可带来更好的远期预后。
我们发现，年龄较大者、非裔美国人、女性、糖尿病患者、基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分较高者、到达时意识水平改变者、到达时偏瘫者、由救护车送至医院者以及在非正常工作时间到达者，其短期出院结果更差。这些关联是意料之中的，因为年龄较大和糖尿病患者预后通常较差，而到达时的症状和交通方式可能反映了更大、更严重的卒中。
轻型卒中患者功能预后不良的原因有很多。首先，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分低并不能排除致残症状：孤立性失语、偏盲或单瘫可能导致 NIHSS评分较低，但这些症状可能会致残。此外，症状的早期进展和梗死灶扩大可能会影响9%至10%的轻型卒中患者，且与大血管闭塞和低灌注有关。此外，病情迅速好转后早期复发的情况也有报道；这可能代表血管再闭塞（在接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂治疗的患者中，这种情况的发生率高达 12%）、侧支循环无法维持半暗带组织，甚至可能是小血管闭塞，如内囊预警综合征。我们发现2.4%的患者病情随后恶化，但这种恶化并非由症状性脑出血所致；这种情况在3至4.5小时的治疗窗内更为常见。人们或许可以推测，这种恶化率较低的情况可能与大血管闭塞的发生频率较低有关。然而，从我们的数据中无法确定这一点。
尽管我们已经对轻型卒中的短期结果进行了描述，但大规模对照队列中的长期结果尚未得到充分研究。由于大多数接受康复治疗的患者在12周时达到最高独立水平，因此3个月的结果是衡量残疾程度的更好指标。如前所述，一些较小的研究系列报告了改良Rankin量表的结果，这是卒中研究中最常用的结局指标，但该量表存在一些局限性，例如评分者间差异大，且量表中每个等级的残疾权重不相等。此外，Rankin量表并未对生活质量及日常生活活动能力进行调查，因此可能无法全面反映轻型卒中相关的残疾情况。由于治疗决策引入了重要的选择偏差，而我们无法对此进行充分调整，因为存在可测量和不可测量的残余混杂因素，所以我们没有将接受重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗的轻型卒中患者的结局与未接受治疗的患者进行比较。这将需要诸如“重组组织型纤溶酶原激活剂改善轻型卒中症状的潜力”研究（PRISMS；临床试验注册号 NCT02072226）这样的随机前瞻性试验。PRISMS试验以及观察性研究“轻型且迅速改善的卒中研究”（MaRISS；临床试验注册号 NCT02072681）将提供有关轻型卒中动态性质的详细多维度测量以及长期结果，从而区分轻型卒中相关的残疾影响和范围。
本研究的局限性包括与注册数据相关的那些局限性。参与GWTG-卒中注册的医院是自愿的，因此我们的研究人群可能无法完全反映美国各地的情况。实际上，与全国住院患者样本相比，我们样本中在教学医院接受治疗的患者比例更高。然而，近1/3的急性卒中治疗医院采用了GWTG-Stroke ，且拥有超过300 万条患者记录，涵盖了全国1/4的卒中病例。此外，之前与全国医疗保险数据相连接的研究表明，GWTG-Stroke注册库中的数据能够代表全国医疗保险卒中患者群体。另一个局限性在于，我们仅有一个固定的卒中严重程度评估点，一些轻型卒中患者在记录的基线NIHSS评分和rtPA 给药之前，可能已经存在更严重或更轻微的缺陷。残余的测量或未测量的混杂因素可能影响了研究结果。
需要强调的是，本研究还具有明显的优势。据我们所知，这是迄今为止关于静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗轻型卒中的最大规模研究。它仔细地描述了与出院不良结局相关的因素，并通过纳入4.5小时扩展时间窗内接受治疗的患者，扩展了之前的报告。数据收集期间（2010年至2012年）以及参与研究的众多医院，为美国这一人群的特征和结局提供了当前的代表性。
结论
我们描述了接受溶栓治疗的轻型卒中的治疗并发症和短期结局，并确定了结局的基线预测因素。由于本研究并非随机对照研究，因此无法明确溶栓药物在该人群中的疗效，还需要开展随机对照研究。然而，考虑到接受溶栓治疗的轻型卒中患者比例较高，以及观察到的真实世界中的安全性和结局，我们的研究结果为美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）低评分患者的静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）的安全性提供了保证。
END
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